File - Cours L3 Bichat 2012-2013

Génétique Médicale P2
Hérédité mendélienne
Cours du 5 novembre 2012 (3 séries de diapos)
Série 3
Pr E. Tournier-Lasserve
(Tel: 01 49 95 86 23)
MALADIES RÉCESSIVES LIÉES À L’X
 Mutation d’un gène situé sur l’X  manifestations constantes
chez le garçon (qui est hémizygote pour les gènes portés par le
chromosome X)
 Chez les filles  manifestations seulement si les 2 copies du
gène sont mutées (filles homozygotes)
 En réalité dans certaines maladies récessives liées à l’X 
détection possible des femmes hétérozygotes du fait de
l’existence du phénomène de « lyonisation » de l’X (répartition
aléatoire des X actifs dans les différents tissus)
Transmission d’une maladie récessive liée à l’X
Mariage d’une femme saine mais conductrice avec un homme normal
Transmission d’une maladie récessive liée à l’X
Mariage d’une femme normale et d’un homme malade
Maladie récessive liée à l ’X
Maladies récessives liée à l ’X
Exemple de familles vues en consultation
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• 3 familles atteintes d’une forme récessive liée à l’X de syndrome de Moyamoya
• Dans une de ces 3 familles, présentation de type cas sporadique
MALADIES RÉCESSIVES LIÉES À L’X
Critères de reconnaissance
 Seuls les garçons sont atteints
 Les sujets males atteints sont uniquement dans la lignée
maternelle
 Aucun sujet atteint dans la lignée paternelle
 Jamais de transmission père-fils
 Les femmes hétérozygotes sont non atteintes mais conductrices
Myopathie de Duchenne / gène de la dystrophine
Un exemple de maladie récessive liée à l’X
Hémophilie A / déficit en facteur VIII
Un exemple de maladie récessive liée à l’X
• Hématomes de l’avant bras
• Hémarthrose du genou
MALADIES DOMINANTES LIÉES À L’X
Critères de reconnaissance
 L’allèle morbide qui est dominant se manifeste aussi bien chez
les garçons (hémizygotes) que chez les filles hétérozygotes
(souvent à un moindre degré)
 Les 2 sexes sont atteints
 Les femmes atteintes peuvent transmettre la maladie à la moitié
de leurs enfants, filles commes garçons)
 Dans la descendance d’un homme atteint, toutes les filles sont
atteintes mais aucun garçon n’est atteint.
Transmission d’une maladie dominante liée à l’X
Mariage d’une femme malade et d’un homme normal
Transmission d’une maladie dominante liée à l’X
Mariage d’un homme malade et d’une femme normale
HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE
 Rôle de la mitochondrie +++ dans la phosphorylation
oxydative, oxydation acides gras, acides carboxyliques, acides
aminés
 production ATP (énergie)
ADN mitochondrial 16Kb codant entre autres pour 13
protéines impliquées dans la phosphorylation oxydative
 Petit nombre de maladies liées à des mutations de l’ADN
mitochondrial
 ADN mitochondrial transmis uniquement par mère +++
HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE
suite
 « Mutabilité » de l’ADN mitochondrial est 10 fois plus élevée
que celle de l’ADN génomique
 Plusieurs mitochondries dans une même cellule
hétérogénéité potentielle dans composition en ADN
 hétéroplasmie mitochondriale
 La proportion de molécules mutées peut varier d’une cellule
à l’autre et d’un tissu à l’autre  variabilité phénotype
 Exemples :
- LEBER (neuropathie optique)
- MERRF (épilepsie, démence, ataxie, myopathie)
- MELAS
HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE
Un exemple d’arbre généalogique
• Dans les maladies dues à une mutation de l’ADN mitochondrial, seules
les femmes peuvent transmettre la maladie à leurs descendants (filles ou
garçons)
• Du fait de l’hétéroplasmie, la pénétrance est souvent incomplète
Empreinte génomique
 Gène soumis à « empreinte » : gène dont l’expression dépend
de l’ origine parentale (paternelle ou maternelle) du gène
 empreinte tissu spécifique (placenta)
 empreinte spécifique d’une période donnée (développement
embryonnaire)
 empreinte parentale et maladies :
une seule copie du gène est active
 soit perte de l’expression de l’allèle actif (par
délétion,…)
 soit expression anormale de l’allèle normalement
silencieux
Empreinte génomique et maladies
L’exemple des syndromes de Prader Willi et Angelman
• Une délétion de la même région du ch 15, selon
qu’elle est héritée de la mère ou du père, conduit
à 2 phénotypes différents
• Région du chromosome 15 soumise à empreinte
Prader-Willi
• Hypotonie +++
• Retard mental
modéré
• Hypogénitalisme
• Obésité +++
Angelman
• Retard mental
sévère
• Epilepsie
• Ataxie
• Troubles
comportement
• Les gènes impliqués dans le Prader-Willi sont
des gènes qui sont actifs uniquement sur la copie
paternelle
• Ceux impliqués dans l’Angelman sont actifs
uniquement sur la copie maternelle
Au total
 Savoir reconnaître le caractère génétique: dessin de l’arbre
systématique +++
 Savoir reconnaître le mode de transmission, car le risque de
récurrence est très différent selon le mode de transmission
 Une maladie génétique peut se présenter comme un cas
sporadique +++
 Le cas particulier des conductrices dans les maladies
récessives liées à l’X