Dossier Nouveaux traitements en rhumatologie pédiatrique

Dossier
Nouveaux traitements
en rhumatologie
pédiatrique
Pierre Quartier, Bénédicte Neven
Unité d’immunologie-hématologie-rhumatologie pédiatriques,
hôpital Necker-Enfants Malades, 149 rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15.
Fax : [phone]
<[e-mail]>
<[email protected]>
Les arthrites juvéniles idiopathiques (AJI), le lupus érythémateux disséminé
(LED) et autres connectivites ou vascularites de l’enfant, ainsi que divers
syndromes auto-immuns et auto-inflammatoires rares, ont bénéficié ces derniè-
res années d’avancées thérapeutiques importantes. Les traitements classiques,
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), corticostéroïdes et immunosup-
presseurs anciens, ont parfois une efficacité insuffisante ou une toxicité inac-
ceptable. Les progrès les plus récents sont liés : 1) à l’utilisation dans des
indications nouvelles ou selon des modalités nouvelles de traitements anciens,
comme le thalidomide dans certaines formes systémiques d’AJI (« maladies de
Still » de l’enfant) ou les immunoglobulines intraveineuses dans des vascularites
comme la périartérite noueuse de l’enfant ; 2) au développement de nouveaux
immunosuppresseurs dont des agents biologiques ciblant des récepteurs de
costimulation lymphocytaire T ou antagonisant des cytokines de l’inflammation
telles le TNFalpha et les interleukines 1 et 6 ; 3) au développement de traite-
ments contrecarrant certains effets toxiques de la corticothérapie générale sur la
croissance et la déminéralisation osseuse.
Mots clés : arthrites juvéniles, maladies systémiques, traitements, cytokines
Parmi les nombreux traitements ac-
tifs actuellement utilisés en rhu-
matologie pédiatrique, les traitements
« classiques » sont encore les plus
prescrits, soit isolément soit en asso-
ciation avec des traitements plus ré-
cents. Par ailleurs, des molécules an-
ciennes ont été utilisées ces dernières
années dans des indications ou selon
des modalités d’administration diffé-
rentes du passé. Enfin et surtout, une
meilleure prise en charge thérapeuti-
que des formes sévères de ces mala-
dies est liée au développement de
nouvelles molécules dont la plupart
ont une action très spécifique anti-
cytokiniques ou visant une population
cellulaire, les lymphocytes B en parti-
culier, ou un signal de costimulation
du lymphocyte T. Ces nouveaux trai-
tements sont le plus souvent utilisés en
seconde intention, après échec des
traitements classiques, mais cette stra-
tégie pourrait être remise en cause
dans de nombreuses situations
comme nous le discuterons plus loin.
L’arsenal thérapeutique
Traitements classiques versus
nouveaux traitements
Le tableau 1 indique pour les prin-
cipaux traitements « classiques » et
m
t
p
Tirés à part : P. Quartier
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Tableau 1.Utilisation de traitements classiques et plus récents :
principales indications en rhumatologie pédiatrique ; limites et problèmes
Médicament Utilisation en 2005 Limites et problèmes
Anti-inflammatoires
Acide acétyl salicylique Fortes doses : Kawasaki, ± phase initiale des FS-AJI
du petit enfant
Problèmes de tolérance (tableau 2)
Faibles doses : prévention des thromboses
(Sd anti-phospholipides)
AINS AJI (seuls ou associés aux autres traitements,
à fortes doses
a
)
Efficacité souvent insuffisante
Vascularites peu sévères, douleurs inflammatoires Jeune enfant : peu de formes adaptées
Sélectifs anti-COX-2 À évaluer encore (gastrotoxicité des AINS classiques ?) Cardiotoxicité pour certains chez l’adulte
b
Corticostéroïdes : FS-AJI avec atteinte viscérale, ± polyarthrites très
douloureuses
Toxicités (tableau 2), d’autant que dose
(dont solumédrol IV)
Vascularites et MAI diverses dont dermatomyosite et LED Efficacité inconstante (FS-AJI, certains LED)
Immunomodulateurs
Immunoglobulines IV Kawasaki ± autres vascularites (certaines PAN de l’enfant) Dérivées du sang ; effet souvent transitoire
Thalidomide
b
Certaines vascularites, aphtoses sévères (Behçet) et FS-AJI Toxicité : fœtale, neurotoxicité...
Immunosuppresseurs classiques
c
Méthotrexate
d
AJI, dermatomyosite Peu efficace dans certaines AJI (dont FS-AJI)
Parfois mal toléré (tableau 2)
Ciclosporine Certaines AJI, activation macrophagique,
dermatomyosite, etc.
Efficacité inconstante
Hydroxychloroquine Lupus, notamment quand atteinte cutanée Efficacité limitée, toxicité rétinienne (rare)
Azathioprine Diverses maladies auto-immunes Effet limité et obtenu après plusieurs mois
Cyclophosphamide Maladies auto-immunes graves (certains lupus, etc.) Toxicités (tableau 2)
Immunosuppresseurs d’introduction plus récente
Leflunomide AJI avec atteinte polarticulaire Efficacité variable, tératogène
Mycophénolate mofétil Diverses MAI dont lupus avec atteinte rénale Intolérance digestive, infections
Anti-cytokines
Anti-TNFalpha
(etanercept = récepteur soluble,
infliximab et adalimumab = ACs
anti-TNFalpha)
Infections dont réactivations de tuberculose
Etanercept AJI avec atteinte polyarticulaire Efficacité limité dans formes systémiques
Infliximab
(AC chimérique humain-murin)
Crohn, AJI avec atteinte polyarticulaire,
uvéites granulomateuses ?
Idem et parfois allo-ACs contre partie murine donc
associer azathioprine ou MTX
Adalimumab
(AC humanisé)
Essai thérapeutique dans l’AJI avec atteinte polyarticulaire Expérience pédiatrique limitée probablement peu efficace
dans FS-AJI
Anakinra CINCA/Muckle Wells/Urticaire au froid,
formes systémiques d’AJI
Injections sous-cut. quotidiennes douloureuses
MRA (AC anti-IL-6R) Formes systémiques d’AJI Expérience pédiatrique limitée
Anti-lymphocytes B ou anti-molécules de costimulation
Rituximab (anti-CD20) Certaines MAI (anémie hémolytique AI,
atteinte rénale du LED)
Parfois déplétion B et en Ig prolongée
Abatacept (CTLA-4Ig) Essai international dans l’AJI, efficacité dans diverses MAI Très longue demi-vie (risque infectieux ?)
AJI = arthrite juvénile idiopathique, FS-AJI = formes systémiques d’AJI, MTX = méthotrexate, CINCA = syndrome chronique inflammatoire, neurologique, cutané et articulaire (avec le plus
souvent mutations du gène CIAS1), MAI = maladies auto-immunes, LED = lupus érythémateux disséminé.
a
Doses supérieures à celles couramment recommandées (exemple : naproxène ou l’ibuprofène : 30 mg/kg/jour jusqu’à 1,1-1,5 g en 2 ou 3 prises).
b
Doses de l’ordre de 3 mg/kg par jour per os, obtenu en ATU nominative.
c
Excluant les sels d’or (ne jamais utiliser en pédiatrie) et évitant la sulfasalazine : toxicité (tableau 2) dont risques majeurs de syndrome d’activation macrophagique.
d
Administration hebdomadaire : 0,2 à 1 mg/kg (maximum 30-40 mg) per os, par voie sous-cutanée ou (plus rarement) intramusculaire.
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des traitements plus récents quelles sont leurs principales
indications en 2005 mais aussi les situations dans lesquel-
les on ne les prescrit plus. Le tableau 2 rappelle quelles
principales toxicités limitent l’utilisation de ces traite-
ments.
Principaux traitements
AINS
Parmi les très nombreuses molécules disponibles, plu-
sieurs disposent désormais de présentations adaptées à
l’enfant. Ainsi, des sirops d’ibuprofène à 20 mg/mL (utili-
ser jusqu’à 1,5 fois dose poids 3 fois par jour) et des
sachets de naproxène à 250 mg (possibilité d’utiliser des
demi-sachets en 2 ou 3 prises quotidiennes pour une dose
de 30 mg/kg par jour) permettent-ils de traiter des enfants
jeunes et de petit poids. L’arsenal thérapeutique s’élargit
chez l’enfant de plus de 15 kg (possibilité d’utiliser l’indo-
métacine en comprimés à 25 mg à une dose quotidienne
de 3 mg/kg en 2 ou 3 prises) et les médicaments disponi-
bles chez l’adulte sont pratiquement tous utilisés, mais
souvent hors AMM et données de tolérance bien établies,
chez l’enfant de plus de 25 ou 30 kg.
Parmi les molécules ou classes de molécule qui méri-
tent une mention particulière au vu de l’expérience ac-
quise ces dernières années :
–Les inhibiteurs sélectifs des COX2, théoriquement
moins toxiques pour la muqueuse gastrique que les AINS
non sélectifs, mais dont les indications en pédiatrie sont à
évaluer prudemment au vu des risques cardiaques de ces
médicaments chez l’adulte [1]. L’effort principal dans ce
domaine a été le développement d’un sirop de célécoxib
(Celebrex
®
) pour lequel une étude multicentrique pédia-
trique a été réalisée.
–Le meloxicam (Mobic
®
), qui présente l’avantage
d’être utilisable en une prise quotidienne et dont une
étude pédiatrique a confirmé l’efficacité et la bonne tolé-
rance.
–L’indométhacine, vieux médicament dont nous
constatons l’efficacité supérieure à celle des autres AINS
dans certaines formes systémiques d’AJI. Il est possible que
les propriétés pharmacologiques très particulières de cet
AINS expliquent son action anti-inflammatoire particuliè-
rement marquée chez ces patients (action anti-COX-1
prédominante, blocage de la phosphodiestérase avec en
aval une diminution de libération de radicaux libres oxy-
génés, effet négatif comme d’autres AINS sur le chimiotac-
tisme des polynucléaires au site inflammatoire, etc.).
Corticostéroïdes
Ils restent indispensables dans certaines connectivites
et vascularites sévères dont les lupus érythémateux dissé-
minés (LED) sévères ou la dermatomyosite juvénile à
l’exception de quelques formes très modérées qui peuvent
répondre à la ciclosporine sans corticothérapie associée.
Ils restent également le seul traitement classique efficace
dans certaines formes systémiques d’AJI (FS-AJI) avec ou
sans atteinte viscérale (cardiaque en particulier). Cepen-
dant, de nouveaux traitements pourraient à l’avenir per-
mettre une épargne voire un abandon de la corticothéra-
pie générale prolongée que nécessitent encore trop
souvent ces patients.
La prednisone (Cortancyl
®
) reste le produit le plus
utilisé et présente un rapport efficacité/toxicité plus inté-
ressant que d’autres corticoïdes oraux. Dans les maladies
systémiques citées au paragraphe précédent, il est souvent
nécessaire d’utiliser des doses initiales de1à2mg/kg par
Tableau 2.Principaux effets indésirables des médicaments utilisés dans le traitement des arthrites juvéniles idiopathiques
Type de traitement Effets indésirables fréquents Effets indésirables rares mais graves
Acide acétyl salicylique Tendance hémorragique
a
, gastralgies, nausées
b
acouphènes
b
, hypoacousie
b
, vertiges
b
, hyperpnée
b
Hémorragie sévère, allergie, nécrose tubulaire rénale,
hépatite
c
, syndrome de Reye, activation macrophagique
d
Autres AINS Tendance hémorragique
a
, troubles digestifs dont
gastralgies, nausées, dyspepsie, diarrhée
Hémorragie sévère, allergie, hépatite
c
, toxicité rénale,
activation macrophagique
d
, photosensibilité (naproxène)
Corticostéroïdes Prise pondérale, irritabilité, vergetures, arrêt de croissance
staturale
e
, déminéralisation osseuse
e
HTA sévère, infection grave, nécrose aseptique osseuse,
fracture osseuse pathologique
e
, glaucome
e
, psychose
Immunosuppresseurs Cytopénie
a
, infections virales (herpès, ...), aphtes, nausées-
dégoût, ↑des transaminases (méthotrexate
c
), hyper-
pillosité et hyperplasie gingivale (ciclosporine)
Infection sévère, aplasie médullaire, alopécie, néoplasie,
activation macrophagique
d
, HTA sévère et insuffisance
rénale (ciclosporine), hépatite sévère (méthotrexate)
D-Pénicillamine, tiopronine Prurigineux et érythème, ulcérations buccales,
hyperéosinophilie, neutropénie, thrombopénie
a
,
augmentation des FAN
f
, protéinurie modérée
f
.
Lyell, aplasie médullaire
a
, pneumopathie interstitielle,
bronchiolite oblitérante, hépatite
c
, auto-immunité grave
f
,
syndrome néphrotique, activation macrophagique
d
Hydroxychloroquine Rash, pigmentation des ongles et des muqueuses, prurit,
nausées, céphalées, vertiges, acouphènes
Cytopénie
a
, anémie hémolytique (déficit en G6PD),
atteinte neuromusculaire, rétinopathie
e
AINS, anti-inflammatoires non stéroïdiens ; FAN, facteurs anti-nucléaires.
a
Surveillance régulière de la numération-formule sanguine (10 jours après initiation du traitement, à 1 mois, puis toutes les 6 semaines environ) ; pour les AINS, risque d’hémorragie aiguë
mais également d’hémorragie occulte avec anémie ferriprive.
b
Effet dépendant de la dose.
c
Surveillance régulière des transaminases.
d
Fièvre, adénopathies, hépatosplénomégalie, hyperferritinémie majeure, hypertriglycéridémie, cytopénie, fibrinogénopénie, ↑des transaminases.
e
Effets observés en cas de traitement prolongé à doses relativement élevées.
f
Surveillance régulière de la protéinurie à la bandelette, sérothèque initiale, dosage des FAN et bilan d’auto-immunité si manifestations cliniques ou biologiques évocatrices.
Nouveaux traitements en rhumatologie pédiatrique
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jour (en dépassant rarement 60 mg) et parfois de fraction-
ner ce traitement en 2 voire 3 prises quotidiennes.
Pour contrecarrer la toxicité d’un tel traitement au long
cours :
–le passage à une administration alternée un jour sur
deux, souhaitable en théorie pour limiter l’effet sur la
croissance, est associé à un risque élevé de poussée de la
maladie ou de rechute ;
–l’utilisation de bolus de méthylprednisolone (Solu-
médrol
®
) IV est d’un intérêt certain dans les dermatomyo-
sites juvéniles sévères, dès la phase initiale, permettant
d’administer une dose quotidienne plus faible de predni-
sone. L’intérêt dans d’autres maladies dont les FS-AJI
d’une telle approche n’a pas été clairement démontré ;
–le recours à des infiltrations locales de corticostéroï-
des et l’association à des AINS (en général bien toléré chez
l’enfant) permet parfois une épargne en cortisonique ;
–les mesures hygiénodiététiques, l’hormone de crois-
sance [2] et les biphosphonates [3] peuvent non seule-
ment traiter mais potentiellement prévenir certaines com-
plications (anomalie de répartition masse grasse/masse
maigre, retard de croissance, ostéopénie) si leur utilisation
est bien menée et assez précoce. La lutte contre la démi-
néralisation osseuse cortico-induite pourrait bénéficier
prochainement, en plus des biphosphonates, d’inhibiteurs
de RANK-ligand, ayant une action à la fois sur l’os spon-
gieux et l’os cortical [4] ;
–surtout, le développement de nouveaux traitements
(tableau 3) offre des perspectives intéressantes.
Immunomodulateurs, immunosuppresseurs
classiques et plus récents
Leur utilisation intervient en général en seconde inten-
tion et souvent en association aux AINS, aux corticosté-
roïdes dans certaines maladies systémiques sévères, aux
traitements locaux parfois et aux mesures non médica-
menteuses (médecine physique et rééducation, prise en
charge diététique, etc.)
Comme indiqué dans le tableau 2, un nombre crois-
sant de molécules sont redécouvertes (thalidomide, etc.)
ou entrent à vitesse croissante dans l’arsenal thérapeuti-
que disponible (anti-cytokines diverses, anti-lymphocytes
Tableau 3.Traitements récents et d’avenir en fonction de la pathologie
Maladie Traitement Points forts Problèmes potentiels
Forme systémique d’AJI Thalidomide Fort % d’efficacité (formes graves) Expérience limitée
Per os, peu couteux Toxicités (fœtopathies, atteinte neuro
a
, etc.)
Anakinra (IL-1ra) Fort % d’efficacité (formes graves) Expérience pédiatrique encore limitée
Peu d’EIG chez l’adulte Injections quotidiennes douloureuses
MRA (AC anti-IL-6R) Fort % d’efficacité (formes graves) Expérience pédiatrique encore limitée
Autres AJI sévères Anti-TNFalpha
(etanercept, infliximab,
adalimumab)
Fort % d’efficacité (formes graves) Quelques EIG dont infections mais aussi rares
atteintes neuro-psy et lésions démyélinisantes
Peu d’EIG chez l’adulte et l’enfant
Effet structural démontré chez l’adulte (= moins
d’érosions osseuses)
Doute sur excès de lymphomes dans la PR
Abatacept Fort % d’efficacité dans étude clinique Très longue durée d’immunosuppression ?
Anti-CD20 ? Effet au moins partiel dans PR de l’adulte Efficacité non démontrée chez l’enfant
LED Rituximab (anti-CD20) Efficacité sur certaines atteintes graves (AHAI,
néphropathie lupique, etc.)
Expérience limitée, surtout en pédiatrie
Risque infectieux dans certains cas
Micophénolate mofétil Efficacité sur atteinte rénale Expérience pédiatrique encore limitée
Dermatomyosite juvénile Immunosuppresseurs CSA et MTX = efficacité variable Corticothérapie indispensable le + souvent
Anti-TNFalpha = quelques observations Expérience très limitée (intérêt des bolus de
solumédrol initialement)
Rituximab ? Données très limitées
Raynaud sévère ou HTAP Ilomédine Efficacité même sur sclérodermie Administration IV continue, tolérance variable
Bosentan Efficacité chez l’adulte
a
Très peu d’expérience pédiatrique
PAN de l’enfant IGIV Effet rapide (expérience Necker) Expérience encore limitée, rechutes fréquentes
Épargne cortisonique Produit dérivé du sang
CINCA/Muckle Wells Anakinra (IL-1ra) Effet sur nombreuses atteintes (cutanée,
systémique, OPH, neuro)
Effet sur hypertrophie cartilagineuse ou sur
amylose constituée encore inconnu
Maladies granulomateuses Infliximab Effet démontré dans Crohn Effet à démontrer sur uvéites granulomateuses
Intérêt dans uvéites associées aux AJI ?
Complications des
corticoïdes
Hormone de croissance Préserve croissance sous corticothérapie Moins efficace quand maladie systémique active
Effet sur répartition masses maigre/grasse Parfois intolérance glucidique
Bisphosphonates Effet démontré sur ostéodensitométrie Effets rémanents mal connus
Anti-rANK-ligand Effet potentiel sur os cortical et spongieux Études à venir
AJI = arthrite juvénile idiopathique, EIG = événement indésirable grave, PAN = périartérite noueuse, HTAP = hypertension artérielle pulmonaire, IGIV = immunoglobulines intraveineuses,
CINCA = syndrome chronique inflammatoire neurologique cutané et articulaire.
a
Sur HTAP et ulcérations digitales.
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B, molécules interférant avec la costimulation cellule pré-
sentatrice de l’antigène-lymphocyte T, etc.).
Principales maladies concernées
Le tableau 3 résume les principales maladies en rhu-
matologie pédiatrique pour lesquels des progrès thérapeu-
tiques ont été réalisés ces dernières années.
Arthrites juvéniles idiopathiques (AJI)
Les progrès thérapeutiques récents concernent au pre-
mier chef les AJI, un ensemble hétérogène d’affections
dont les caractéristiques communes sont un début de la
maladie avant l’âge de 16 ans, une évolution sur plus de
6 semaines et l’existence d’une arthrite sans étiologie re-
connue (infectieuse en particulier) [5]. Le diagnostic pré-
cis du type d’AJI et l’évaluation des facteurs pronostiques
(voir les articles correspondants dans le présent numéro)
sont importants car ils conditionnent les modalités du suivi
et les choix thérapeutiques.
Parmi les AJI, les formes systémiques (anciennement
appelées « maladie de Still »), qui associent fièvre élevée
prolongée, éruption, atteinte séreuse, hépatosplénoméga-
lie, arthrite d’intensité variable et grand syndrome inflam-
matoire biologique, sont souvent les plus réfractaires aux
traitements classiques, qu’il s’agisse des AINS, des corti-
costéroïdes ou même du méthotrexate [6]. Les anti-TNF
alpha, dont le chef de file est l’étanercept (Enbrel
®
) sont
également moins efficaces chez ces patients que dans
d’autres formes d’AJI [7, 8]. Récemment, la thalidomide
[9], le récepteur antagoniste de l’interleukine (IL)-1 [10,
11] et l’anticorps (AC) monoclonal anti-récepteur de l’IL-6
[12] ont donné des résultats très prometteurs chez un
nombre de patients cependant encore limité et avec un
suivi relativement court. L’utilisation d’immunosuppres-
sions intensives avec autogreffes de cellules souches hé-
matopoïétiques, dans certaines AJI réfractaires aux autres
traitements, essentiellement des formes systémiques, n’est
à considérer qu’en dernier recours : ce traitement est
efficace chez la plupart des patients avec des reculs de
plus de 5 ans dans certains cas, mais les décès liés au
traitement sont nombreux [13].
Les autres formes d’AJI avec atteinte polyarticulaire qui
ne répondent pas de façon satisfaisante aux AINS et au
méthotrexate bénéficient de traitements qui ont d’abord
démontré leur efficacité dans la polyarthrite rhumatoïde
de l’adulte, tels les anti-TNF alpha et plus récemment le
CTLA-4Ig (abatacept), molécule qui agit au niveau du
signal de costimulation (ou second signal) entre la cellule
présentatrice de l’antigène et le lymphocyte T [14]. Cette
dernière molécule et plusieurs anti-TNF alpha sont actuel-
lement étudiés chez l’enfant dans le cadre d’essais théra-
peutiques randomisés internationaux.
Dans la forme oligoarticulaire d’AJI et certaines poly-
arthrites qui s’en rapprochent, le pronostic peut être com-
pliqué par une uvéite associée évoluant à bas bruit, donc
souvent diagnostiquée trop tardivement, qui peut nécessi-
ter un traitement local et parfois l’administration de
traitements par voie générale, en particulier des bolus
de méthylprednisolone. L’intérêt éventuel d’immuno-
suppresseurs classiques comme le méthotrexate ou plus
récents comme certains anti-TNF alpha dans la prévention
des poussées d’uvéite ou leur traitement reste à démontrer.
Lupus érythémateux disséminé (LED),
autres connectivites et vascularites
de l’enfant
Le LED et les autres connectivites et vascularites de
l’enfant bénéficient essentiellement de progrès réalisés
dans ces maladies chez l’adulte. Des immunosuppres-
seurs tels que le mycophenolate mofétil (Cellcept
®
), d’in-
troduction récente chez l’enfant, semblent efficaces et
bien tolérés [15]. L’anti-CD20 rituximab (Mabthéra
®
),
chef de file des AC monoclonaux anti-lymphocytes B, a
démontré son efficacité dans le LED de l’adulte, y compris
sur l’atteinte rénale [16] et des résultats préliminaires
intéressants ont été publié chez l’enfant [17]. Par ailleurs,
les phénomène de vasoconstriction sévère (dont certains
syndromes de Raynaud graves) et d’hypertension artérielle
pulmonaire associés à certaines connectivites devraient
bénéficier des analogues des prostacyclines, comme l’ilo-
médine (Iloprost
®
), ou des anti-récepteurs de l’endothé-
line, comme le bosentan [18].
La dermatomyosite juvénile est une vascularite qui se
manifeste par des douleurs et une faiblesse musculaire à
prédominance proximale, d’apparition aiguë ou progres-
sive associée à des manifestations cutanées très évocatri-
ces : œdème et/ou érythème liliacé des paupières, nodu-
les de Gotron et érythème périunguéal (signe de la
manucure). Son évolution est longue et imprévisible mais
le pronostic global est bon si le traitement initial (corticos-
téroïdes) a été démarré tôt et à fortes doses. Les immuno-
suppresseurs sont souvent utilisés soit en association à la
corticothérapie dès le début du traitement, soit en relais
[19] (avec un essai européen en cours d’élaboration pour
comparer le méthotrexate à la ciclosporine). Les nouvelles
thérapeutiques (anti-TNF, anti-CD20) méritent d’être éva-
luées pour cette affection encore très invalidante.
Les sclérodermies sont extrêmement rares chez l’en-
fant, il en existe deux formes : localisées ou morphées
d’incidence 0,2/100 000 et systémiques (exceptionnel-
les). Les formes systémiques se manifestent par un épais-
sissement cutané (sclérose) souvent diffus, des troubles
vasomoteurs des extrémités (syndrome de Raynaud), di-
verses atteintes viscérales (pulmonaires, cardiaques, di-
gestives, rénales, etc.). Les traitements avec les immuno-
suppresseurs conventionnels (corticoïdes, azathioprine,
méthotrexate) sont décevants. Quelques succès thérapeu-
tiques ont été obtenus après greffe de cellules souches
hématopoïétiques. L’ilomédine (Iloprost
®
) a démontré son
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