ACTUALITÉ Pr. Y.Beldjilali et Pr. L. Djellali Service Oncologie Médicale CHU Oran Cancer du sein métastatique: Stratégies thérapeutiques 7500 cas de cancer du sein sont enregistrés, chaque année, en Algérie, avec environ 2500 décès. La grande majorité de décès, par cancer du sein, est due à l’apparition de métastases. Le cancer du sein métastatique, également appelé cancer avancé, ou cancer en phase IV, est un cancer qui s'est propagé de son lieu d'origine (tumeur primitive) à une nouvelle partie du corps. 5 à 10% des cancers du sein sont, d’emblée, métastatiques; 20 à 30% des cancers du sein précoce, sans envahissement ganglionnaire et 70 %, avec envahissement ganglionnaire, évoluent vers le stade métastatique. La plupart des rechutes locorégionales et métastatiques surviennent pendant les cinq premières années. Au stade métastatique la médiane de survie est de 24 à 36 mois, avec des extrêmes allant de quelques mois, à une dizaine d’années. Les métastases sont plus fréquentes dans les grosses tumeurs, les tumeurs de haut grade (grade III) et chez la femme jeune; mais, il existe des facteurs biologiques, liés à la tumeur, qui expliquent la survenue de métastases, à partir de tumeurs même infra centimétriques. La dissémination se fait, le plus souvent, aux os, au foie, au poumon, à la peau et au cerveau. A ce moment-là, il est d’une gravité accrue. LE DIAGNOSTIC: Le diagnostic de l’extension métastatique, soupçonné par la clinique, est étayé par les examens radiologiques. Le bilan d’extension radiologique doit comporter: un scanner thoraco-abdomino-pelvien, une scintigraphie osseuse, un scanner cérébral si nécessaire, ou une tomographie par émission de positons (TEP), qui utilise un traceur du métabolisme glucidique, 14 Santé-MAG N°14 - Janvier 2013 Pr. Y.Beldjilali s’accumulant plus dans les cellules cancéreuses que dans les cellules saines. Ces bilans serviront, aussi, pour l’évaluation de la réponse aux traitements. LES FACTEURS PRÉDICTIFS: une fois le diagnostic de métastase confirmé, une biopsie de la métastase est réalisée, chaque fois que possible, à la recherche des facteurs prédictifs d’hormonosensibilité: RH+ et de thérapie ciblée: HER2+ surtout s’il s’agit de maladie métastatique agressive et de tumeur primitive HER2-. En effet, des différences de statut HER2 ont été décrites, entre la tumeur primitive et des sites métastatiques métachrones, dans 28.6% des cas et dans d’autres études, des taux de discordance de 13,6% et 33% ont été constatés, entre la tumeur initiale et la récidive (1,2). Dans 2/3 des cas, les cellules tumorales présentent, à leur surface, des récepteurs hormonaux RE (récepteur d’œstrogène), RP (récepteur de progestérone), sur lesquels les hormones sexuelles (progestérone et œstrogène) viennent se fixer. Ces hormones activent le développement de la tumeur. C'est ce qu'on appelle un cancer " hormono-dépendant. La positivité des récepteurs hormonaux est un facteur prédictif de réponse à l’hormonothérapie. Un autre facteur prédictif important, cette fois à la thérapie ciblée, est l’HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2). 20% des cancers du sein sont HER2+. L’HER2 est un récepteur présent à la surface des cellules de la tumeur. Quand une cellule possède des récepteurs HER2, elle a une agressivité plus importante et une facilité plus grande à disséminer. Plus il y a de l’HER2, moins bonne est la survie. C'est pour cela que des thérapies ciblées anti HER2+ ont été développées, dont le rôle est de bloquer l'activité des récepteurs HER2. LES FACTEURS PRONOSTICS: ils sont essentiels pour décider de la conduite thérapeutique. La stratégie thérapeutique à employer, en particulier le choix entre les différents traitements, dépend Tableau1: Les critères d’agressivité de la maladie métastatique (2) Critères Maladie agressive Maladie non agressive Symptomatologie Symptomatique Peu/Pas symptomatique Evolution Rapide Lente Délai de rechute < 2 ans > 2ans Masse tumorale Pluri métastatique Pauci métastatique Atteinte métastatique Viscérale (foie, cerveau, poumon) Non viscérale (os, partie molle) ACTUALITÉ de nombreux facteurs, dépendant à la fois: de la patiente, de la tumeur et des thérapeutiques antérieures. A partir de ces facteurs pronostics, deux types de maladies métastatiques sont à distinguer, quant à leur degré d’agressivité et la stratégie thérapeutique à adopter. TRAITEMENTS: 1. Objectifs du traitement: Au stade métastatique, les deux objectifs du traitement sont d'améliorer la qualité de vie et de prolonger la survie. Les traitements généraux (chimiothérapie, hormonothérapie thérapie ciblée) sont prépondérants, mais les thérapeutiques locales (radiothérapie, chirurgie) tiennent une place importante. 2. La stratégie thérapeutique en situation métastatique: L’efficacité des thérapeutiques AntiHER2 (Trastuzumab, Lapatinib) pour les tumeurs sur-exprimant HER2, en immunohistochimie et/ ou en hybridation in situ (FISH, CISH, SISH), a bouleversé les choix des traitements et a imposé de distinguer deux groupes de traitement, selon les RH et l’HER2 et donc, pour établir l’arbre décisionnel, il semblerait logique, dans la situation actuelle des choses, de choisir, comme premier facteur discriminant, le statut HER2, secondairement l’agressivité de la maladie (Tableau1), le statut des récepteurs hormonaux RE/ RP et les traitements antérieurs. THERAPIES CIBLES ET CANCER DU SEIN METASTATIQUE(1) Le groupe de patientes HER2+, qui représentent 20% des cancers du sein, est devenu un groupe de patientes pouvant bénéficier d’une thérapie anti-HER2, avec une réduction de 44% de risques de décès, par rapport aux patientes à HER2-. On dispose de deux thérapies anti-HER2: Le trastuzumab: (Herceptin®), est le premier agent anti-HER2 développé. C’est un anticorps monoclonal humanisé, de type IgG1, qui se lie à la partie juxta-membranaire extracellulaire du récepteur HER2. En monothérapie, les taux de réponse varient entre 15 et 26%, avec une durée médiane de survie de 9 mois et un bénéfice clinique (réponse clinique, ou stabilisation de la maladie, de plus de 6 mois), chez 36 à 48% des patientes traitées. Le lapatinib: (Tyverb®), est une petite molécule, administrée par voie orale, inhibant, de façon réversible, les domaines tyrosines kinases de HER1 et HER2, inhibant, ainsi, les voies MAP kinase et PI3K/AKT. En monothérapie, le lapatinib a permis d'obtenir un taux de réponse objective de 24% et un béné- Fig1: Arbres décisionnels, pour la prise en charge du cancer du sein métastatique Sein métastatique - 1ère ligne Statut HER2 HER2+ HER2Profil évolutif clinique Statut RH RH+ RH- Non Agressive Agressive CHIMIO 1ère RH+ Profil évolutif clinique HORMONO 1ère Non Agressive Herception + Hormono (IA, TAM?) Agressive Herception + CT Exposition ttt antérieur (adj/néoadj) PolyCT 1ère ligne RHCHIMIO 1ère Exposition ttt antérieur (adj/néoadj) Mono séquentielle, PolyCT? fice clinique, au-delà de 6 mois, de 31%, dans une étude de phase 2, portant sur 138 patientes HER2+ n'ayant jamais reçu de trastuzumab. 1. Cancer du sein métastatique HER2 + et RH+: La moitié des tumeurs sur-exprimant HER2, sont récepteurs hormonaux (RH) positifs. L’efficacité de l’hormonothérapie est moindre, en cas de surexpression de HER2 (3,4). Cependant, cette surexpression ne peut servir d’argument, pour choisir une hormonothérapie plutôt qu’une autre. Rares sont les patientes chez qui ce type de stratégie (thérapie antiHER2 associé à l’hormonothérapie) peut être envisagé en première ligne, car les critères d’évolutivité et la présence, fréquente, de localisations viscérales agressives, feront, souvent, préférer une association à la chimiothérapie. En cas d’indication d’hormonothérapie, chez la femme ménopausée, l’association d’un Anti-HER2 à un anti-aromatase (Letrozole, anastrozole, exémestane) est l’indication. L’association trastuzumab - anastrozole améliore la médiane de survie, sans progression (4.8 mois vs 2.4 mois, HR = 0,63, IC95% 0,47-0,84, p=0,0016), le taux de réponse (20,3% vs 6,8%, p=0,018), de même que le bénéfice clinique (42,7% vs 27,9%, p=0,026). La combinaison trastuzumab – létrozole, en 1ère ou 2ème ligne métastatique, permet d’obtenir des réponses durables (supérieures à 1 an), chez 25% des patientes, dans une étude de phase 2. En cas de progression, on passe à une deuxième ligne de traitement, qui sera une thérapeutique AntiHER2, associée à une chimiothérapie (Lapatinib+Capécitabine) (7). Une étude de phase III (étude BOLERO-2, présentée au congrès de San Antonio, 2012) a montré la supériorité de l’association exémestane – évérolimus (inhibiteur du mTOR) à l’exémestane seul, avec un gain de 4,1 mois en survie, sans progression, et un bénéfice identique dans tous les sous-groupes de patientes (5,6). 2. Cancer du sein métastatique HER2+ et RH-: Plusieurs études ont montré que la surexpression de L’HER2 était un facteur d’hormono-résistance. Toutefois, si on considère le traitement par chimiothérapie, le bénéfice du traitement est identique dans les sous-groupes à RH+ et RH-. N°14 - Janvier 2013 Santé-MAG 15 ACTUALITÉ Dans ce groupe, il est nécessaire d’initier le traitement par le trastuzumab, qui permet une augmentation de la survie et des taux de réponse objective de 23-24%. En 1ère ligne métastatique, l’association trastuzumab – chimiothérapie type taxanes (Paclitaxel, Docétaxel) améliore le taux de réponse (50% vs 32%, p<0,001), le temps jusqu’à progression (7 vs 5 mois, p<0,001) et la survie globale (25 vs 20 mois, p<0,05). Il n’y a, donc, pas d’indication à réaliser un traitement par trastuzumab monothérapie, en 1ère intention. En cas de progression, les études de phase III publiées, à ce jour, plaident en faveur du maintien d’une thérapeutique AntiHER2 (Trastuzumab), en changeant la chimiothérapie. Au-delà de la 2ème ligne de traitement, plusieurs études observationnelles (étude Hérmine, ECGO 2005, SABCS 2005, Jackish SABCS 2007) ont montré que le Trastuzumab était utilisé dans de multiples associations successives avec des survies médianes pouvant dépasser 4 ans (8). La séquence idéale des associations à utiliser avec le trastuzumab n’est pas connue. Le choix de la chimiothérapie doit tenir compte des traitements antérieurs et de leur toxicité, notamment cumulative. L’association trastuzumab et anthracyclines ne peut s’envisager, vu la toxicité cardiaque (9,10). Trastuzumab-DM1 (T-DM1): L'anticorps conjugué trastuzumab-emtansine (T-DM1) est le premier anticorps couplé utilisant le trastuzumab, pour délivrer, spécifiquement, un agent cytotoxique anti-microtubule le DM1 (DM1 = dérivé de la maytansine) aux cellules sur-exprimant HER2. Ces deux entités sont connectées par une liaison stable; ce qui permet à l'immuno-conju- 16 Santé-MAG N°14 - Janvier 2013 gué de combiner les caractéristiques de chacun de ses composants. Des études de phase III, en situation métastatique, sont, actuellement, menées avec cette thérapie: L’étude EMILIA (T-DM1 versus capécitabine + lapatinib chez des patientes préalablement traitées par trastuzumab), et l’étude MARIANNE (T-DM1 versus T-DM1 + pertuzumab versus taxane + trastuzumab, en 1ère ligne métastatique). Les résultats ont confirmé la supériorité du (T-DM1): il améliore, significativement, la survie, sans progression et la survie globale, chez des femmes atteintes de cancer du sein HER2+, prétraitées par trastuzumab –Taxanes. La médiane de survie globale est passée de 25,1 mois à 30,9 mois. C'est la première fois, depuis très longtemps, dans le cancer du sein métastatique, qu'une telle différence de 5 mois, deux ans après le début de l'inclusion, a pu être constatée; ce qui a conduit à arrêter, prématurément, l'essai et à proposer le traitement par T-DM1 à toutes les femmes. La survie, sans progression, appréciée par un clinicien indépendant de l'étude s'est établie à 9,6 mois, dans le groupe T-DM1, contre 6,4 mois, dans le groupe comparateur. Le taux de réponse objective était, lui aussi, plus élevé dans le groupe T-DM1 (43,6% contre 30,8 %) et les résultats de tous les objectifs secondaires étaient, tous, en faveur de l'immuno-conjugué. De plus le TDM1 s’est montré moins toxique qu'un traitement par lapatinib -capécitabine. Cette étude laisse penser que, dans un avenir plus ou moins long, certaines femmes seront traitées, pour un cancer du sein, sans recours à la chimiothérapie systémique, tant le potentiel des anticorps conjugués semble important (11). Une autre étude de phase III, l’étude CLEOPATRA (présenté au congrès de San Antonio, 2012), a comparé au traitement standard (TrastuzumabDocetaxel), un traitement combiné associant le Pertuzumab (un nouvel anticorps monoclonal) au Trastuzumab et une chimiothérapie (Pertuzumab-Trastuzumab-Docétaxel). Les résultats ont montré une amélioration de 6,3 mois de la survie, sans progression. Celle-ci est, en effet, passée de 12,4 mois à 18,7 mois; soit, un allongement de 49%, associé à un gain en survie globale (sauf dans le groupe de métastases non viscérales). La double inhibition HER2 (Trastuzumab) et HER3 (Pertuzumab) semble devenir un nouveau standard, pour les cancers HER2 + (12). 3. Le cancer du sein métastatique HER2- et RH+: Chez une femme ménopausée, La première ligne thérapeutique, chez une patiente rechutant sous tamoxifène ou à distance de la fin du traitement adjuvant, est un inhibiteur d’aromatase (Létrozole, Anastrozole); compte-tenu de la supériorité de cette classe thérapeutique, en première ligne métastatique. Dans le cas d’une rechute sous inhibiteur d’aromatase, on peut opter pour l’exémestane, dont l’efficacité, après échec d’un inhibiteur d’aromatase non stéroïdien est démontrée; ou passer au fulvestrant, dont l’efficacité est comparable à celle de l’exémestane, ou au tamoxifène, qui est efficace et demeure une option, après échec des inhibiteurs d’aromatase. Dans le cas particulier des femmes non ménopausées, lorsqu’une hormonothérapie est indiquée, il est possible d’ajouter au tamoxifène une suppression ovarienne, par agoniste LH-RH, ce type d’association étant considéré comme le schéma de référence, avant la ménopause. Au-delà de la première ligne d’hormonothérapie, les patientes ayant eu un bénéfice clinique (réponse objective, ou stabilisation supérieure à 6 mois) avec une première ligne d’hormonothérapie, ont une probabilité, élevée, de répondre à une deuxième ligne d’hormonothérapie; sauf, en cas d’apparition de lésions viscérales évolutives. Pour les lignes ultérieures d’hormonothérapie, les options sont difficilement schématisables: fulves¬trant, passage à un autre inhibiteur d’aromatase, tamoxifène, voire progestatifs. En cas ACTUALITÉ de rechute sous tamoxifène, on peut associer un IA à la suppression ovarienne; mais, cette attitude, bien que répandue, n’est pas établie par des essais cliniques randomisés dans cette population. Il n’est cependant pas rare que les patientes ayant reçu des lignes antérieures de chimiothérapie soient rendues ménopausées par le traitement; en particulier, en cas de lignes multiples, chez des patientes âgées de plus de 40 ans (2,5). 4. Le cancer du sein métastatique triple négatif: HER- et RE-/RPLa généralisation des analyses IHC des RE, RP et HER2, nécessaires à la définition du projet thérapeutique, a permis de définir un groupe de tumeur «triple négative»(RE-, RP- et HER2-), représentant 10 à 17 % des cancers du sein. Ces tumeurs sont, généralement, agressives, peu différenciées et associées à un index mitotique élevé. Leur pronostic est défavorable (3). Ce groupe de patientes «triples négatives» présente un problème thérapeutique en soi, puisqu’il s’agit de patientes de mauvais pronostic, pour lesquelles il n’y a pas de traitement médical spécifique, en dehors de la chimiothérapie conventionnelle (14). 5. Thérapie anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor): Il existe une thérapie ciblée, non restreinte aux tumeurs, sur exprimant l’HER2, ou exprimant les RH: C’est la thérapie anti-angiogénique avec Bevacizumab (Avastin). L’association Bevacizumab, chimiothérapie type taxanes, a permis une augmentation du taux de réponse de 36%, versus 21%, pour la chimiothérapie seule et une augmentation de la survie, sans progression, de 11,8%, versus 5,9%, par rapport à la chimiothérapie seule. En revanche, il n’est pas noté de bénéfice, en terme de survie globale et malheureusement, du fait des traitements réalisés ensuite et comportant un anti-angiogénique, pour plus de 50% des patientes, il sera difficile de confirmer le bénéfice de la survie, sans rechute et la survie globale (13). LA SURVEILLANCE POST-THÉRAPEUTIQUE: Les consultations doivent être rapprochées, en moyenne tous les deux mois et reposent sur l’examen clinique et les examens para cliniques ciblés, en attendant l’adaptation de leur calendrier au profil biologique de la tumeur. CONCLUSION: Le cancer du sein, métastatique, est caractérisé par une vaste hétérogénéité clinique et thérapeutique, même au sein d’un même sous-groupe ayant les mêmes facteurs anatomo-cliniques: pronostics de rechutes et prédictifs de réponse aux traitements spécifiques (chimiothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée). D’où l’intérêt d’un recours à l’analyse du profil génomique, grâce à la technologie des micro-puces biomoléculaires, dont l’apport en pharmacogénétique bouleversera les indications thérapeutiques, en identifiant des gènes, témoignant d’une «non réponse» à une thérapie spécifique, permettant, ainsi, une bonne personnalisation des traitements et une réduction des toxicités, des coûts et des résistances aux thérapeutiques administrées, par défaut, de tests moléculaires Références bibliographiques 1. Moise Namer et al. 12 ème Cours Supérieur Francophone sur le Cancer du Sein . 7-9 Janvier 2010. 2. Mauriac L et al. Facteurs pronostiques de l’évolution de la maladie locorégionale ou métastatique, et Facteurs Prédictifs de la réponse aux traitements. SOR 2001; page 90-6. 3. De Laurentilis M et al. A metaanalysis on the interaction between HER expression and response to endocrine treatment in advanced breast cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(13): 4741- 4748 4. Source: CCTR-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium, 6 décembre 2011 - New England Journal of Medicine, 7 décembre 2011, DOI: 10.1056/ NEJMoa1113216 5. La Lettre du Sénologue - n° 56 avril-mai-juin 2012 6. CARDOSO ET AL, Annals of oncology Volume 23, supplement 7, Octobre 2012. 7. Gomez HL et al. Efficacy and Safety of Lapatinib in 1st Ligne Therapy for HER2 3+ Locally advanced or metastatic Breast Cancer . Jour Cln Oncol; 2008; 26: 2999-3005. 8. Hurvitz SA et al. Trastuzumab Em tansin (T-DM1*) vs. trastuzumab plus docetaxel (H+T) in previously-untreated HER2-positive metastatic breast cancer (MBC): primary results of a randomized, multicenter, open-label phase II study (TDM4450g/BO21976). Abstract Nr 5001 and oral presentation, Proffered Papers Session, EJC 2011; Vol 47. Suppl 1: 329330, EMCC Sunday 25.September 2011. 9. Gullo G et al. Long-term Outcome of HER2-positive (HER2+) Metastatic Breast Cancer (MBC) Patients (pts) Achieving Durable Complete Remission (DCR) After Trastuzumab (T)-containing Chemotherapy (CT). Abstract Nr.5000 and oral presentation, Proffered Papers Session, EJC 2011; Vol 47. Suppl 1: 330, EMCC Sunday 25.September 2011. 10. Marty M et al. Randomized Phase II Trial of the efficacy and Safety of Trastuzumab combined with Docetaxel in patients HER3+ Metastatic Breast Cancer as 1st line. Jour Clin Oncol 2005; 23: 4265-74. 11. Moise Namer et al. 14 ème Cours Supérieur Francophone sur le Cancer du Sein . Janvier 2012. 12. CCTR-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium, décembre 2012 - New England Journal of Medicine, décembre 2012; 13. Miller K et al. Paclitaxel plus Bevacizumab versus Paclitaxel alone for metastatic breast cancer. Englid J Med. 2OO7; 357:2666-76. 14. Dent R et al . Triple Negative Breast Cancer: Clinical Feature. Clin Cancer Res. 2007; 13: 4429-34 . N°14 - Janvier 2013 Santé-MAG 17