Cancer de l`estomac – Gastric cancer

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D ossier thématique
Cancer de l’estomac
Gastric cancer
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E. Samalin*
i l’incidence des cancers de l’estomac est en diminution, le
taux de mortalité par cancer gastrique reste élevé (1). Les
localisations proximales et de la jonction œso-gastrique
voient leur fréquence augmenter par rapport aux localisations
distales (2). Le traitement chirurgical de la tumeur primaire est
le seul traitement curatif de ces cancers. Le taux de survie à 5 ans
dépend du stade pTNM et le principal facteur pronostique est
l’envahissement ganglionnaire (3-6). Dans nos pays où le dépistage des stades précoces fait défaut, seuls 25 à 30 % des patients
présentent des maladies résécables. Malgré l’amélioration des
techniques chirurgicales et les curages ganglionnaires extensifs,
le taux de survie à 5 ans, dans cette situation, ne dépasse pas
48 % (7-9). En situation métastatique ou localement avancée,
la médiane de survie n’excède pas 7-10 mois avec l’utilisation
des chimiothérapies conventionnelles (10-12).
S
CANCERS DE L’ESTOMAC RÉSÉCABLES
Les résultats finaux de l’étude de phase III randomisée du
Medical Research Council MAGIC (MRC Adjuvant Gastric
Infusional Chemotherapy) comparant une chimiothérapie
pré- et postopératoire par épirubicine + cisplatine 5-FU (ECF)
[3 cycles préopératoires et 3 cycles postopératoires] à un traitement chirurgical seul dans les adénocarcinomes (ADK) de
l’estomac résécables ont été publiés dans le New England Journal
of Medicine en juillet 2006 (13). Cinq cent trois patients ont été
randomisés (253 traités par chirurgie seule et 250 par ECF périopératoire). Dans le bras chimiothérapie, 86 % des patients ont
reçu un traitement complet néo-adjuvant, 88 % ont été opérés
de leur ADK œsogastrique contre 95 % dans le bras chirurgie
seule. L’analyse anatomopathologique des pièces opératoires a
objectivé une diminution de la taille des tumeurs (3 cm versus
5 cm, p < ,001), une amélioration du stade T (p = 0,01) et du
stade N (p = 0,01) dans le groupe de patients traités par chimiothérapie par rapport au bras chirurgie seule, suggérant un effet
sur le downsizing et le downstaging. Le taux de résection de type
R0 était significativement supérieur dans le bras chimiothérapie
(79 % versus 70 %, p = 0,03). Cinquante-cinq pour cent des
patients ont commencé leur chimiothérapie postopératoire et
42 % ont eu un traitement complet. Les toxicités hématologiques de grade 3-4 des chimiothérapies pré- et postopératoires
étaient semblables, avec 24 % et 28 % de neutropénies, 5 % et 1 %
* Service d’oncologie digestive et nutrition, CRLC Val d’Aurelle, Montpellier.
116
d’anémies et moins de 1 % et 3 % de thrombopénies. Avec un
suivi médian de 3 ans, la survie médiane globale des patients
traités par chimiothérapie était de 24 mois versus 20 mois dans
le bras chirurgie seule (HR = 0,75, IC95 : 0,60-0,93 ; p =0,009)
et les taux de survie à 5 ans étaient respectivement de 36 %
versus 23 %. La survie sans progression était significativement
améliorée dans le bras chimiothérapie (HR = 0,66, IC95 : 0,530,81 ; p =0,0001).
Un essai français de phase III, récemment présenté à l’ASCO
2006, (FNCLCC 94012-FFCD 9703) a évalué l’efficacité d’un
autre schéma thérapeutique à base de 5-FU et cisplatine (14).
Deux cent vingt-quatre patients étaient randomisés entre un
traitement par chirurgie seule (111 patients) et un traitement
par chimiothérapie périopératoire (2 cycles en préopératoire et
4 en postopératoire) [113 patients]. L’originalité de cet essai était
la prédominance des ADK du cardia (67 % et 62 %, respectivement) par rapport aux localisations gastriques (24 % et 25 %) et
du bas œsophage (9 % et 13 %). Le staging préopératoire était
effectué par scanner et écho-endoscopie. Dans le bras chimiothérapie, 77 % des patients ont reçu un traitement complet
préopératoire avec une toxicité hématologique (neutropénies
de grade 3-4) de 20 %, 87 % ont été opérés de leur ADK contre
77 % dans le bras chirurgie seule. Le taux de résection de type
R0 était supérieur dans le bras chimiothérapie par rapport au
bras chirurgie seule : 84 % versus 73 % (p = 0,04). La survie sans
maladie était significativement améliorée chez les patients traités
par chimiothérapie pré- et postopératoire par rapport à ceux
traités par chirurgie seule avec un taux de survie sans maladie à
3 ans de 40 % (IC95 : 31-49) versus 25 % (IC95 : 18-34) et un taux
de survie sans maladie à 5 ans de 34 % (IC95 : 25-43) versus 17 %
(IC95 : 10-26) [HR = 0,63, IC95 : 0,46-0,86, p=0,0018].
CANCERS DE L’ESTOMAC LOCALEMENT AVANCÉS
OU MÉTASTATIQUES
L’utilisation de nouveaux agents cytotoxiques comme l’oxaliplatine, la capécitabine, l’irinotécan et le docétaxel ont fait la preuve
de leur efficacité dans les formes métastatiques (15-18). L’étude
de phase III REAL-2, rapportée récemment à l’ASCO en 2006,
a évalué la substitution du 5-FU i.v. par la capécitabine orale
et celle du cisplatine par l’oxaliplatine dans le schéma de référence ECF (15). Mille deux patients ayant un ADK œsogastrique
métastatique étaient randomisés entre 4 bras de traitement :
ECF, ECX, EOF et EOX. La capécitabine et l’oxaliplatine ont
montré leur non-infériorité en termes de taux de survie à 1 an
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 4 - avril 2007
par rapport au 5-FU et au cisplatine (HR = 0,86, IC95 : 0,8-0,99
et HR = 0,92, IC95 : 0,8-1,1, respectivement). Le schéma EOX
était supérieur au schéma ECF avec des taux de survie à 1 an
de 46,8 % et 37,7 % respectivement (p = 0,02).
Une étude présentée au congrès de l’ASCO en 2005 par M. Dank
et al. avait montré que l’association 5-FU irinotécan était une
alternative thérapeutique au 5-FU + CDDP (17). Trois cent
trente-sept patients étaient randomisés entre une chimiothérapie
par 5-FU + CDDP (n = 165) et une chimiothérapie par 5-FUirinotécan (n = 172). Le temps médian jusqu’à progression était
respectivement de 4,2 versus 5 mois (non significatif [NS]), le
taux de réponse objective de 26 % versus 32 % (NS) et la survie
globale médiane de 8,7 versus 9 mois (NS). L’association 5-FUirinotécan semblait mieux tolérée avec notamment moins de
neutropénies fébriles. Actuellement, un essai intergroupe mené
par la FFCD, l’AERO, la Fédération des centres et le GERCOR
(essai FFCD 0307) est en cours, comparant une chimiothérapie
de première ligne par épirubicine + cisplatine + capécitabine
(ECC) à une chimiothérapie par FOLFIRI avec cross-over en
deuxième ligne à progression ou toxicité.
Les résultats finaux de l’étude de phase III V325 viennent d’être
publiés dans le Journal of Clinical Oncology et confirment l’efficacité du docétaxel en situation métastatique (18). Quatre cent
vingt-sept patients ont été randomisés entre un traitement standard par 5-FU + CDDP et un traitement par docétaxel (75 mg/m²
au J1) + cisplatine (75 mg/m² au J1) + 5-FU (750 mg/m²/j i.v.s.e.
J1-J5). Le temps jusqu’à progression (objectif principal) et la
survie globale étaient significativement améliorés dans le bras
DCF (5,6 mois et 9,2 mois respectivement) par rapport au bras
CF (3,7 mois et 8,6 mois) [HR = 1,47, IC95 : 1,19-1,82 ; p < 0,001 et
HR = 1,29, IC95 : 1-1,6 ; p = 0,02]. Les toxicités hématologiques de
grade 3-4 étaient significativement supérieures dans le bras DCF
avec des neutropénies de grade 3-4 de 82 % versus 57 % dans le
bras CF et des neutropénies fébriles de 29 % versus 12 %.
Deux stratégies thérapeutiques sont possibles dans la prise en
charge des ADK de l’estomac résécables : la radio-chimiothérapie postopératoire par 5-FU selon J.S. MacDonald et al. (8)
et la chimiothérapie pré- et postopératoire par ECF ou 5-FU
+ cisplatine selon D. Cunningham et al. (13) et M. Ychou et al.
(14). Si le traitement par radio-chimiothérapie postopératoire
est un standard aux États-Unis, l’Europe adapte son choix thérapeutique à la situation clinique du patient.
En situation métastatique, l’utilisation de nouveaux agents
cytotoxiques comme l’irinotécan, l’oxaliplatine, la capécitabine
et le docétaxel a permis l’augmentation de la survie médiane
globale autour de 9-11 mois. D’après les résultats d’études de
phase II, il semble que l’association de ces chimiothérapies
à des thérapies ciblées, et notamment au bévacizumab, soit
prometteuse (19).
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