Cancer de l`estomac – Gastric cancer

Dossier thématique
Dossier thématique
116
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 4 - avril 2007
Cancer de l’estomac
Gastric cancer
●● E. Samalin*
* Service d’oncologie digestive et nutrition, CRLC Val d’Aurelle, Montpellier.
S
i l’incidence des cancers de l’estomac est en diminution, le
taux de mortalité par cancer gastrique reste élevé (1). Les
localisations proximales et de la jonction œso-gastrique
voient leur fréquence augmenter par rapport aux localisations
distales (2). Le traitement chirurgical de la tumeur primaire est
le seul traitement curatif de ces cancers. Le taux de survie à 5 ans
dépend du stade pTNM et le principal facteur pronostique est
l’envahissement ganglionnaire (3-6). Dans nos pays où le dépis-
tage des stades précoces fait défaut, seuls 25 à 30 % des patients
présentent des maladies résécables. Malgré l’amélioration des
techniques chirurgicales et les curages ganglionnaires extensifs,
le taux de survie à 5 ans, dans cette situation, ne dépasse pas
48 % (7-9). En situation métastatique ou localement avancée,
la médiane de survie n’excède pas 7-10 mois avec l’utilisation
des chimiothérapies conventionnelles (10-12).
CANCERS DE L’ESTOMAC RÉSÉCABLES
Les résultats finaux de l’étude de phase III randomisée du
Medical Research Council MAGIC (MRC Adjuvant Gastric
Infusional Chemotherapy) comparant une chimiothérapie
pré- et postopératoire par épirubicine + cisplatine 5-FU (ECF)
[3 cycles préopératoires et 3 cycles postopératoires] à un trai-
tement chirurgical seul dans les adénocarcinomes (ADK) de
l’estomac résécables ont été publiés dans le New England Journal
of Medicine en juillet 2006 (13). Cinq cent trois patients ont été
randomisés (253 traités par chirurgie seule et 250 par ECF péri-
opératoire). Dans le bras chimiothérapie, 86 % des patients ont
reçu un traitement complet néo-adjuvant, 88 % ont été opérés
de leur ADK œsogastrique contre 95 % dans le bras chirurgie
seule. L’analyse anatomopathologique des pièces opératoires a
objectivé une diminution de la taille des tumeurs (3 cm versus
5 cm, p < ,001), une amélioration du stade T (p = 0,01) et du
stade N (p = 0,01) dans le groupe de patients traités par chimio-
thérapie par rapport au bras chirurgie seule, suggérant un eff et
sur le downsizing et le downstaging. Le taux de résection de type
R0 était signifi cativement supérieur dans le bras chimiothérapie
(79 % versus 70 %, p = 0,03). Cinquante-cinq pour cent des
patients ont commencé leur chimiothérapie postopératoire et
42 % ont eu un traitement complet. Les toxicités hématologi-
ques de grade 3-4 des chimiothérapies pré- et postopératoires
étaient semblables, avec 24 % et 28 % de neutropénies, 5 % et 1 %
d’anémies et moins de 1 % et 3 % de thrombopénies. Avec un
suivi médian de 3 ans, la survie médiane globale des patients
traités par chimiothérapie était de 24 mois versus 20 mois dans
le bras chirurgie seule (HR = 0,75, IC95 : 0,60-0,93 ; p =0,009)
et les taux de survie à 5 ans étaient respectivement de 36 %
versus 23 %. La survie sans progression était signifi cativement
améliorée dans le bras chimiothérapie (HR = 0,66, IC95 : 0,53-
0,81 ; p =0,0001).
Un essai français de phase III, récemment présenté à l’ASCO
2006, (FNCLCC 94012-FFCD 9703) a évalué l’effi cacité d’un
autre schéma thérapeutique à base de 5-FU et cisplatine (14).
Deux cent vingt-quatre patients étaient randomisés entre un
traitement par chirurgie seule (111 patients) et un traitement
par chimiothérapie périopératoire (2 cycles en préopératoire et
4 en postopératoire) [113 patients]. L’originalité de cet essai était
la prédominance des ADK du cardia (67 % et 62 %, respective-
ment) par rapport aux localisations gastriques (24 % et 25 %) et
du bas œsophage (9 % et 13 %). Le staging préopératoire était
eff ectué par scanner et écho-endoscopie. Dans le bras chimio-
thérapie, 77 % des patients ont reçu un traitement complet
préopératoire avec une toxicité hématologique (neutropénies
de grade 3-4) de 20 %, 87 % ont été opérés de leur ADK contre
77 % dans le bras chirurgie seule. Le taux de résection de type
R0 était supérieur dans le bras chimiothérapie par rapport au
bras chirurgie seule : 84 % versus 73 % (p = 0,04). La survie sans
maladie était signifi cativement améliorée chez les patients traités
par chimiothérapie pré- et postopératoire par rapport à ceux
traités par chirurgie seule avec un taux de survie sans maladie à
3 ans de 40 % (IC95 : 31-49) versus 25 % (IC95 : 18-34) et un taux
de survie sans maladie à 5 ans de 34 % (IC
95
: 25-43) versus 17 %
(IC95 : 10-26) [HR = 0,63, IC95 : 0,46-0,86, p=0,0018].
CANCERS DE L’ESTOMAC LOCALEMENT AVANCÉS
OU MÉTASTATIQUES
L’utilisation de nouveaux agents cytotoxiques comme l’oxalipla-
tine, la capécitabine, l’irinotécan et le docétaxel ont fait la preuve
de leur effi cacité dans les formes métastatiques (15-18). L’étude
de phase III REAL-2, rapportée récemment à l’ASCO en 2006,
a évalué la substitution du 5-FU i.v. par la capécitabine orale
et celle du cisplatine par l’oxaliplatine dans le schéma de réfé-
rence ECF (15). Mille deux patients ayant un ADK œsogastrique
métastatique étaient randomisés entre 4 bras de traitement :
ECF, ECX, EOF et EOX. La capécitabine et l’oxaliplatine ont
montré leur non-infériorité en termes de taux de survie à 1 an

Dossier thématique
Dossier thématique
117
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 4 - avril 2007
par rapport au 5-FU et au cisplatine (HR = 0,86, IC95 : 0,8-0,99
et HR = 0,92, IC95 : 0,8-1,1, respectivement). Le schéma EOX
était supérieur au schéma ECF avec des taux de survie à 1 an
de 46,8 % et 37,7 % respectivement (p = 0,02).
Une étude présentée au congrès de l’ASCO en 2005 par M. Dank
et al. avait montré que l’association 5-FU irinotécan était une
alternative thérapeutique au 5-FU + CDDP (17). Trois cent
trente-sept patients étaient randomisés entre une chimiothérapie
par 5-FU + CDDP (n = 165) et une chimiothérapie par 5-FU-
irinotécan (n = 172). Le temps médian jusqu’à progression était
respectivement de 4,2 versus 5 mois (non signifi catif [NS]), le
taux de réponse objective de 26 % versus 32 % (NS) et la survie
globale médiane de 8,7 versus 9 mois (NS). L’association 5-FU-
irinotécan semblait mieux tolérée avec notamment moins de
neutropénies fébriles. Actuellement, un essai intergroupe mené
par la FFCD, l’AERO, la Fédération des centres et le GERCOR
(essai FFCD 0307) est en cours, comparant une chimiothérapie
de première ligne par épirubicine + cisplatine + capécitabine
(ECC) à une chimiothérapie par FOLFIRI avec cross-over en
deuxième ligne à progression ou toxicité.
Les résultats fi naux de l’étude de phase III V325 viennent d’être
publiés dans le Journal of Clinical Oncology et confi rment l’effi -
cacité du docétaxel en situation métastatique (18). Quatre cent
vingt-sept patients ont été randomisés entre un traitement stan-
dard par 5-FU + CDDP et un traitement par docétaxel (75 mg/m²
au J1) + cisplatine (75 mg/m² au J1) + 5-FU (750 mg/m²/j i.v.s.e.
J1-J5). Le temps jusqu’à progression (objectif principal) et la
survie globale étaient signifi cativement améliorés dans le bras
DCF (5,6 mois et 9,2 mois respectivement) par rapport au bras
CF (3,7 mois et 8,6 mois) [HR = 1,47, IC95 : 1,19-1,82 ; p < 0,001 et
HR = 1,29, IC95 : 1-1,6 ; p = 0,02]. Les toxicités hématologiques de
grade 3-4 étaient signifi cativement supérieures dans le bras DCF
avec des neutropénies de grade 3-4 de 82 % versus 57 % dans le
bras CF et des neutropénies fébriles de 29 % versus 12 %.
Deux stratégies thérapeutiques sont possibles dans la prise en
charge des ADK de l’estomac résécables : la radio-chimiothé-
rapie postopératoire par 5-FU selon J.S. MacDonald et al. (8)
et la chimiothérapie pré- et postopératoire par ECF ou 5-FU
+ cisplatine selon D. Cunningham et al. (13) et M. Ychou et al.
(14). Si le traitement par radio-chimiothérapie postopératoire
est un standard aux États-Unis, l’Europe adapte son choix théra-
peutique à la situation clinique du patient.
En situation métastatique, l’utilisation de nouveaux agents
cytotoxiques comme l’irinotécan, l’oxaliplatine, la capécitabine
et le docétaxel a permis l’augmentation de la survie médiane
globale autour de 9-11 mois. D’après les résultats d’études de
phase II, il semble que l’association de ces chimiothérapies
à des thérapies ciblées, et notamment au bévacizumab, soit
prometteuse (19). ■
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA
Cancer J Clin 2005;55:74-108.
2. Blot WJ, Devesa SS, Kneller RW, Fraumeni JF. Rising incidence of adenocarci-
noma of the oesophagus and gastric cardia. JAMA 1991; 265:1287-9.
3. Siewert JR, Bottcher K, Roder JD et al. Pronostic relevance of systematic lymph
node dissection in gastric carcinoma. German Gastric Carcinoma Study Group.
Br J Surg 1993;80:1015-8.
4.  e Japanese Research Society for Gastric Cancer. Treatment results of gastric
cancer patients: an analysis of nationwide database. Japan Scientifi c Society
Press, Tokyo.
5. Watanabe S, Tominaga S and Kakizoe Teds. Cancer Treatment and Survival,
Gann Monograph on Cancer Research 1995;43:47-56.
6. Hundhal SA, Menck HR, Mansour EG, Winchester DP.  e National Cancer
Data Base report on gastric carcinoma. Cancer 1997;80:2333-41.
7. Bajetta E, Buzzoni R, Mariani L et al. Adjuvant chemotherapy in gastric
cancer: 5 years results of a randomised study by the Italian Trials in Medical
Oncology (ITMO) Group. Ann Oncol 2002;13:299-307.
8. MacDonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al. Chemoradiotherapy after surgery
compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroeso-
phageal junction. N Engl J Med 2001;345:725-30.
9. Bouché O, Ychou M, Burtin P et al. Adjuvant chemotherapy with 5-fl uorou-
racil and cisplatin compared with surgery alone for gastric cancer: 7 years results
of the FFCD randomized phase III trial (8801). Ann Oncol 2005;16:1488-97.
10. Webb A, Cunningham D, Scarff e JH et al. Randomized trial comparing
epirubicin, cisplatin, and fl uorouracil versus fl uorouracil, doxorubicin, and
methotrexate, in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 1997;15:261-7.
11. Ross P, Nicolson M, Cunningham D et al. Prospective randomized trial
comparing mitomycin, cisplatin, and protracted venous-infusion fl uorouracil
(PVI 5-FU) with epirubicin, cisplatin, and PVI 5-FU in advanced oesophagogas-
tric cancer. J Clin Oncol 2002;20:1996-2004.
12. Vanhoefer U, Rougier P, Wilke H et al. Final results of a randomized phase III
trial of sequential high-dose methotrexate, fl uorouracil, and doxorubicin versus
etoposide, leucovorin, and fl uorouracil versus infusional fl uorouracil and
cisplatin in advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for
Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative
Group. J Clin Oncol 2000;18:2648-57.
13. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy
versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;
355:11-20.
14. Ychou M, Pignon JP, Lasser P et al. Phase III preliminary results of preopera-
tive fl uorouracil (F) and cisplatin (C) versus surgery alone in adenocarcinoma of
stomach and lower esophagus (ASLE): FNLCC 94012-FFCD 9703 trial. Proc Am
Soc Clin Oncol. J Clin Oncol 2006;24:4026.
15. Cunningham D, Rao S, Starling N et al. Randomized multicentre phase II
study comparing capecitabine with fl uorouracil and oxaliplatin with cisplatin
in patients with advanced osophagogastric (OG) cancer:  e REAL 2 trial. Proc
Am Soc Clin Oncol. J Clin Oncol 2006;24:LBA4017.
16. Bouché O, Raoul JL, Bonnetain F et al. Randomized multicenter phase II
trial of a biweekly regimen of fl uorouracil and Leucovorin (LV5FU2), LV5FU2
plus cisplatin, or LV5FU2 plus irinotecan in patients with previously untreated
metastatic gastric cancer: a Fédération Francophone de Cancérologie digestive
Group Study-FFCD 9803. J Clin Oncol 2004;22:4319-28.
17. Dank M, Zaluski J, Barone C et al. Randomized phase III trial of irinotecan
(CPT-11) + 5FU/folinic acid (FA) vs CDDP + 5FU in 1st-line advanced gastric
cancer patients. Proc Am Soc Clin Oncol. J Clin Oncol 2005;23:4003.
18. Van Custem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al. Phase III study of doce-
taxel and cisplatin plus fl uorouracil compared with cisplatine and fl uorouracil
as fi rst line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 study
group. J Clin Oncol 2006;24:4991-7.
19. Shah MA, Ramanathan RK, Ilson D et al. Multicenter phase II study of
irinotecan, cisplatin, and bevacizumab in patients with metastatic gastric or
gastroesophageal junction adenocarcinoma. J Clin Oncol 2006;24:5201-6.