La chimiothérapie dans les cancers de l estomac

TRAITEMENTS DIFFICILES
ien que son incidence ait diminué au cours des vingt der-
nières années, le cancer gastrique reste le deuxième can-
cer dans le monde et le deuxième cancer digestif en France
(environ 7 300 cas et 5 900 décès par an). Le traitement curatif repose
sur l’exérèse associée à un curage ganglionnaire dit D2, variable en
fonction de la localisation anatomique du cancer, sans pancréatectomie
de principe. Son pronostic reste médiocre : survie relative globale à
10 ans de 19 % et de 37 % en cas de résection à visée curative (1). La
chirurgie étant finalement rarement curative, le recours à une chimio-
thérapie adjuvante, néo-adjuvante ou palliative est souvent à discuter.
LES TRAITEMENTS POSTOPÉRATOIRES
OU ADJUVANTS
Ils n’ont pas fait la preuve de leur efficacité au XXesiècle
En 25 ans, plus de 100 essais randomisés ont testé des chimiothéra-
pies peu actives et toxiques. Quelques essais, critiquables et non
confirmés, de monochimiothérapie par mitomycine C, d'immuno-
thérapie ou de radiothérapie étaient positifs. Les résultats d’une méta-
analyse de 14 essais randomisés (2 096 malades) étaient négatifs (2).
Les polychimiothérapies de troisième génération
sont-elles efficaces ? Espoirs déçus (tableau I)
Deux essais français testant l’association 5FU et cisplatine étaient
malheureusement négatifs (3, 4). L’essai FFCD 8801 avait pour-
tant l’originalité d’administrer une chimiothérapie précoce par 5FU
continu pendant 5 jours (avant le J14 postopératoire) précédant les
quatre cycles mensuels de FUP (3). L’association étoposide, adria-
mycine et cisplatine (EAP) suivie de FUFOL n’améliorait pas la
survie par rapport à la chirurgie seule (5). Ces chimiothérapies
étaient grevées d’une toxicité hématologique et digestive non négli-
geable. Une étude rétrospective semblait confirmer la toxicité diges-
tive plus sévère du cisplatine chez les patients gastrectomisés (10 %
versus 30 %, p < 0,01) (6). Paradoxalement, deux essais espagnols
critiquables (nombreux biais) ont montré la supériorité de l’asso-
B
* Service d’hépato-gastroentérologie, CHU Robert-Debré, Reims.
La chimiothérapie dans les cancers de l’estomac
●O. Bouché, F. Soussi*
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. V - janvier-février 2002 39
Auteurs Protocole Nombre de patients Survie (à 5ans) (%)
(références)
Ducreux (3) 5FU continu + FUP x 4 127 48
Chirurgie seule 133 43*
Chipponi (4)FUFOLP x 9 93 47
Chirurgie seule 103 49*
Di Bartholomeo (5) EAP x 2 + FUFOL x 2 137 52
Chirurgie seule 137 48*
Cirera (7) MMC + tégafur 75 56
Chirurgie seule 73 36**
Grau (8) MMC + tégafur 42 67
MMC 43 44**
MacDonald (12) Radio-chimio post-opératoire 281 50 (3ans)
Chirurgie seule 275 41**
* non significatif.
** p = 0,04.
Tableau I. Traitement adjuvant : études récentes.

TRAITEMENTS DIFFICILES
ciation adjuvante mitomycine C et tégafur (7, 8). Les trois essais
négatifs récents avaient en commun des curages ganglionnaires
plus extensifs et une survie des groupes contrôles supérieure à celle
des études espagnoles (45 versus 35 % à 5 ans ).
Trois méta-analyses récentes
Ces méta-analyses montraient une tendance en faveur de la chimio-
thérapie adjuvante, avec un gain de survie très modeste de 5 à 10 %
à 5 ans, soit 25 malades traités pour une vie sauvée (9, 10, 11). Ces
résultats sont à tempérer, compte tenu de la méthodologie imparfaite
de ces méta-analyses ne prenant en compte que les données publiées.
La radio-chimiothérapie : un nouveau standard ?
À l’ASCO 2000, les résultats d’une étude contrôlée intergroupe
américaine (12) comparant une radio-chimiothérapie adjuvante à
la chirurgie seule ont été rapportés en séance plénière. Cette radio-
chimiothérapie comportait une première cure de FUFOL (type
Mayo Clinic) suivie d’une radiothérapie de 45 grays sur 5 semaines
avec FUFOL les quatre premiers et trois derniers jours, puis enfin
deux cures complémentaires de FUFOL. En 7 ans, 603 patients
de stade Ib à IV M0 R0 ont été inclus. Les survies médianes sans
progression (48 versus 31% ; p = 0,001) et globales (50 versus
41 % ; p = 0,005) à 3 ans étaient meilleures dans le groupe radio-
chimiothérapie. Avant publication, cet essai avait déjà fait l’objet
de nombreuses controverses : toxicité importante digestive et
hématologique avec trois décès toxiques ; curages ganglionnaires
très insuffisants dans plus de la moitié des cas (seulement 10 %
de curage D2 et 36 % de D1). Ainsi, la survie à 3 ans du bras radio-
chimiothérapie était comparable à celle à 5 ans des bras chirurgie
seule des essais européens récents (3,4,5)mais assimilable à celle
plus représentative des registres (1). Cette radio-chimiothérapie
n’est donc pas inutile, même si elle ne fait que “rattraper” une chi-
rurgie non optimale mais encore fréquente en pratique.
LES TRAITEMENTS PRÉOPÉRATOIRES
OU NÉO-ADJUVANTS
Ces traitements peuvent intéresser deux situations très diffé-
rentes : cancers inextirpables prouvés par laparotomie, ou loca-
lement avancés en imagerie, mais potentiellement résécables.
Les cancers non résécables
De nombreux essais de phase II ont démontré l’intérêt d’une chi-
miothérapie, avec une résection possible après second look dans
près de la moitié des cas initialement non extirpables. Les biais
de sélection étaient bien sûr importants dans ces études.
Les cancers localement avancés
Plusieurs essais de phase II ont démontré la faisabilité des chi-
miothérapies préopératoires, avec des taux de résécabilité et de
résection R0 importants, et un meilleur pronostic pour les répon-
deurs. En revanche, les essais de phase III n’ont pas montré de
différence de survie significative (13, 14).
Pour les cancers du cardia,deux essais étaient en faveur d’une
chimiothérapie (2 cures de FUP) (15) ou d’une radio-chimiothé-
rapie préopératoire (16). L’essai de Walsh et al. (16) était très cri-
tiquable : survie du groupe témoin inexplicablement très basse,
malades non pris en compte dans l’analyse finale.
Trois essais randomisés comparent actuellement la chimiothéra-
pie préopératoire par 5FU et cisplatine versus la chirurgie pre-
mière : schéma FUP pour le FFCD 9703-FNCLCC 94012,
schéma AIO-P pour l’EORTC 40954 et schéma ECF pour le
MRC-ST02.
LES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES
Un acquis : les chimiothérapies palliatives améliorent la survie
Les polychimiothérapies prolongent la durée et la qualité de sur-
vie d’environ 6 mois, par rapport aux soins palliatifs (17, 18, 19).
Cependant, ces “bons” résultats ont été obtenus chez des patients
sélectionnés, en bon état général, et la survie médiane ne dépas-
sait pas 12 mois.
Chimiothérapie palliative standard : un mythe ? (tableaux II et III)
Tel était le titre d’une lettre adressée à la rédaction du Journal of
Clinical Oncology par J.A. Ajani…(20).
●Le FAMTX ? n’est plus un standard. Il fut longtemps consi-
déré comme la référence en Europe, mais deux essais récents lui
ont été beaucoup moins favorables, avec des taux de réponses
objectives de seulement 12 et 21 % et une survie médiane de 6
et 6,7 mois (21, 22). Ce schéma, efficace dans des centres expé-
rimentés, n’était pas applicable en routine du fait de son manie-
ment difficile et de sa toxicité limitante.
●L’ECF ? trop astreignant. Malgré les résultats de l’essai de
Webb et al. (21) établissant la supériorité de l’ECF sur le FAMTX,
ce schéma n’est devenu un standard que chez une minorité d’Eu-
ropéens et de Canadiens (20). D’une part, une survie de seulement
9 mois apparaissait trop modeste pour qu’un traitement devînt un
standard. La perfusion continue au long cours était trop astreignante
en situation palliative. Des biais en rapport avec le nombre supé-
rieur de patients opérés dans le bras ECF étaient possibles. D’autre
part, les rôles respectifs de l’épirubicine (E) et du cisplatine (C) res-
taient incertains : pas de différence significative d’efficacité entre
FUFOL et épirubicine-cisplatine-VP16 (23) ni entre 5FU et 5FU-
doxorubicine-cisplatine (24).
●Le FUP ? trop toxique. L’utilité du cisplatine en termes de
rapport efficacité-tolérance reste controversée avec un seul essai
démontrant une augmentation significative du taux de réponses
objectives et de la survie sans progression, mais sans améliora-
tion de la survie globale et de la qualité de vie, par rapport au
5FU seul (25). Dans l’essai de l’EORTC (22),l’efficacité du FUP,
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. V - janvier-février 2002
40

TRAITEMENTS DIFFICILES
non significativement différente du FAMTX et de l’ELF, restait
modeste avec 7 mois de survie globale. Cette efficacité moindre
en phase III était vraisemblablement expliquée par une toxicité
limitante digestive et hématologique. Plusieurs équipes ont modi-
fié le schéma FUP avec des efficacités similaires et des toxicités
diminuées en phase II : 5FU remplacé par du LV5 FU2 et Hydréa®
(HLFP) (26) ; cisplatine à mi-dose (50 mg/m2) tous les 15 jours
associé au LV5 FU2 (27, 28) ou au schéma de FUFOL hebdo-
madaire, type AIO en Allemagne (29).
●Le ELF ? espoirs déçus. Un schéma a priori moins toxique,
associant étoposide, acide folinique et 5FU (ELF) a été recom-
mandé chez les sujets âgés et/ou avec contre-indication aux anthra-
cyclines et au cisplatine (30). Cette association, finalement peu effi-
cace (22),où le rôle de l’étoposide n’était pas clair, est de plus en
plus délaissée au profit du LV5 FU2, plus simple et moins toxique.
●Que reste-t-il du 5FU ? souvent la seule chimiothérapie
applicable. Au Japon, le 5FU en monothérapie – ou sa prodrogue
orale S1 – reste un des standards. Dans divers essais de phase II
ou III, des taux de réponses objectives de plus de 25 % et des sur-
vies de 7 mois étaient constatés avec du 5FU seul (25) ou asso-
cié à l’acide folinique, type LV5 FU2 (31) ou AIO (32). Le 5FU
reste souvent la seule chimiothérapie possible chez la majorité
des patients (sujets âgés, état général altéré, contre-indication au
cisplatine et/ou à l’épirubicine).
COMMENT ALLER PLUS LOIN ?
Les cancers gastriques sont certes chimio-sensibles, mais les
réponses, rarement complètes, sont de courte durée. Elles sont
peu applicables chez des patients souvent plus fragiles que ceux
atteints de cancers coliques. Il y a la place pour de nouveaux pro-
tocoles ayant un meilleur rapport efficacité/toxicité.
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. V - janvier-février 2002 41
Auteurs Protocole Nombre de patients Réponses objectives (%) Survie médiane (mois)
(références)
Webb (21) FAMTX 130 21 6
ECF 126 45* 9*
Vanhoefer (22) ELF 132 9 7,2
FUP 134 20 7,2
FAMTX 133 12 6,7
Kim (25) 5FU 94 26 7,5
FUP 103 51* 9
Louvet (26) HLFP 102 66 11
Mitry (27) LV5FU2P 31 55 11
* p < 0,001.
Tableau II. Chimiothérapie palliative : essais phase II et III.
ECF : épirubicine 50 mg/m2et cisplatine 60 mg/m2i.v. tous
les 21 jours
+ 5FU 200 mg/m2/j en i.v. continu au long cours pen-
dant 20 semaines.
FUP : 5FU 1 000 mg/m2/j en i.v. continu de J1 à J5 ;
cisplatine 100 mg/m2i.v. en 1 h à J1 ou J2.
Tous les 28 jours.
LV5FU2-cisplatine : J1 acide folinique
200 mg/m2i.v. en 2 h,
puis 5FU 400 mg/m2i.v. bolus,
puis 5FU 600 mg/m2en i.v.
continu pendant 24 h.
J2 : idem J1.
Cisplatine 50 mg/m2i.v. en 1h
à J1 ou J2.
Tous les 14 jours.
HLFP : hydroxy-urée 1,5 à 2g/j per os à J1-J2-J3 ;
J1 : acide folinique 200 mg/m2i.v. en 2 h,
puis 5FU 400 mg/m2i.v. bolus,
puis 5FU 600 mg/m2en i.v. continu
pendant 24 h.
J2 : idem J1.
Tous les 14 jours.
Cisplatine 80 mg/m2i.v. en 1 h à J3
tous les 28 jours (1 cure sur 2).
Tableau III. Protocoles de chimiothérapie palliative.

TRAITEMENTS DIFFICILES
Les nouvelles drogues (tableau IV)
●L’irinotécan (CPT-11) : des résultats d’essais de phase II sont
prometteurs en monothérapie ou en association au cisplatine (33).
Un essai européen de phase II de sélection a comparé l’associa-
tion de l’irinotécan au cisplatine ou au 5FU-acide folinique
(schéma AIO) (34). Le profil de toxicité et d’efficacité a fait choi-
sir le bras AIO-irinotécan pour un essai de phase III versus 5FU-
cisplatine qui est en cours. L’association LV5FU2-irinotécan a été
testée dans un essai de phase II versus LV5FU2 seul et LV5FU2-
cisplatine (FFCD 9803).
●Les taxanes (docétaxel, paclitaxel) : en monothérapie, les taxanes
ont permis d’obtenir 20 % de réponses objectives même en
deuxième ligne thérapeutique. L’association paclitaxel-5FU (TF) a
donné 50 % de réponses objectives (dont 18 % de réponses com-
plètes) avec une médiane de survie de 11 mois (35). L’association
des taxanes au cisplatine (TC) (36)ou au 5FU-cisplatine (TCF) (37),
était plus toxique. Après une phase II européenne de sélection la com-
parant au docétaxel-cisplatine (38),l’association docétaxel-cispla-
tine-5FU (TCF) a été choisie pour un essai de phase III versus 5FU-
cisplatine (FUP) qui est en cours. Les résultats d’une phase II testant
l’association EPITAX (épirubicine 60 mg/m2suivi de docétaxel
75 mg/m2tous les 21 jours) en deuxième ligne étaient prometteurs :
47 % de contrôle tumoral et survie médiane de 5 mois (39). Un essai
de phase II du GERCOR (EPITAX) est en cours en première ligne.
●L’oxaliplatine : l’association LV5FU2-oxaliplatine (type FOL-
FOX6) est très prometteuse, donnant dans un essai de phase II 46 %
de réponses objectives et 8,5 mois de survie médiane (40).
Des chimiothérapies moins toxiques et plus simples ?
Les prodrogues orales du 5FU utilisées au Japon depuis plusieurs
années (tégafur, UFT, S1) n’ont pas d’AMM en Europe. Plu-
sieurs équipes ont cherché à simplifier le protocole ECF en obte-
nant des résultats équivalents : 5FU continu remplacé par des
prodrogues orales (UFT [ECU], [41] ou capécitabine [ECC]
[42]); épirubicine remplacée par la mitomycine C (schéma
MCF) (43). Des schémas de 5FU continu plus courts étaient
actifs : LV5FU2 (48 heures tous les 15 jours) (31),AIO (24
heures, toutes les semaines) (32). Dans un essai rétrospectif, le
schéma LV5FU2-cisplatine à 50 mg/m2est apparu aussi efficace
que le schéma FUP, avec une toxicité digestive moindre (28).
Les nouvelles cibles
Une étude sur un inhibiteur des métalloprotéinases, le marimas-
tat (44) n’était positive que dans le sous-groupe des patients M0
répondeurs à la chimiothérapie. Des essais testant des inducteurs
d’apoptose, des inhibiteurs d’angiogenèse ou des inhibiteurs du
signal de transduction (Iressa®:inhibiteur de la tyrosine-kinase
de l’EGFr) sont en cours.
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. V - janvier-février 2002
42
Molécules Associations
cytotoxiques
5FU FUP
Platine LV5FU2P
Épirubicine HLFP
Mitomycine C ECF
Irinotécan MF (FU-mitomycine C)
Docétaxel MCF
Paclitaxel ECU, ECC
Oxaliplatine FOLFIRI
S1 IRIP (irinotécan-cisplatine)
Capécitabine TCF (taxane-cisplatine-FU)
UFT TC (taxane-cisplatine)
Cytostatiques ?
Iressa EPITAX (épirubicine-taxane)
Marimastat… FOLFOX
Tableau V. Quelles séquences thérapeutiques ?
Auteurs Protocole Nombre de patients Réponses objectives (%) Survie médiane
(références)
Boku (33) Irinotécan-CDD 29 59 11
Pozzo (34) Irinotécan-CDDP 72 28 7
Irinotécan-FU (AIO) 74 34 11
Murad (35) Paclitaxel-FU 27 50 11
Roth (36) Docétaxel-CDDP 48 56 9
Kim (37) Paclitaxel-CDDP-5FU 41 51 6,5
Van Cutsem (38) Docétaxel-CDDP 79 35 10,5
Docétaxel-CDDP-FU 79 56 9,6
Artru (40) LV5FU2-oxaliplatine 56 46 8,5
Tableau IV. Résultats des essais avec nouvelles drogues.

TRAITEMENTS DIFFICILES
CAS PARTICULIER : LES LINITES GASTRIQUES
Survenant chez des sujets plus jeunes, cette forme infiltrante par-
ticulière se distingue par une extension essentiellement lympha-
tique et péritonéale, et par une chimio-sensibilité moindre (45).
Le schéma ECF, considéré comme le moins “inefficace”, était un
standard décevant, avec seulement 18 % de réponses objectives
et 6 mois de survie médiane dans une étude rétrospective de l’Ins-
titut Gustave-Roussy (46).
CONCLUSION
Bien qu’une chimiothérapie soit souvent administrée, il n’y a pas
encore actuellement d’indication “en standard” de traitement
avant ou après résection à visée curative d’un cancer gastrique.
Nouveau standard américain, une radio-chimiothérapie postopé-
ratoire peut être discutée en cas de chirurgie incomplète (R1 ou
R2), curage ganglionnaire insuffisant (< D1, soit moins de
15 ganglions examinés), envahissement ganglionnaire important
(N2 ou N3, soit plus de 7 ganglions envahis). Une chimiothéra-
pie moins toxique, type LV5FU2, peut supplanter le FUFOL
faible. Pour les cancers du cardia à extension œsophagienne, une
chimiothérapie ou une radio-chimiothérapie préopératoires peu-
vent être discutées.
S’il est clair que les cancers gastriques sont chimiosensibles, le
bénéfice sur la survie reste faible. Le standard “idéal” en première
ligne, et encore plus en deuxième ligne, reste un mythe. Les sché-
mas actuels, encore trop toxiques et astreignants, sont souvent
non applicables. Le choix de la chimiothérapie (LV5FU2 ?
LV5FU2-cisplatine ? ECF ?) sera conditionné par l’âge, le ter-
rain, l’état général, l’espoir de résécabilité mais aussi l’expérience
du prescripteur. De nouveaux agents (irinotécan, oxaliplatine,
taxanes, prodrogues orales) et cibles thérapeutiques ouvrent de
nouvelles voies de recherche, faisant espérer un allongement de
la durée de palliation. Disposant maintenant de plusieurs drogues
et associations potentiellement efficaces (tableau V),des essais
évaluant des stratégies avec deux lignes thérapeutiques sont sou-
haitables comme en cas de cancer colique. Les progrès de la bio-
logie moléculaire dans la caractérisation des facteurs pronostiques
ou de chimiosensibilité devraient permettre prochainement
d’adapter le traitement “à la carte” à chaque type de cancer.
La participation aux essais thérapeutiques reste, bien sûr, plus
que jamais à encourager. ■
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