La chimiothérapie dans les cancers de l estomac

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La chimiothérapie dans les cancers de l’estomac
● O. Bouché, F. Soussi*
ien que son incidence ait diminué au cours des vingt dernières années, le cancer gastrique reste le deuxième cancer dans le monde et le deuxième cancer digestif en France
(environ 7 300 cas et 5 900 décès par an). Le traitement curatif repose
sur l’exérèse associée à un curage ganglionnaire dit D2, variable en
fonction de la localisation anatomique du cancer, sans pancréatectomie
de principe. Son pronostic reste médiocre : survie relative globale à
10 ans de 19 % et de 37 % en cas de résection à visée curative (1). La
chirurgie étant finalement rarement curative, le recours à une chimiothérapie adjuvante, néo-adjuvante ou palliative est souvent à discuter.
B
LES TRAITEMENTS POSTOPÉRATOIRES
OU ADJUVANTS
e
Ils n’ont pas fait la preuve de leur efficacité au XX siècle
En 25 ans, plus de 100 essais randomisés ont testé des chimiothérapies peu actives et toxiques. Quelques essais, critiquables et non
confirmés, de monochimiothérapie par mitomycine C, d'immunothérapie ou de radiothérapie étaient positifs. Les résultats d’une métaanalyse de 14 essais randomisés (2 096 malades) étaient négatifs (2).
Les polychimiothérapies de troisième génération
sont-elles efficaces ? Espoirs déçus (tableau I)
Deux essais français testant l’association 5FU et cisplatine étaient
malheureusement négatifs (3, 4). L’essai FFCD 8801 avait pourtant l’originalité d’administrer une chimiothérapie précoce par 5FU
continu pendant 5 jours (avant le J14 postopératoire) précédant les
quatre cycles mensuels de FUP (3). L’association étoposide, adriamycine et cisplatine (EAP) suivie de FUFOL n’améliorait pas la
survie par rapport à la chirurgie seule (5). Ces chimiothérapies
étaient grevées d’une toxicité hématologique et digestive non négligeable. Une étude rétrospective semblait confirmer la toxicité digestive plus sévère du cisplatine chez les patients gastrectomisés (10 %
versus 30 %, p < 0,01) (6). Paradoxalement, deux essais espagnols
critiquables (nombreux biais) ont montré la supériorité de l’asso-
Tableau I. Traitement adjuvant : études récentes.
Auteurs
(références)
Protocole
Nombre de patients
Survie (à 5ans) (%)
Ducreux (3)
5FU continu + FUP x 4
Chirurgie seule
FUFOLP x 9
Chirurgie seule
EAP x 2 + FUFOL x 2
Chirurgie seule
MMC + tégafur
Chirurgie seule
MMC + tégafur
MMC
Radio-chimio post-opératoire
Chirurgie seule
127
133
93
103
137
137
75
73
42
43
281
275
48
43*
47
49*
52
48*
56
36**
67
44**
50 (3ans)
41**
Chipponi (4)
Di Bartholomeo (5)
Cirera (7)
Grau (8)
MacDonald (12)
* non significatif.
** p = 0,04.
* Service d’hépato-gastroentérologie, CHU Robert-Debré, Reims.
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ciation adjuvante mitomycine C et tégafur (7, 8). Les trois essais
négatifs récents avaient en commun des curages ganglionnaires
plus extensifs et une survie des groupes contrôles supérieure à celle
des études espagnoles (45 versus 35 % à 5 ans ).
Trois méta-analyses récentes
Ces méta-analyses montraient une tendance en faveur de la chimiothérapie adjuvante, avec un gain de survie très modeste de 5 à 10 %
à 5 ans, soit 25 malades traités pour une vie sauvée (9, 10, 11). Ces
résultats sont à tempérer, compte tenu de la méthodologie imparfaite
de ces méta-analyses ne prenant en compte que les données publiées.
La radio-chimiothérapie : un nouveau standard ?
À l’ASCO 2000, les résultats d’une étude contrôlée intergroupe
américaine (12) comparant une radio-chimiothérapie adjuvante à
la chirurgie seule ont été rapportés en séance plénière. Cette radiochimiothérapie comportait une première cure de FUFOL (type
Mayo Clinic) suivie d’une radiothérapie de 45 grays sur 5 semaines
avec FUFOL les quatre premiers et trois derniers jours, puis enfin
deux cures complémentaires de FUFOL. En 7 ans, 603 patients
de stade Ib à IV M0 R0 ont été inclus. Les survies médianes sans
progression (48 versus 31% ; p = 0,001) et globales (50 versus
41 % ; p = 0,005) à 3 ans étaient meilleures dans le groupe radiochimiothérapie. Avant publication, cet essai avait déjà fait l’objet
de nombreuses controverses : toxicité importante digestive et
hématologique avec trois décès toxiques ; curages ganglionnaires
très insuffisants dans plus de la moitié des cas (seulement 10 %
de curage D2 et 36 % de D1). Ainsi, la survie à 3 ans du bras radiochimiothérapie était comparable à celle à 5 ans des bras chirurgie
seule des essais européens récents (3, 4, 5) mais assimilable à celle
plus représentative des registres (1). Cette radio-chimiothérapie
n’est donc pas inutile, même si elle ne fait que “rattraper” une chirurgie non optimale mais encore fréquente en pratique.
LES TRAITEMENTS PRÉOPÉRATOIRES
OU NÉO-ADJUVANTS
Ces traitements peuvent intéresser deux situations très différentes : cancers inextirpables prouvés par laparotomie, ou localement avancés en imagerie, mais potentiellement résécables.
Les cancers non résécables
De nombreux essais de phase II ont démontré l’intérêt d’une chimiothérapie, avec une résection possible après second look dans
près de la moitié des cas initialement non extirpables. Les biais
de sélection étaient bien sûr importants dans ces études.
Les cancers localement avancés
Plusieurs essais de phase II ont démontré la faisabilité des chimiothérapies préopératoires, avec des taux de résécabilité et de
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résection R0 importants, et un meilleur pronostic pour les répondeurs. En revanche, les essais de phase III n’ont pas montré de
différence de survie significative (13, 14).
Pour les cancers du cardia, deux essais étaient en faveur d’une
chimiothérapie (2 cures de FUP) (15) ou d’une radio-chimiothérapie préopératoire (16). L’essai de Walsh et al. (16) était très critiquable : survie du groupe témoin inexplicablement très basse,
malades non pris en compte dans l’analyse finale.
Trois essais randomisés comparent actuellement la chimiothérapie préopératoire par 5FU et cisplatine versus la chirurgie première : schéma FUP pour le FFCD 9703-FNCLCC 94012,
schéma AIO-P pour l’EORTC 40954 et schéma ECF pour le
MRC-ST02.
LES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES
Un acquis : les chimiothérapies palliatives améliorent la survie
Les polychimiothérapies prolongent la durée et la qualité de survie d’environ 6 mois, par rapport aux soins palliatifs (17, 18, 19).
Cependant, ces “bons” résultats ont été obtenus chez des patients
sélectionnés, en bon état général, et la survie médiane ne dépassait pas 12 mois.
Chimiothérapie palliative standard : un mythe ? (tableaux II et III)
Tel était le titre d’une lettre adressée à la rédaction du Journal of
Clinical Oncology par J.A. Ajani…(20).
● Le FAMTX ? n’est plus un standard. Il fut longtemps considéré comme la référence en Europe, mais deux essais récents lui
ont été beaucoup moins favorables, avec des taux de réponses
objectives de seulement 12 et 21 % et une survie médiane de 6
et 6,7 mois (21, 22). Ce schéma, efficace dans des centres expérimentés, n’était pas applicable en routine du fait de son maniement difficile et de sa toxicité limitante.
● L’ECF ? trop astreignant. Malgré les résultats de l’essai de
Webb et al. (21) établissant la supériorité de l’ECF sur le FAMTX,
ce schéma n’est devenu un standard que chez une minorité d’Européens et de Canadiens (20). D’une part, une survie de seulement
9 mois apparaissait trop modeste pour qu’un traitement devînt un
standard. La perfusion continue au long cours était trop astreignante
en situation palliative. Des biais en rapport avec le nombre supérieur de patients opérés dans le bras ECF étaient possibles. D’autre
part, les rôles respectifs de l’épirubicine (E) et du cisplatine (C) restaient incertains : pas de différence significative d’efficacité entre
FUFOL et épirubicine-cisplatine-VP16 (23) ni entre 5FU et 5FUdoxorubicine-cisplatine (24).
● Le FUP ? trop toxique. L’utilité du cisplatine en termes de
rapport efficacité-tolérance reste controversée avec un seul essai
démontrant une augmentation significative du taux de réponses
objectives et de la survie sans progression, mais sans amélioration de la survie globale et de la qualité de vie, par rapport au
5FU seul (25). Dans l’essai de l’EORTC (22), l’efficacité du FUP,
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Tableau II. Chimiothérapie palliative : essais phase II et III.
Auteurs
(références)
Protocole
Nombre de patients
Réponses objectives (%)
Survie médiane (mois)
Webb (21)
FAMTX
ECF
ELF
FUP
FAMTX
5FU
FUP
HLFP
LV5FU2P
130
126
132
134
133
94
103
102
31
21
45*
9
20
12
26
51*
66
55
6
9*
7,2
7,2
6,7
7,5
9
11
11
Vanhoefer (22)
Kim (25)
Louvet (26)
Mitry (27)
* p < 0,001.
Tableau III. Protocoles de chimiothérapie palliative.
ECF : épirubicine 50 mg/m2 et cisplatine 60 mg/m2 i.v. tous
les 21 jours
+ 5FU 200 mg/m2/j en i.v. continu au long cours pendant 20 semaines.
FUP : 5FU 1 000 mg/m2/j en i.v. continu de J1 à J5 ;
cisplatine 100 mg/m2 i.v. en 1 h à J1 ou J2.
Tous les 28 jours.
LV5FU2-cisplatine : J1 acide folinique
200 mg/m2 i.v. en 2 h,
puis 5FU 400 mg/m2 i.v. bolus,
puis 5FU 600 mg/m2 en i.v.
continu pendant 24 h.
J2 : idem J1.
Cisplatine 50 mg/m2 i.v. en 1h
à J1 ou J2.
Tous les 14 jours.
HLFP : hydroxy-urée 1,5 à 2g/j per os à J1-J2-J3 ;
J1 : acide folinique 200 mg/m2 i.v. en 2 h,
puis 5FU 400 mg/m2 i.v. bolus,
puis 5FU 600 mg/m2 en i.v. continu
pendant 24 h.
J2 : idem J1.
Tous les 14 jours.
Cisplatine 80 mg/m2 i.v. en 1 h à J3
tous les 28 jours (1 cure sur 2).
non significativement différente du FAMTX et de l’ELF, restait
modeste avec 7 mois de survie globale. Cette efficacité moindre
en phase III était vraisemblablement expliquée par une toxicité
limitante digestive et hématologique. Plusieurs équipes ont modifié le schéma FUP avec des efficacités similaires et des toxicités
diminuées en phase II : 5FU remplacé par du LV5 FU2 et Hydréa®
(HLFP) (26) ; cisplatine à mi-dose (50 mg/m2) tous les 15 jours
associé au LV5 FU2 (27, 28) ou au schéma de FUFOL hebdomadaire, type AIO en Allemagne (29).
● Le ELF ? espoirs déçus. Un schéma a priori moins toxique,
associant étoposide, acide folinique et 5FU (ELF) a été recommandé chez les sujets âgés et/ou avec contre-indication aux anthracyclines et au cisplatine (30). Cette association, finalement peu efficace (22), où le rôle de l’étoposide n’était pas clair, est de plus en
plus délaissée au profit du LV5 FU2, plus simple et moins toxique.
● Que reste-t-il du 5FU ? souvent la seule chimiothérapie
applicable. Au Japon, le 5FU en monothérapie – ou sa prodrogue
orale S1 – reste un des standards. Dans divers essais de phase II
ou III, des taux de réponses objectives de plus de 25 % et des survies de 7 mois étaient constatés avec du 5FU seul (25) ou associé à l’acide folinique, type LV5 FU2 (31) ou AIO (32). Le 5FU
reste souvent la seule chimiothérapie possible chez la majorité
des patients (sujets âgés, état général altéré, contre-indication au
cisplatine et/ou à l’épirubicine).
COMMENT ALLER PLUS LOIN ?
Les cancers gastriques sont certes chimio-sensibles, mais les
réponses, rarement complètes, sont de courte durée. Elles sont
peu applicables chez des patients souvent plus fragiles que ceux
atteints de cancers coliques. Il y a la place pour de nouveaux protocoles ayant un meilleur rapport efficacité/toxicité.
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Tableau IV. Résultats des essais avec nouvelles drogues.
Auteurs
(références)
Boku (33)
Pozzo (34)
Murad (35)
Roth (36)
Kim (37)
Van Cutsem (38)
Artru (40)
Protocole
Nombre de patients
Réponses objectives (%)
Survie médiane
29
72
74
27
48
41
79
79
56
59
28
34
50
56
51
35
56
46
11
7
11
11
9
6,5
10,5
9,6
8,5
Irinotécan-CDD
Irinotécan-CDDP
Irinotécan-FU (AIO)
Paclitaxel-FU
Docétaxel-CDDP
Paclitaxel-CDDP-5FU
Docétaxel-CDDP
Docétaxel-CDDP-FU
LV5FU2-oxaliplatine
Les nouvelles drogues (tableau IV)
● L’irinotécan (CPT-11) : des résultats d’essais de phase II sont
prometteurs en monothérapie ou en association au cisplatine (33).
Un essai européen de phase II de sélection a comparé l’association de l’irinotécan au cisplatine ou au 5FU-acide folinique
(schéma AIO) (34). Le profil de toxicité et d’efficacité a fait choisir le bras AIO-irinotécan pour un essai de phase III versus 5FUcisplatine qui est en cours. L’association LV5FU2-irinotécan a été
testée dans un essai de phase II versus LV5FU2 seul et LV5FU2cisplatine (FFCD 9803).
● Les taxanes (docétaxel, paclitaxel) : en monothérapie, les taxanes
ont permis d’obtenir 20 % de réponses objectives même en
deuxième ligne thérapeutique. L’association paclitaxel-5FU (TF) a
donné 50 % de réponses objectives (dont 18 % de réponses complètes) avec une médiane de survie de 11 mois (35). L’association
des taxanes au cisplatine (TC) (36) ou au 5FU-cisplatine (TCF) (37),
était plus toxique. Après une phase II européenne de sélection la comparant au docétaxel-cisplatine (38), l’association docétaxel-cisplatine-5FU (TCF) a été choisie pour un essai de phase III versus 5FUcisplatine (FUP) qui est en cours. Les résultats d’une phase II testant
l’association EPITAX (épirubicine 60 mg/m2 suivi de docétaxel
75 mg/m2 tous les 21 jours) en deuxième ligne étaient prometteurs :
47 % de contrôle tumoral et survie médiane de 5 mois (39). Un essai
de phase II du GERCOR (EPITAX) est en cours en première ligne.
● L’oxaliplatine : l’association LV5FU2-oxaliplatine (type FOLFOX6) est très prometteuse, donnant dans un essai de phase II 46 %
de réponses objectives et 8,5 mois de survie médiane (40).
Des chimiothérapies moins toxiques et plus simples ?
Les prodrogues orales du 5FU utilisées au Japon depuis plusieurs
années (tégafur, UFT, S1) n’ont pas d’AMM en Europe. Plusieurs équipes ont cherché à simplifier le protocole ECF en obtenant des résultats équivalents : 5FU continu remplacé par des
prodrogues orales (UFT [ECU], [41] ou capécitabine [ECC]
42
[42]) ; épirubicine remplacée par la mitomycine C (schéma
MCF) (43). Des schémas de 5FU continu plus courts étaient
actifs : LV5FU2 (48 heures tous les 15 jours) (31), AIO (24
heures, toutes les semaines) (32). Dans un essai rétrospectif, le
schéma LV5FU2-cisplatine à 50 mg/m2 est apparu aussi efficace
que le schéma FUP, avec une toxicité digestive moindre (28).
Les nouvelles cibles
Une étude sur un inhibiteur des métalloprotéinases, le marimastat (44) n’était positive que dans le sous-groupe des patients M0
répondeurs à la chimiothérapie. Des essais testant des inducteurs
d’apoptose, des inhibiteurs d’angiogenèse ou des inhibiteurs du
signal de transduction (Iressa® : inhibiteur de la tyrosine-kinase
de l’EGFr) sont en cours.
Tableau V. Quelles séquences thérapeutiques ?
Molécules
cytotoxiques
Associations
5FU
Platine
Épirubicine
Mitomycine C
Irinotécan
Docétaxel
Paclitaxel
Oxaliplatine
S1
Capécitabine
UFT
Cytostatiques ?
Iressa
Marimastat…
FUP
LV5FU2P
HLFP
ECF
MF (FU-mitomycine C)
MCF
ECU, ECC
FOLFIRI
IRIP (irinotécan-cisplatine)
TCF (taxane-cisplatine-FU)
TC (taxane-cisplatine)
EPITAX (épirubicine-taxane)
FOLFOX
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CAS PARTICULIER : LES LINITES GASTRIQUES
Survenant chez des sujets plus jeunes, cette forme infiltrante particulière se distingue par une extension essentiellement lymphatique et péritonéale, et par une chimio-sensibilité moindre (45).
Le schéma ECF, considéré comme le moins “inefficace”, était un
standard décevant, avec seulement 18 % de réponses objectives
et 6 mois de survie médiane dans une étude rétrospective de l’Institut Gustave-Roussy (46).
CONCLUSION
Bien qu’une chimiothérapie soit souvent administrée, il n’y a pas
encore actuellement d’indication “en standard” de traitement
avant ou après résection à visée curative d’un cancer gastrique.
Nouveau standard américain, une radio-chimiothérapie postopératoire peut être discutée en cas de chirurgie incomplète (R1 ou
R2), curage ganglionnaire insuffisant (< D1, soit moins de
15 ganglions examinés), envahissement ganglionnaire important
(N2 ou N3, soit plus de 7 ganglions envahis). Une chimiothérapie moins toxique, type LV5FU2, peut supplanter le FUFOL
faible. Pour les cancers du cardia à extension œsophagienne, une
chimiothérapie ou une radio-chimiothérapie préopératoires peuvent être discutées.
S’il est clair que les cancers gastriques sont chimiosensibles, le
bénéfice sur la survie reste faible. Le standard “idéal” en première
ligne, et encore plus en deuxième ligne, reste un mythe. Les schémas actuels, encore trop toxiques et astreignants, sont souvent
non applicables. Le choix de la chimiothérapie (LV5FU2 ?
LV5FU2-cisplatine ? ECF ?) sera conditionné par l’âge, le terrain, l’état général, l’espoir de résécabilité mais aussi l’expérience
du prescripteur. De nouveaux agents (irinotécan, oxaliplatine,
taxanes, prodrogues orales) et cibles thérapeutiques ouvrent de
nouvelles voies de recherche, faisant espérer un allongement de
la durée de palliation. Disposant maintenant de plusieurs drogues
et associations potentiellement efficaces (tableau V), des essais
évaluant des stratégies avec deux lignes thérapeutiques sont souhaitables comme en cas de cancer colique. Les progrès de la biologie moléculaire dans la caractérisation des facteurs pronostiques
ou de chimiosensibilité devraient permettre prochainement
d’adapter le traitement “à la carte” à chaque type de cancer.
La participation aux essais thérapeutiques reste, bien sûr, plus
que jamais à encourager.
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B I B L I O G R A P H I Q U E S
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La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. V - janvier-février 2002