Maladie de Behçet - Service d`immunologie et allergie

Maladie de Behçet: prise
en charge thérapeutique
Dr J.-P. Zuber
Service d’Immunologie et d’Allergie
CHUV
25.10.2007
Critères de classification internationaux
(Lancet 1990; 335: 1078-90)
z
z
Ulcérations orales récidivantes (>3x/année)
+
2 des manifestations suivantes:
- ulcérations génitales récidivantes
- lésions oculaires (uvéite antérieure, uvéite postérieure,
cell. inflammatoires au niv. du vitré, vasculite rétinienne)
- lésions cutanées (pseudofolliculite, lésions papulopustuleuses, nodules acnéiformes, érythème noueux)
- test pathergique positif
Maladie de Behçet: définition clinique
z
z
Vasculite multisystémique, d’origine indéterminée
et caractérisée par:
- aphtose buccale récidivante
- aphtose génitale récidivante
- atteinte inflammatoire oculaire
- pouvant toucher de multiples autres organes (notamment articulations, peau, SNC, tractus gastro-intestinal)
Absence de marqueurs biologiques
Epidémiologie:
Maladie de Behçet = Maladie de la route de la soie
Prévalence
z Turquie:80-370/100’000
z Japon, Corée, Chine, Iran :
13.5-20/100’000
z GB, USA: 1-2/100’000
z Afrique: que qq. cas isolés
rapportés
Incidence
z CH: 0.65/100’000/année (av. atteinte
ophtalmologique)
- 59.2 %: originaire du bassin méditerranéen
- 33.3%: origine suisse
- 7.5%: autres
Abresin A, Tao Trans V, Spertini F, Herbort CP. Ocul Immnol
Inflam 2002; 10: 53-63
Pathogénèse et cibles thérapeutiques
Pathogénèse:
z
anti-TNF-α
(biologicals,
thalidomide)
z
prednisone,
azathioprine,
cyclosporine,
etc.
z
Mal connue
Trigger infectieux activant processus
autoimmun ?
composante génétique indéniable
(HLA B51)
Cibles thérapeutiques:
colchicine
dapsone
z
z
z
lymphocytes T
neutrophiles
cytokines (TNF-α)
Arayssi et al. Curr Opin Pharmacol 2004; 4: 183-188
Monsieur K.L., 39 ans
AA et AP
•
•
•
•
•
Aphtose buccale récidivante depuis 10 ans (3-4x/année)
2001: TVP iléo-fémorale g. en 2001 → syndrome postthrombotique +++ du MIG: Sintrom au long cours
2001: lésions purpuriques des 2 MI: histologiquement
vasculite leucocytoclasique
Sur dernière année: 2 x ulcérations génitales
Douleurs articulaires intermittentes, surtout des poignets et
coudes, sans rougeur ou tuméfaction articulaire
APS
•
Originaire de Sri Lanka
status
z
z
z
z
z
2 aphtes buccaux
pas d’aphtose génitale
pas d’arthrite
syndrome post-thrombotique important du MIG avec aussi multiples
lésions hyperpigmentées, post-inflammatoires prédominant au
niveau des 2 MI
Examen ophtalmologique: normal
labo
z
z
z
z
VS = 31 mm/h , CRP = 3mg/l
FSC normale
créatinine, tests hépatiques dans la norme
présence d’anticorps anticardiolipines de type IgM
Diagnostics
z
Maladie de Behçet avec:
- aphtose bipolaire
- atteinte articulaire
- atteinte cutanée: vasculite leucocytoclasique
- s/p TVP iléo-fémoral g. en 2001
Que proposez-vous comme ttt ?
1. Prednisone ½ mg/kg/j avec dosage dégressif +
Imurek 125 mg/j
2. Imurek 125mg/j
3. Colchicine 1mg/j
4. Ttt local aphtes avec Kenakorte Orobase
5. Dapsone 1x100 mg/j
Ttt complications cutanéomuqueses du Behçet
1. Colchicine
z
z
z
z
Mécanisme d’action: inhibition du chimiotactisme
leucocytaire
Largement utilisé dans maladie de Behçet pour
prévention aphtose buccale et génitale
Dosage: 1-2mg/j
Effets indésirables les plus fréquents: troubles digestifs
(diarrhées, vomissements, douleurs abdominales) avec
effet en gén. dose-dépendant
Yurdakul S et al. Athritis Rheum 2001; 44: 2686-2692
z
z
Étude en double aveugle, placebo-contrôlée
116 patients, durée 2 ans
Arthrite
Ulcères génitaux
Érythème noueux
Ulcères buccaux
2. dapsone (Disulone® )
z
z
z
z
méc. d’action: inhibition chimiotactisme neutrophiles
dosage 1x100 mg/j (dosage progressif à partir de
1x25 mg/j)
Cave effets indésirables:
- anémie hémolytique (cave déficit G6PD)
- methémoglobinémie
- neutropénie
- neuropathie
Surveillance labo étroite surtout au début du ttt
Sharquie et al. J Dermatol 2002; 29: 267-279
Effet sur ulcères buccaux
z
avant
ttt
à 3 mois
de ttt
p
nbr. (au moment
de l’examen)
3.3
0.7
<0.001
durée ulcères
(jours)
10.4
7
0.001
fréquence (par
mois)
2.4
1.3
0.1
z
z
Étude en double aveugle, placebocontrôlée
Dapsone 1x100mg/j vs. placebo
20 patients inclus, durée 6 mois avec
cross-over après 3 mois
Effet sur manifestations cutanées
80
70
60
Effet sur ulcères génitaux
nbr. (au moment
de l’examen)
50
avant
ttt
à 3 mois
de ttt
p
1
0.1
<0.02
avant ttt
à 1 mois
40
à 2mois
30
à 3 mois
20
durée ulcères
(jours)
15.3
12
0.38
fréquence (par
mois)
1.4
1
0.39
10
0
érythème
noueux
lésions
acnéiformes
lésions papulonodulaires
3. thalidomide
z
Historique: introduit en 1957, retiré du marché en 1961 (phocomélie)
z
Effets: sédatif, immunomodulateur (↓ synthèse TNF-α par les monocytes), action
anti-angiogénique
z
Indications:
- plusieurs pathologies cutanées inflammatoires: érythème noueux
lépreux, lupus cutané, aphtoses sévères
- oncologie: myélome résistant ou récidivant
z
Effets secondaires:
- majeurs: effet tératogène, neuropathie (10-30% des
cas), ↑ risque TVP
z
Dosage dans apthose de la maladie de Behçet:
- dose d’attaque: 100-200 mg/j pdt. 1 mois
- dose d’entretien: 2-3x50 mg/sem.
z
Condition sine qua non de la prescription: contraception efficace (♀ et ♂ )
Hamuryudan V et al. Ann Int Med 1998: 128: 443-450
z
z
z
z
Effets du thalidomide sur lésions muco-cutanées
Étude randomisée, double-aveugle, placébo-contrôlée
3 groupes: thalidomide 100mg/j, thalidomide 300 mg/j, placébo
96 patients (tous des hommes)
‹ = placebo
■ = thalidomide 100 mg/j
▲ = thalidomide 300 mg/j
Différence moyenne du nbr. de lésions cutanéomuqueuses au cours du temps
Et les ttt systémiques
z
stéroïdes: efficace dans ttt complications
cutanéo-muqueuses
z
azathioprine: efficace dans étude
randomisée, en double aveugle placébocontrôleé sur 73 patients
Yazici et al. N Engl J Med 1990; 322: 281-5
Monsieur J.V., 35 ans
AA et AP
•
•
•
•
•
•
Depuis env. 2 ans: sensation de baisse acuité visuelle
alternant à d. et à g.
6/2002: baisse rapide de la vision à g. → thrombose
veineuse paramaculaire g. → instauration corticoïde
topique par ophtalmologue
Aphtose buccale récidivante, env. 1x/3 mois, depuis des
années
Épisodes d’arthrites de la cheville g., svt. associé à
baisse acuité visuelle œil g.
Folliculite fréquente du tronc et des bras
À 1 reprise dans le passé: probable épididymite
Diagnostic
z
Maladie de Behçet avec:
- atteinte oculaire
- aphtose buccale
- atteinte articulaire
- épididymite
- atteinte cutanée (probable pseudofolliculite)
Que proposez-vous comme ttt ?
1. Prednisone 1 mg/kg/j avec dosage dégressif
2. Prednisone 1mg/kg/j + Imurek 125 mg/j
3. infliximab (Remicade)
4. poursuite ttt topique (corticoïde topique oculaire)
5. Prednisone 0.5 mg/kg/j + cyclosporine
Attitude choisie
Prednisone 1 mg/kg/j, Imurek 1x150mg/j
z
Evolution 5/2003
z
5.2003: sous prednisone 17.5 mg/j et Imurek 200mg/j →
réapparation signes inflammatoires à l’examen ophtalmologique
Attitude
z
Perfusions d’infliximab (5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, puis 1x/sem.)
Evolution 7/2004
z
z
7/2004: sevrage prednisone, Imurek 1x150 mg/j
10/2004: Après 8 perfusions d’infliximab: nette amélioration de la vision,
disparition des signes inflammatoires; stop infliximab, Imurek 1x50mg/j
Ttt complications oculaires du Behçet
principe
z
z
Uvéite antérieure: ttt topique suffit souvent
Uvéite postérieure (vasculite rétinienne, papillite): ttt systémique
stéroïdes
z
z
Ttt de choix initial pour uvéite postérieure (vasculite rétinienne,
papillite)
Prednisone 1mg/kg/j précéde év. de bolus de Solu-Medrol
Toker E et al. Br J Ophtalmol 2002; 86: 521-523
azathioprine
Yazici H et al. N Engl J Med 1990; 322: 281-5
z
z
z
étude randomisée, en double aveugle, placebo-contrôlée
azathioprine 2.5 mg/kg/j ou placebo pdt. 2 ans
- Groupe 1: patients sans atteinte oculaire (n = 25)
- Groupe 2: patients avec atteinte oculaire (n = 48)
Selon évolution: ttt stéroïdien possible; si exacerbation sévère d’un point
de vue oculaire: sortie étude
effet
Groupe 1 (sans atteinte
oculaire)
Groupe 2 (avec
atteinte oculaire)
azathioprine
placebo
azathioprine
placebo
nécessité de retirer
patient de l’étude
0
0
0
6
atteinte oculaire nouvelle
1
8
-
-
atteinte d’un œil nonatteint
-
-
0
5
uvéite antérieure
0
0
1
7
nécessité de donner
stéroïdes iv
0
1
6
10
ttt corticoïde p.o.
0
0
1
4
Effets extra-oculaires
↓ ulcères buccaux
↓ ulcères génitaux
↓ arthrite
ciclosporine
z
Atteinte ophtalmologique:
- ↓ fréquence + sévérité uvéite aiguë
Yazici H et al. Curr Opin Rheumatol 2001; 13: 18-22
- plus efficace que cyclophosphamide dans phase initiale de la
maladie dans une étude contrôlée
Ozyazgan Y et al. Br J Ophtalmol 1992; 76: 241-243
z
aussi effet favorable sur:
- atteinte mucocutanée, thrombophlébite
z
mais:
- cave effets indésirables (HTA), néphropathie
Les antagonistes du TNF-α
1. infliximab (Remicade)
z
plusieurs études ouvertes, non-contrôlées, prospectives investiguant efficacité
infliximab dans atteinte oculaire:
- infliximab: - prévient récidive oculaire
- maintient acuité visuelle
- permet ↓ autres immunosuppresseurs
Sfikakis PP et al. Ann Int Med 2004; 140: 404-406
Ohno S et al J Rheumatol 2004; 31: 1362-8
Tugal Tutkun I et al. Arthritis Rheum 2005: 52: 2478-84
z
Sfikakis PP et al. Ann Int Med 2004; 140: 404-406
- nbr. moyen d’exacerbation oculaire avant ttt: 2.5/32 sem. (15 patients)
- rémission complète atteinte oculaire après 32 sem. de ttt c/o 60% des
patients
- nbr. de récidive est ↓ 5x
- acuité visuelle ↑ de 0.1 (baseline) à 0.4 à 32 sem.
- effet rapide de l’infliximab (qq. jours)
2. etanercept (Enbrel)
z
seule étude randomisée, en double aveugle et placébo-contrôlée dans
Behçet + anti-TNFα: etanercept est efficace pour ttt lésions muco-cutanées
Melikoglu M et al. J Rheumatol 2005; 32: 98-105
z
Dans atteinte oculaire:
- infliximab probablement plus efficace que etanercept
- avantage claire de l’infliximab: entrée en action bcp. plus rapide que
etanercept
3. adalimumab (Humira)
z
Très peu utilisé pour l’instant dans maladie de Behçet → pas
possible de tirer conclusions
Rheumatology 2007; 46: 736-741
Mme K. U., 39 ans
AP
z
Dès l’âge de 21 ans, lésions génitales et para-anales
interprétées comme des abcès para-anaux et génitaux
z
Mai 2001: 4 récidives de ce type de lésions avec
drainages chirurgicaux
z
Pathologie mai 2001: muqueuse petite lèvre
-
-
inflammation chronique et nécrosante avec multiples microthromboses
ulcération subaiguë et chronique sans signe de spécificité, fond
d’ulcère tapissé d’un enduit fibrino-inflammatoire nécrosé infiltré
de lymphocytes et de granulocytes
z
6/2001:
- anamnèse de diarrhées sanglantes
- abdomen aigu: colectomie subtotale pour perforation caecale
- aspect noirâtre, nécrotique du colon droit jusqu’à la séreuse et
jusqu’à l’angle splénique
- iléostomie en FID et abouchement du sigmoïde en FIG
- histologie
- multiples ulcérations avec atteintes des vaisseaux veineux et
artériels de petits et moyen calibres, siège d’une inflammation
aiguë de type leucocytoclasique avec nécrose fibrinoïde des
parois
z
Rétablissement de la continuité en 7/2001, pas de
récidive (sans stéroïdes…)
AA
z
z
z
z
z
z
11/2001 : récidive d’aphtose buccale et
génitale, amaigrissement, pics fébriles à 39oC
diarrhées
Colonoscopie: aphtose sigmoïdienne
Pas d’atteinte oculaire ni neurologique
VS 105 mm/h
Hb 104 g/l
ANA et ANCA négatifs
Diagnostic
z
Maladie de de Behçet avec:
- aphtose génitale récidivante
- atteinte digestive (entéro-Behçet)
- s/p colectomie subtotale en 2001
- actuellement: aphtose iléo-sigmoïdienne
ttt
z
z
z
Stéroïdes:
- mauvaise réponse aux bolus de
Solumédrol, prednisone 30 mg/j
Imurek 100 mg/j. (diminué ultérieurement à
12.5 mg/j., déficit en TPMT (= thiopurine
méthyltransférase)
colchicine
Evolution
z
11/2001-8/2003
- d’abord évolution peu bruyante avec maîtrise de
l’aphtose bucco-génitale sous faible dose de
stéroïde et colchicine
- mais: persistance de douleurs de la FIG à la
palpation, culminant en août 03 avec état fébrile et
diarrhées
- dès avril 03, tentative de TTT de Cellcept (3
g/24h) à la place de l’Imurek, sans succès
- pas de réponse au Solumédrol 1000 mg iv 2 x
Evolution 8/2003
z
CT scan abdominal
- Pas d’abcès
- Utérus myomateux
z
Coloscopie, iléoscopie
- Aphtes multiples, pas
de fistule
Evolution 8/2003
Jonction iléo-sigmoïdienne
Que proposez-vous ?
1. Rediscuter diagnostic avec gastro-entérologue: s’agit-il
d’une maladie de Crohn ?
2. Prednisone 1mg/kg/j, remplacement CellCept par
cyclosporine
3. Bolus de Solu-Medrol 1000mg 3x, remplacement
CellCept par méthotrexate
4. Infliximab 5mg/kg (sem. 0, 2, 6, puis 1x/2 mois),
Prednisone 40mg/j, remplacement CellCept par
méthotrexate 15 mg/sem.
Post-infliximab 3 doses 31.10.03
Iléon
Colon
Evolution de la patiente
z
Arrêt rapide des diarrhées (après 1 perfusion)
z
De façon intermittente encore diarrhées et douleurs
abdominales (2003-2006) (relativement calme)
z
Pas de nouveaux aphtes génitaux ou anaux
z
2006: récrudescence aphtose oro-pharyngés, douleurs
abdominales et articulaires sous Prednisone 10 mg/j,
Méthorexate 17.5 mg/sem., colchicine
z
Attitude: reprise ttt infliximab à partir 12/2006
z
4/2007: très peu d’effet pour l’instant sur symptômes digestifs
Monsieur C.F., 26 ans
AP
z
z
Maladie de Behçet connu depuis 2000 avec aphtose bipolaire et 3
épisodes de méningites aseptiques
Ttt par prednisone et Imurek
AA
z
5.2.2006: de retour d’un voyage de la Réunion: état fébrile,
asthénie, céphalées, polyarthralgies, myalgies
status
z
Développement aux Urgences de:
- parésie VI à d.
- dysarthrie
- hémiplégie facio-brachio-crurale à g.
labo
z
z
CRP 50 mg/l, VS 27 mm/h
FSC normale, chimie normale
PL
z
z
50 leucocytes (granulocytes 63%, lymphocytes 28%, macrophages
10%)
Protéines: 626 mg/l
IRM cérébrale
Evolution
z
Sous steroïdes (bolus de Solumedrol pdt. 5j, Prednisone 1 mg/kg/j)
cyclosporine, CellCept et après 6 mois de réhabilitation:
- assez bonne récupération neurologique (patient
marche), mais hémisyndrome g. séquellaire persiste
- compliance reste mauvaise
z
15.10.2007:
- baisse acuité visuelle œil g., « nuage devant œil g. »;
- ex. ophtalmologique en urgence: papillite œil g. avec probable
thrombose branche v. centrale de la rétine, acuité visuelle OG = 0.6
- ttt par bolus de Solumedrol (3x250 mg/j), puis Prednisone 1
mg/kg/j; demande infliximab auprès de l’assurance en cours
Take home messages
z
Maladie de Behçet: manifestations cliniques
protéiformes → y penser !
z
Diagnostic précoce est essentiel (délai moyen: 3 ans !)
z
But d’un diagnostic précoce: prévenir atteinte d’organe
irréversible liée surtout à l’atteinte ophtalmologique et
neurologique
z
Cours de la maladie très variable et imprédictible → ttt
individualisé
Merci pour votre attention !