Cancer du sein métastatique: Stratégies thérapeutiques

ACTUALITÉ
14 Santé-MAG N°14 - Janvier 2013
7500 cas de cancer du sein sont
enregistrés, chaque année, en Algérie,
avec environ 2500 décès. La grande
majorité de décès, par cancer du sein,
est due à l’apparition de métastases.
Le cancer du sein métastatique,
également appelé cancer avancé, ou
cancer en phase IV, est un cancer qui
s'est propagé de son lieu d'origine
(tumeur primitive) à une nouvelle partie
du corps. 5 à 10% des cancers du sein
sont, d’emblée, métastatiques; 20 à
30% des cancers du sein précoce, sans
envahissement ganglionnaire et 70 %,
avec envahissement ganglionnaire,
évoluent vers le stade métastatique.
La plupart des rechutes locorégionales
et métastatiques surviennent pendant
les cinq premières années. Au stade
métastatique la médiane de survie est
de 24 à 36 mois, avec des extrêmes
allant de quelques mois, à une dizaine
d’années. Les métastases sont plus
fréquentes dans les grosses tumeurs,
les tumeurs de haut grade (grade III)
et chez la femme jeune; mais, il existe
des facteurs biologiques, liés à la
tumeur, qui expliquent la survenue de
métastases, à partir de tumeurs même
infra centimétriques. La dissémination
se fait, le plus souvent, aux os, au foie,
au poumon, à la peau et au cerveau. A ce
moment-là, il est d’une gravité accrue.
LE DIAGNOSTIC: Le diagnostic de l’ex-
tension métastatique, soupçonné par
la clinique, est étayé par les examens
radiologiques. Le bilan d’extension ra-
diologique doit comporter: un scanner
thoraco-abdomino-pelvien, une scinti-
graphie osseuse, un scanner cérébral
si nécessaire, ou une tomographie par
émission de positons (TEP), qui utilise
un traceur du métabolisme glucidique,
s’accumulant plus dans les cellules
cancéreuses que dans les cellules
saines. Ces bilans serviront, aussi,
pour l’évaluation de la réponse aux
traitements.
LES FACTEURS PRÉDICTIFS: une fois
le diagnostic de métastase confirmé,
une biopsie de la métastase est réa-
lisée, chaque fois que possible, à la
recherche des facteurs prédictifs
d’hormonosensibilité: RH+ et de thé-
rapie ciblée: HER2+ surtout s’il s’agit
de maladie métastatique agressive et
de tumeur primitive HER2-. En effet,
des différences de statut HER2 ont été
décrites, entre la tumeur primitive et
des sites métastatiques métachrones,
dans 28.6% des cas et dans d’autres
études, des taux de discordance de
13,6% et 33% ont été constatés, entre
la tumeur initiale et la récidive (1,2).
Dans 2/3 des cas, les cellules tumo-
rales présentent, à leur surface, des
récepteurs hormonaux RE (récepteur
d’œstrogène), RP (récepteur de pro-
gestérone), sur lesquels les hormones
sexuelles (progestérone et œstrogène)
viennent se fixer. Ces hormones ac-
tivent le développement de la tumeur.
C'est ce qu'on appelle un cancer "
hormono-dépendant. La positivité des
récepteurs hormonaux est un facteur
prédictif de réponse à l’hormonothé-
rapie. Un autre facteur prédictif im-
portant, cette fois à la thérapie ciblée,
est l’HER2 (Human Epidermal Growth
Factor Receptor 2). 20% des cancers
du sein sont HER2+. L’HER2 est un
récepteur présent à la surface des cel-
lules de la tumeur. Quand une cellule
possède des récepteurs HER2, elle
a une agressivité plus importante et
une facilité plus grande à disséminer.
Plus il y a de l’HER2, moins bonne est
la survie. C'est pour cela que des thé-
rapies ciblées anti HER2+ ont été dé-
veloppées, dont le rôle est de bloquer
l'activité des récepteurs HER2.
LES FACTEURS PRONOSTICS: ils sont
essentiels pour décider de la conduite
thérapeutique. La stratégie thérapeu-
tique à employer, en particulier le choix
entre les différents traitements, dépend
Pr. Y.Beldjilali et Pr. L. Djellali
Service Oncologie Médicale
CHU Oran
Cancer du sein métastatique:
Stratégies thérapeutiques
Tableau1: Les critères d’agressivité de la maladie métastatique (2)
Critères Maladie agressive Maladie non agressive
Symptomatologie Symptomatique Peu/Pas symptomatique
Evolution Rapide Lente
Délai de rechute < 2 ans > 2ans
Masse tumorale Pluri métastatique Pauci métastatique
Atteinte métastatique
Viscérale (foie, cerveau, poumon) Non viscérale (os, partie molle)
Pr. Y.Beldjilali
ACTUALITÉ

ACTUALITÉ
15
Santé-MAG
N°14 - Janvier 2013
de nombreux facteurs, dépendant à la
fois: de la patiente, de la tumeur et des
thérapeutiques antérieures. A partir de
ces facteurs pronostics, deux types de
maladies métastatiques sont à distin-
guer, quant à leur degré d’agressivité et
la stratégie thérapeutique à adopter.
TRAITEMENTS:
1. Objectifs du traitement: Au stade
métastatique, les deux objectifs du
traitement sont d'améliorer la qualité
de vie et de prolonger la survie. Les
traitements généraux (chimiothérapie,
hormonothérapie thérapie ciblée) sont
prépondérants, mais les thérapeu-
tiques locales (radiothérapie, chirurgie)
tiennent une place importante.
2. La stratégie thérapeutique en situa-
tion métastatique: L’efficacité des thé-
rapeutiques AntiHER2 (Trastuzumab,
Lapatinib) pour les tumeurs sur-expri-
mant HER2, en immunohistochimie et/
ou en hybridation in situ (FISH, CISH,
SISH), a bouleversé les choix des trai-
tements et a imposé de distinguer deux
groupes de traitement, selon les RH et
l’HER2 et donc, pour établir l’arbre dé-
cisionnel, il semblerait logique, dans la
situation actuelle des choses, de choi-
sir, comme premier facteur discrimi-
nant, le statut HER2, secondairement
l’agressivité de la maladie (Tableau1),
le statut des récepteurs hormonaux RE/
RP et les traitements antérieurs.
THERAPIES CIBLES ET CANCER DU
SEIN METASTATIQUE(1)
Le groupe de patientes HER2+, qui re-
présentent 20% des cancers du sein, est
devenu un groupe de patientes pouvant
bénéficier d’une thérapie anti-HER2,
avec une réduction de 44% de risques
de décès, par rapport aux patientes à
HER2-.
On dispose de deux thérapies anti-HER2:
Le trastuzumab: (Herceptin®), est le
premier agent anti-HER2 développé.
C’est un anticorps monoclonal huma-
nisé, de type IgG1, qui se lie à la partie
juxta-membranaire extracellulaire du
récepteur HER2. En monothérapie, les
taux de réponse varient entre 15 et 26%,
avec une durée médiane de survie de 9
mois et un bénéfice clinique (réponse
clinique, ou stabilisation de la maladie,
de plus de 6 mois), chez 36 à 48% des
patientes traitées.
Le lapatinib: (Tyverb®), est une petite
molécule, administrée par voie orale,
inhibant, de façon réversible, les do-
maines tyrosines kinases de HER1 et
HER2, inhibant, ainsi, les voies MAP
kinase et PI3K/AKT. En monothérapie,
le lapatinib a permis d'obtenir un taux
de réponse objective de 24% et un béné-
fice clinique, au-delà de 6 mois, de 31%,
dans une étude de phase 2, portant sur
138 patientes HER2+ n'ayant jamais
reçu de trastuzumab.
1. Cancer du sein métastatique HER2 +
et RH+:
La moitié des tumeurs sur-exprimant
HER2, sont récepteurs hormonaux (RH)
positifs. L’efficacité de l’hormonothé-
rapie est moindre, en cas de surex-
pression de HER2 (3,4). Cependant,
cette surexpression ne peut servir
d’argument, pour choisir une hormo-
nothérapie plutôt qu’une autre. Rares
sont les patientes chez qui ce type de
stratégie (thérapie antiHER2 associé
à l’hormonothérapie) peut être envi-
sagé en première ligne, car les critères
d’évolutivité et la présence, fréquente,
de localisations viscérales agressives,
feront, souvent, préférer une associa-
tion à la chimiothérapie. En cas d’in-
dication d’hormonothérapie, chez la
femme ménopausée, l’association d’un
Anti-HER2 à un anti-aromatase (Le-
trozole, anastrozole, exémestane) est
l’indication. L’association trastuzumab
- anastrozole améliore la médiane de
survie, sans progression (4.8 mois vs
2.4 mois, HR = 0,63, IC95% 0,47-0,84,
p=0,0016), le taux de réponse (20,3% vs
6,8%, p=0,018), de même que le béné-
fice clinique (42,7% vs 27,9%, p=0,026).
La combinaison trastuzumab – létro-
zole, en 1ère ou 2ème ligne métasta-
tique, permet d’obtenir des réponses
durables (supérieures à 1 an), chez
25% des patientes, dans une étude
de phase 2. En cas de progression, on
passe à une deuxième ligne de traite-
ment, qui sera une thérapeutique Anti-
HER2, associée à une chimiothérapie
(Lapatinib+Capécitabine) (7).
Une étude de phase III (étude BOLE-
RO-2, présentée au congrès de San
Antonio, 2012) a montré la supériorité
de l’association exémestane – évéroli-
mus (inhibiteur du mTOR) à l’exémes-
tane seul, avec un gain de 4,1 mois en
survie, sans progression, et un bénéfice
identique dans tous les sous-groupes
de patientes (5,6).
2. Cancer du sein métastatique HER2+
et RH-:
Plusieurs études ont montré que
la surexpression de L’HER2 était
un facteur d’hormono-résistance.
Toutefois, si on considère le traite-
ment par chimiothérapie, le béné-
fice du traitement est identique dans
les sous-groupes à RH+ et RH-.
Sein métastatique - 1ère ligne
1ère ligne
HER2+
RH+
RH+
Non
Agressive
Non
Agressive
Agressive
Agressive
RH-
RH-
HER2-Statut HER2
Statut RH
CHIMIO 1ère
CHIMIO 1ère
HORMONO 1ère
Exposition ttt antérieur
(adj/néoadj) Exposition
ttt antérieur
(adj/néoadj)
Profil évolutif clinique
Herception
+ Hormono
(IA, TAM?)
Herception
+ CT
PolyCT Mono séquentielle,
PolyCT?
Profil évolutif clinique
Fig1: Arbres décisionnels, pour la prise en charge du cancer du sein métastatique

ACTUALITÉ
16 Santé-MAG N°14 - Janvier 2013
Dans ce groupe, il est nécessaire d’ini-
tier le traitement par le trastuzumab,
qui permet une augmentation de la
survie et des taux de réponse objective
de 23-24%. En 1ère ligne métastatique,
l’association trastuzumab – chimiothé-
rapie type taxanes (Paclitaxel, Docé-
taxel) améliore le taux de réponse (50%
vs 32%, p<0,001), le temps jusqu’à pro-
gression (7 vs 5 mois, p<0,001) et la sur-
vie globale (25 vs 20 mois, p<0,05).
Il n’y a, donc, pas d’indication à réaliser
un traitement par trastuzumab mono-
thérapie, en 1ère intention. En cas de
progression, les études de phase III pu-
bliées, à ce jour, plaident en faveur du
maintien d’une thérapeutique AntiHER2
(Trastuzumab), en changeant la chimio-
thérapie. Au-delà de la 2ème ligne de
traitement, plusieurs études observa-
tionnelles (étude Hérmine, ECGO 2005,
SABCS 2005, Jackish SABCS 2007) ont
montré que le Trastuzumab était utilisé
dans de multiples associations succes-
sives avec des survies médianes pou-
vant dépasser 4 ans (8).
La séquence idéale des associations à
utiliser avec le trastuzumab n’est pas
connue. Le choix de la chimiothérapie
doit tenir compte des traitements anté-
rieurs et de leur toxicité, notamment
cumulative.
L’association trastuzumab et anthracy-
clines ne peut s’envisager, vu la toxicité
cardiaque (9,10) .
Trastuzumab-DM1 (T-DM1): L'anti-
corps conjugué trastuzumab-emtan-
sine (T-DM1) est le premier anticorps
couplé utilisant le trastuzumab, pour
délivrer, spécifiquement, un agent cyto-
toxique anti-microtubule le DM1 (DM1
= dérivé de la maytansine) aux cellules
sur-exprimant HER2. Ces deux entités
sont connectées par une liaison stable;
ce qui permet à l'immuno-conju-
gué de combiner les caractéristiques
de chacun de ses composants.
Des études de phase III, en situation
métastatique, sont, actuellement, me-
nées avec cette thérapie: L’étude EMI-
LIA (T-DM1 versus capécitabine + lapa-
tinib chez des patientes préalablement
traitées par trastuzumab), et l’étude
MARIANNE (T-DM1 versus T-DM1 +
pertuzumab versus taxane + trastuzu-
mab, en 1ère ligne métastatique). Les
résultats ont confirmé la supériorité du
(T-DM1): il améliore, significativement,
la survie, sans progression et la survie
globale, chez des femmes atteintes de
cancer du sein HER2+, prétraitées par
trastuzumab –Taxanes. La médiane de
survie globale est passée de 25,1 mois
à 30,9 mois. C'est la première fois, de-
puis très longtemps, dans le cancer du
sein métastatique, qu'une telle diffé-
rence de 5 mois, deux ans après le dé-
but de l'inclusion, a pu être constatée;
ce qui a conduit à arrêter, prématuré-
ment, l'essai et à proposer le traite-
ment par T-DM1 à toutes les femmes.
La survie, sans progression, appréciée
par un clinicien indépendant de l'étude
s'est établie à 9,6 mois, dans le groupe
T-DM1, contre 6,4 mois, dans le groupe
comparateur. Le taux de réponse ob-
jective était, lui aussi, plus élevé dans
le groupe T-DM1 (43,6% contre 30,8
%) et les résultats de tous les objectifs
secondaires étaient, tous, en faveur de
l'immuno-conjugué. De plus le TDM1
s’est montré moins toxique qu'un trai-
tement par lapatinib -capécitabine.
Cette étude laisse penser que, dans un
avenir plus ou moins long, certaines
femmes seront traitées, pour un can-
cer du sein, sans recours à la chimio-
thérapie systémique, tant le potentiel
des anticorps conjugués semble im-
portant (11).
Une autre étude de phase III, l’étude
CLEOPATRA (présenté au congrès
de San Antonio, 2012), a comparé au
traitement standard (Trastuzumab-
Docetaxel), un traitement combiné
associant le Pertuzumab (un nouvel
anticorps monoclonal) au Trastuzu-
mab et une chimiothérapie (Pertuzu-
mab-Trastuzumab-Docétaxel). Les
résultats ont montré une amélioration
de 6,3 mois de la survie, sans progres-
sion. Celle-ci est, en effet, passée de
12,4 mois à 18,7 mois; soit, un allon-
gement de 49%, associé à un gain en
survie globale (sauf dans le groupe de
métastases non viscérales).
La double inhibition HER2 (Trastuzu-
mab) et HER3 (Pertuzumab) semble
devenir un nouveau standard, pour les
cancers HER2 + (12).
3. Le cancer du sein métastatique
HER2- et RH+:
Chez une femme ménopausée, La pre-
mière ligne thérapeutique, chez une
patiente rechutant sous tamoxifène ou
à distance de la fin du traitement ad-
juvant, est un inhibiteur d’aromatase
(Létrozole, Anastrozole); compte-tenu
de la supériorité de cette classe thé-
rapeutique, en première ligne métas-
tatique. Dans le cas d’une rechute sous
inhibiteur d’aromatase, on peut opter
pour l’exémestane, dont l’efficacité,
après échec d’un inhibiteur d’aroma-
tase non stéroïdien est démontrée; ou
passer au fulvestrant, dont l’efficacité
est comparable à celle de l’exémes-
tane, ou au tamoxifène, qui est efficace
et demeure une option, après échec
des inhibiteurs d’aromatase.
Dans le cas particulier des femmes
non ménopausées, lorsqu’une hormo-
nothérapie est indiquée, il est possible
d’ajouter au tamoxifène une suppres-
sion ovarienne, par agoniste LH-RH,
ce type d’association étant considéré
comme le schéma de référence, avant
la ménopause. Au-delà de la première
ligne d’hormonothérapie, les patientes
ayant eu un bénéfice clinique (réponse
objective, ou stabilisation supérieure à
6 mois) avec une première ligne d’hor-
monothérapie, ont une probabilité,
élevée, de répondre à une deuxième
ligne d’hormonothérapie; sauf, en cas
d’apparition de lésions viscérales évo-
lutives.
Pour les lignes ultérieures d’hormono-
thérapie, les options sont difficilement
schématisables: fulves¬trant, passage
à un autre inhibiteur d’aromatase,
tamoxifène, voire progestatifs. En cas

ACTUALITÉ
17
Santé-MAG
N°14 - Janvier 2013
de rechute sous tamoxifène, on peut
associer un IA à la suppression ova-
rienne; mais, cette attitude, bien que
répandue, n’est pas établie par des es-
sais cliniques randomisés dans cette
population. Il n’est cependant pas rare
que les patientes ayant reçu des lignes
antérieures de chimiothérapie soient
rendues ménopausées par le traite-
ment; en particulier, en cas de lignes
multiples, chez des patientes âgées de
plus de 40 ans (2,5).
4. Le cancer du sein métastatique
triple négatif: HER- et RE-/RP-
La généralisation des analyses IHC
des RE, RP et HER2, nécessaires à la
définition du projet thérapeutique, a
permis de définir un groupe de tumeur
«triple négative»(RE-, RP- et HER2-),
représentant 10 à 17 % des cancers
du sein. Ces tumeurs sont, générale-
ment, agressives, peu différenciées et
associées à un index mitotique élevé.
Leur pronostic est défavorable (3). Ce
groupe de patientes «triples négatives»
présente un problème thérapeutique
en soi, puisqu’il s’agit de patientes de
mauvais pronostic, pour lesquelles il
n’y a pas de traitement médical spéci-
fique, en dehors de la chimiothérapie
conventionnelle (14).
5. Thérapie anti-VEGF (Vascular En-
dothelial Growth Factor):
Il existe une thérapie ciblée, non res-
treinte aux tumeurs, sur exprimant
l’HER2, ou exprimant les RH: C’est la
thérapie anti-angiogénique avec Beva-
cizumab (Avastin). L’association Beva-
cizumab, chimiothérapie type taxanes,
a permis une augmentation du taux de
réponse de 36%, versus 21%, pour la
chimiothérapie seule et une augmen-
tation de la survie, sans progression,
de 11,8%, versus 5,9%, par rapport à la
chimiothérapie seule. En revanche, il
n’est pas noté de bénéfice, en terme de
survie globale et malheureusement,
du fait des traitements réalisés ensuite
et comportant un anti-angiogénique,
pour plus de 50% des patientes, il sera
difficile de confirmer le bénéfice de la
survie, sans rechute et la survie glo-
bale (13).
LA SURVEILLANCE POST-THÉRAPEU-
TIQUE:
Les consultations doivent être rappro-
chées, en moyenne tous les deux mois
et reposent sur l’examen clinique et
les examens para cliniques ciblés, en
attendant l’adaptation de leur calen-
drier au profil biologique de la tumeur.
CONCLUSION:
Le cancer du sein, métastatique, est
caractérisé par une vaste hétérogénéi-
té clinique et thérapeutique, même au
sein d’un même sous-groupe ayant les
mêmes facteurs anatomo-cliniques:
pronostics de rechutes et prédictifs de
réponse aux traitements spécifiques
(chimiothérapie, hormonothérapie,
thérapie ciblée). D’où l’intérêt d’un re-
cours à l’analyse du profil génomique,
grâce à la technologie des micro-puces
biomoléculaires, dont l’apport en
pharmacogénétique bouleversera les
indications thérapeutiques, en iden-
tifiant des gènes, témoignant d’une
«non réponse» à une thérapie spé-
cifique, permettant, ainsi, une bonne
personnalisation des traitements et
une réduction des toxicités, des coûts
et des résistances aux thérapeutiques
administrées, par défaut, de tests mo-
léculaires
Références bibliographiques
1. Moise Namer et al. 12 ème Cours
Supérieur Francophone sur le Cancer
du Sein . 7-9 Janvier 2010.
2. Mauriac L et al. Facteurs
pronostiques de l’évolution de la
maladie locorégionale ou métastatique,
et Facteurs Prédictifs de la réponse aux
traitements. SOR 2001; page 90-6.
3. De Laurentilis M et al. A metaanalysis
on the interaction between HER
expression and response to endocrine
treatment in advanced breast cancer.
Clin Cancer Res 2005; 11(13): 4741- 4748
4. Source: CCTR-AACR San Antonio
Breast Cancer Symposium, 6 décembre
2011 - New England Journal of Medicine,
7 décembre 2011, DOI: 10.1056/
NEJMoa1113216 -
5. La Lettre du Sénologue - n° 56 -
avril-mai-juin 2012
6. CARDOSO ET AL, Annals of oncology
Volume 23, supplement 7, Octobre 2012.
7. Gomez HL et al. Efficacy and Safety
of Lapatinib in 1st Ligne Therapy for
HER2 3+ Locally advanced or metastatic
Breast Cancer . Jour Cln Oncol; 2008;
26: 2999-3005.
8. Hurvitz SA et al. Trastuzumab Em
tansin (T-DM1*) vs. trastuzumab plus
docetaxel (H+T) in previously-untreated
HER2-positive metastatic breast cancer
(MBC): primary results of a randomized,
multicenter, open-label phase II study
(TDM4450g/BO21976). Abstract Nr 5001
and oral presentation, Proffered Papers
Session, EJC 2011; Vol 47. Suppl 1: 329-
330, EMCC Sunday 25.September 2011.
9. Gullo G et al. Long-term Outcome
of HER2-positive (HER2+) Metastatic
Breast Cancer (MBC) Patients (pts)
Achieving Durable Complete Remission
(DCR) After Trastuzumab (T)-containing
Chemotherapy (CT). Abstract Nr.5000
and oral presentation, Proffered Papers
Session, EJC 2011; Vol 47. Suppl 1: 330,
EMCC Sunday 25.September 2011.
10. Marty M et al. Randomized Phase
II Trial of the efficacy and Safety of
Trastuzumab combined with Docetaxel
in patients HER3+ Metastatic Breast
Cancer as 1st line. Jour Clin Oncol 2005;
23: 4265-74.
11. Moise Namer et al. 14 ème Cours
Supérieur Francophone sur le Cancer
du Sein . Janvier 2012.
12. CCTR-AACR San Antonio Breast
Cancer Symposium, décembre 2012
- New England Journal of Medicine,
décembre 2012;
13. Miller K et al. Paclitaxel plus
Bevacizumab versus Paclitaxel alone
for metastatic breast cancer. Englid J
Med. 2OO7; 357:2666-76.
14. Dent R et al . Triple Negative Breast
Cancer: Clinical Feature. Clin Cancer
Res. 2007; 13: 4429-34 .