Chimiothérapies dans les adénocarcinomes gastriques métastatiques

Mini-revue
Chimiothérapies
dans les adénocarcinomes
gastriques métastatiques
Stéphanie Lagarde, Hédia Brixi-Benmansour,
Xavier Moncoucy, Olivier Bouché
Hépato-gastroentérologie, CHU Robert Debré, avenue du général Koenig,
51092 Reims Cedex
<[email protected]>
Bien que les cancers gastriques métastatiques soient chimiosensi-
bles, leur pronostic reste mauvais avec une médiane de survie ne
dépassant jamais un an dans les multiples essais thérapeutiques. À
l’inverse des cancers coliques, les indications d’exérèse sont excep-
tionnelles. Les réponses objectives sont fréquentes, mais très rare-
ment complètes et de courte durée. Après les résultats d’études
randomisées, il est acquis que les polychimiothérapies prolongent
la durée de survie d’environ 6 mois par rapport aux soins palliatifs,
chez des patients sélectionnés en bon état général. Les polychimio-
thérapies sont plus actives que les monochimiothérapies mais avec
un faible bénéfice en terme de durée de survie. De plus, elles sont
souvent non applicables chez des patients plus altérés ou âgés que
ceux atteints de cancers coliques. Parmi les nombreuses combinai-
sons testées, l’association épirubicine-cisplatine-5FU continu (ECF)
a le meilleur rapport efficacité/toxicité. L’association LV5FU2-
cisplatine, moins astreignante, est plus souvent prescrite. Le choix
de la chimiothérapie palliative (LV5FU2, LV5FU2-cisplatine ou ECF)
sera conditionné par l’âge, le terrain, l’état général, mais aussi le
souhait du patient. Les nouvelles alternatives de polychimiothéra-
pies incorporant l’irinotécan ou le docétaxel font espérer des
progrès grâce à l’intégration de plusieurs lignes de chimiothérapie
dans la stratégie thérapeutique palliative. La substitution du 5FU
continu par la capécitabine orale d’une part, et du cisplatine par
l’oxaliplatine d’autre part, pourrait améliorer le confort des patients
et leur tolérance aux traitements. La place des biothérapies reste à
déterminer.
Mots clés : adénocarcinome de l’estomac, chimiothérapie palliative, 5FU,
cisplatine, irinotécan, docétaxel
Bien que son incidence diminue spontanément et régulièrement
depuis plus de 50 ans dans la plupart des pays, le cancer de
l’estomac reste fréquent, représentant la deuxième cause de
mortalité par cancer dans le monde. En France, où il se situe encore au
deuxième rang des cancers digestifs, le nombre de nouveaux cas est
estimé à environ 7 000 par an, avec un nombre de décès annuel de
5 000 [1]. La fréquence évolue différemment en fonction des types de
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cancer : l’incidence des formes proximales (cancer du
cardia défini par le centre de la tumeur situé à moins de
2 cm de la jonction œso-gastrique) et des formes
diffuses, intégrant les linites, est en augmentation par
rapport aux formes distales et intestinales. Les adéno-
carcinomes du cardia et du bas œsophage sont sou-
vent inclus avec les cancers gastriques dans les essais
thérapeutiques. En revanche, les métastases de linite
sont souvent exclues des essais de phase II, car elles
sont majoritairement péritonéales et donc non mesura-
bles.
Le pronostic reste péjoratif avec un taux de survie à
5 ans de moins de 20 %, tous stades confondus [2]. Le
seul espoir de guérison est l’exérèse complète de la
tumeur primitive, mais plus de la moitié des cancers
gastriques est diagnostiquée à un stade palliatif non
résécable (métastatique ou inextirpable). Les indica-
tions de résection des métastases restant exceptionnel-
les, il existe une large place pour les chimiothérapies
palliatives.
Faut-il proposer une chimiothérapie
ou un traitement symptomatique ?
Quatre essais randomisés ont montré qu’une polychi-
miothérapie faisait mieux qu’un traitement symptoma-
tique chez des malades en bon état général [3-6]
(tableau 1). Ces essais incluaient peu de patients, mais
une méta-analyse récente, qui excluait l’étude de Gli-
melius et al [3] en raison des cross over, a confirmé que
l’amélioration en terme de survie globale était statisti-
quement très significative : hazard ratio à 0,39 (IC
95 % : 0,28-0,52 ; p < 0,00001) correspondant à un
gain de survie globale de 7 mois (médiane de 11 mois
versus 4 mois) [7]. Cependant, la qualité de vie a
seulement été évaluée dans l’étude de Glimelius et al
[3] avec une analyse critiquable : méthode d’interpré-
tation inhabituelle des données et observance médio-
cre aux questionnaires. Compte tenu de la toxicité des
polychimiothérapies, le bénéfice en terme de qualité
de vie n’est donc pas formellement établi.
Une analyse pronostique multivariée [8], chez plus de
1 000 patients traités par une polychimiothérapie, a
retrouvé 4 facteurs péjoratifs indépendants : état géné-
ral OMS 2 ou 3, métastases hépatiques, carcinose
péritonéale, taux de phosphatases alcalines supérieur
à la normale. La survie médiane variait de 12 à 4 mois
en fonction du nombre de facteurs pronostiques pré-
sents. Il est donc licite de récuser l’indication de la
chimiothérapie en cas d’état général altéré associé à
un autre facteur pronostique péjoratif.
Quelle chimiothérapie proposer ?
Les monochimiothérapies
Un grand nombre de cytotoxiques possède une activité
antitumorale vis-à-vis des cancers gastriques évolués
avec des taux de réponse en monothérapie variant de
10 à 30 % mais des durées médianes de réponse
n’excédant pas 6 mois. Les molécules actives sont
nombreuses : 5-fluorouracile (5FU), mitomycine C,
anthracyclines, cisplatine, capécitabine, UFT, taxanes
et irinotécan [7, 9]. Les taux de réponse de plus de
20 % attribués au 5FU, à la mitomycine C ou aux
anthracyclines sont surévalués, tant les contraintes des
études cliniques (critères de mesure des cibles, confir-
mation des réponses, précision de l’imagerie médi-
cale) ont évolué.
En Asie, la monochimiothérapie par 5FU ou une de ses
prodrogues orales, reste l’un des standards. Des taux
de réponse objective de 21 à 35 % et des survies
médianes de 10 mois ont été constatées avec du 5FU
seul [10] ou associé à de l’acide folinique [11-13]. Les
prodrogues orales du 5FU (capécitabine, UFT, S1),
utilisées au Japon depuis plusieurs années, n’ont pas
d’AMM en Europe dans cette indication. Elles permet-
tent d’obtenir des taux de réponse de 20 à 25 % avec
des effets secondaires tolérables et surtout le confort de
réduire les nombreuses hospitalisations inhérentes aux
chimiothérapies intraveineuses.
Tableau 1.Essais randomisés comparant chimiothérapie versus traitement symptomatique
dans les cancers gastriques métastatiques
Auteurs Protocole Nombre de patients Survie médiane (mois)
Glimelius [3] ELF 31 8
Symptomatique** 30 5
Murad [4] FAMTX 30 9*
Symptomatique 10 3
Pyrhonen [5] FEMTX 21 12*
Symptomatique 20 3
Scheithauer [6] ELF 52 10*
Symptomatique 51 5
* p < 0,01. ** Chimiothérapie en cas de progression chez 12 des 30 patients.
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Le 5FU en monothérapie reste souvent la seule chimio-
thérapie applicable chez les sujets âgés, à l’état géné-
ral altéré, ou ayant des contre-indications au cisplatine
et/ou à l’épirubicine.
Les polychimiothérapies actuelles :
pas de standard incontesté
Les années 1980 ont vu apparaître un nombre crois-
sant de nouvelles associations cytotoxiques dites de
deuxième puis de troisième génération avec l’introduc-
tion du cisplatine ; cette molécule est l’une des plus
actives mais aussi l’une des plus toxiques, notamment
chez les patients gastrectomisés. Il a été confirmé dans
une méta-analyse récente que les polychimiothérapies
augmentaient les taux de réponse objective par rap-
port aux monochimiothérapies, mais sans gain impor-
tant sur la durée de survie globale et sans évaluation
fiable de la qualité de vie [7]. Les protocoles utilisés
font une large place au 5FU, généralement associé au
cisplatine et éventuellement à une anthracycline
(tableau 2). Plusieurs schémas ont été étudiés et com-
parés, mais aucun ne s’est réellement imposé comme
standard.
La première avancée fut sans doute la publication de
l’essai de l’EORTC montrant la supériorité, en terme de
survie, du protocole FAMTX (5FU, adriamycine, métho-
trexate à forte dose) par rapport au protocole « histo-
rique » FAM, lequel associait le 5FU, à l’adriamycine et
à la mitomycine C [14]. Le FAMTX a longtemps été
considéré comme la référence en Europe, mais deux
essais lui ont été beaucoup moins favorables [15, 16].
Ce schéma, efficace dans des centres expérimentés,
n’est manifestement pas applicable en routine, du fait
de son maniement difficile et de sa toxicité limitante.
L’avancée la plus probante en matière de chimiothéra-
pie des cancers gastriques évolués est certainement
due à l’association épirubicine, cisplatine et 5FU en
perfusion intraveineuse continue prolongée (protocole
ECF). Dans l’essai de phase III de Waters et al [15],
l’association ECF s’est révélée supérieure au FAMTX en
termes de taux de réponse, de survie sans progression
et de survie globale. Malgré ces résultats récemment
reproduits dans un essai versus mitomycine C, cispla-
tine et 5FU (MCF) [17], ce schéma n’est devenu un
standard que chez une minorité d’Européens. En
France, la perfusion continue de 5FU au long cours est
souvent jugée trop astreignante en situation palliative
compte tenu d’une médiane de survie restant inférieure
à 9 mois. Des essais de phase II ont établi la faisabilité
de la substitution du 5FU continu par l’uracile/tegafur
(schéma ECU) [18] ou la capécitabine (schéma ECX)
[19]. Les taux de réponse obtenus dans l’analyse
intermédiaire d’un essai phase III évaluant le schéma
ECX sont équivalents à ceux observés avec le 5FU en
Tableau 2.Essais randomisés de phase III de chimiothérapies palliatives dans les cancers gastriques métastatiques
Auteurs Protocoles** Nombre de patients Réponses objectives Survie médiane (mois)
Wils [14] FAM 105 9 % 7,2
FAMTX 107 41 %* 10,5*
Kim [20] FU 94 26 % 7,5
FAM 98 25 % 7,3
FUP 103 51 %* 9,2
Waters [15] FAMTX 130 21 % 6,1
ECF 126 45 %* 8,7*
Ross [17] ECF 289 42% 9,4
MCF 285 44% 8,7
Vanhoefer [16] ELF 132 9 % 7,2
FUP 134 20 % 7,2
FAMTX 133 12 % 6,7
Ohtsu [10] FU 105 11 % 7,1
FUP 105 34 % 7,3
UFTM 70 9 % 6
Dank [30] ILF 170 32 % 9
FUP 163 26 % 8,7
Moiseyenko [34] DCF 227 37 %* 9,2*
FUP 230 25 % 8,6
Sumpter [20] ECF 38 31% -
ECX 40 35% -
EOF 35 39% -
EOX 43 48% -
*p<0,05.**Voirtexteetbibliographie pour le détail des protocoles.
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perfusion continue (ECF) (40 % versus 38 %) [20].
C’est pourquoi, bien que le schéma ECF soit considéré
comme le standard « scientifique », son alternative
moins astreignante ECX a été choisie comme bras de
référence de l’essai intergroupe français phase III
FFCD-FNCLCC-GERCOR-AERO 0307.
Après des résultats positifs en phase II, l’association
mensuelle du 5FU continu (1000 mg/m
2
/j de J1 à J5)
au cisplatine (100 mg/m
2
à J1) (FUP), a été considérée
comme un autre schéma standard potentiel de 3
e
génération [21, 22]. L’utilité du cisplatine en terme de
rapport efficacité-tolérance reste cependant controver-
sée. Des essais ont confirmé une augmentation signifi-
cative des taux de réponse objective, mais sans amé-
lioration significative de la survie globale ni de la
qualité de vie, par rapport au 5FU seul [10, 23]. Dans
un essai de l’EORTC [16], l’efficacité du FUP était
modeste avec seulement 7 mois de survie globale.
Cette efficacité moindre en phase III était vraisembla-
blement expliquée par des toxicités limitantes digesti-
ves et hématologiques. Plusieurs équipes ont modifié le
schéma FUP avec des efficacités similaires et des toxi-
cités diminuées en phase II : 5FU continu sur 4 jours
remplacé par du LV5FU2 sur 2 jours et de l’hydroxy-
carbamide (HLFP) [24] ; cisplatine à mi-dose
(50 mg/m
2
) tous les 14 jours associé au LV5FU2 [9,
25, 26] ou au schéma FUFOL hebdomadaire [11].
Dans une étude rétrospective, le schéma LV5FU2-
cisplatine à 50 mg/m
2
est apparu aussi efficace que le
schéma FUP avec une toxicité digestive moindre [26].
À l’inverse du schéma FUP, l’hyperhydratation enca-
drant l’administration du cisplatine à mi-dose est réali-
sable en hôpital de jour.
Quelle place pour les nouvelles
polychimiothérapies de 4
e
génération ?
Les cancers gastriques sont certes chimiosensibles,
mais les réponses, rarement complètes, sont de courte
durée et les traitements de rattrapage de 2
e
ligne peu
évalués [7, 9]. En dépit de 40 ans de recherche,
l’arsenal thérapeutique reste limité à trois molécules
(5FU, cisplatine, épirubicine) qui ne permettent pas de
dépasser une médiane de survie de 9 mois [7, 9].
L’évaluation de nouveaux agents anti-néoplasiques (iri-
notécan, taxanes, oxaliplatine) fait espérer des pro-
grès avec l’intégration de plusieurs lignes de chimio-
thérapies dans la stratégie thérapeutique palliative
(tableaux 2 et 3).
• Irinotécan
Compte tenu des résultats prometteurs en monothéra-
pie, l’irinotécan a été associé au cisplatine, au 5FU, à
l’oxaliplatine ou à la mitomycine C [27].
Dans l’essai FFCD 9803 phase II randomisé de sélec-
tion, le rapport efficacité/toxicité a été favorable au
Tableau 3.Essais randomisés récents de phase II de chimiothérapies palliatives dans les cancers gastriques métastatiques.
Auteurs Protocoles** Nombre
de patients
Réponses objectives Survie médiane (mois)
Vanhoefer [11] FUc 24 heures hebdo 38 6 % 7
FUcFOL 24 heures hebdo 54 15 % 9
idem + C 54 37 %* 9,7
Bouché [12] LV5FU2 45 13 % 6,8
LV5FU2-C 44 27 % 9,5
LV5FU2-irinotécan 45 40 % 11,3
Pozzo [28] Irinotécan 56 32 % 6,9
ILF 59 42 % 10,7
Moehler [29] ILF 56 43 %* 10,8
ELF 58 24 % 8,3
Ajani [33] Docétaxel-C 76 26 % 10,5
Docétaxel-C-FU
a
79 43 % 9,6
Roth [35] ECF 40 25 % 8
Docétaxel-C 38 18 % 11
Docétaxel-C-FU
b
41 37 % 10,4
Thuss-Patience [36] ECF 45 36 % 9,7
Docétaxel-FU
c
45 38 % 9,5
Al-Batran [40] FUcFOL24h-Oxali 41 39 % -
FUcFOL24h-C 33 24 % -
FUc:5FUenIVcontinu;C:cisplatine;Oxali : oxaliplatine. *p<0,05;**voir texte et bibliographie pour le détail des protocoles.
a
750 mg/m2/j continu de J1à J5.
b
300 mg/m2/j continu de J1 à J14.
c
200 mg/m2/j continu de J1 à J21.
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schéma bimensuel LV5FU2-irinotécan (IRIFU2) par rap-
port au LV5FU2-cisplatine avec un taux de réponse de
40 % et une survie médiane de 11 mois [12]. L’asso-
ciation hebdomadaire de l’irinotécan à l’acide folini-
que et au 5FU continu sur 24 heures (schéma de l’AIO
dénommé ILF) a été étudiée dans deux essais de phase
II dont l’un de sélection versus irinotécan-cisplatine [28,
29]. Le profil de tolérance et d’efficacité a fait choisir le
bras ILF pour un essai de phase III versus FUP. Les
résultats de cette phase III ne sont disponibles qu’en
résumé ; la différence en termes de survie sans progres-
sion et de survie globale n’était pas significative
(9 mois versus 8,7 mois), mais le profil de tolérance
était favorable à l’association ILF [30].
En pratique, le schéma bimensuel IRIFU2 apparaît
moins contraignant pour les malades que le protocole
hebdomadaire ILF [28-30], et moins toxique que l’asso-
ciation 5FU bolus-irinotécan dénommée IFL [31]. Dans
l’étude FFCD, la moitié des patients avaient pu recevoir
un traitement de deuxième ligne. C’est pourquoi nous
avons proposé d’évaluer l’association LV5FU2 simplifié
plus irinotécan (FOLFIRI) en première et deuxième ligne
dans un essai intergroupes français de phase III straté-
gique versus l’association épirubicine-cisplatine-
capécitabine (ECX) avec cross-over en cas de progres-
sion.
• Taxanes (docétaxel, paclitaxel)
Les associations de taxanes au 5FU (TF), au cisplatine
(TC), au 5FU-cisplatine (TCF) ou à l’épirubicine (EPI-
TAX) sont actives en phase II avec des taux de réponse
globale de 30 à 55 %, mais au prix de toxicités
souvent limitantes [32]. La combinaison à l’oxaliplatine
est en cours d’évaluation.
Un essai phase II de sélection a été favorable au
schéma docétaxel-cisplatine-5FU continu sur 5 jours
(DCF) par rapport au schéma docétaxel-cisplatine (DC)
[33]. Le DCF a ensuite été comparé en phase III au FUP.
Les résultats sont significativement en faveur du bras
DCF pour le taux de réponse et la survie globale
(9,2 mois versus 8,6mois;p=0,02) [34].
Cependant, il est prématuré de considérer l’associa-
tion DCF comme un nouveau standard compte tenu de
fréquentes toxicités sévères. Il n’y a pas d’impact
défavorable des toxicités sur la qualité de vie, mais les
données ne sont pas encore publiées in extenso.La
modification de la dose et de la durée de perfusion du
5FU (300 mg/m
2
/j pendant 14 jours) dans le schéma
TCF [35] ou la suppression du cisplatine dans le
schéma DF (bithérapie docétaxel-5FU continu
200 mg/m
2
/j pendant 21 jours) [36] semble amélio-
rer la tolérance avec une efficacité proche du DCF en
phase II.
• Oxaliplatine
L’association bimensuelle de l’oxaliplatine au 5FU-
acide folinique (FOLFOX) est active en phase II avec
des taux de réponse globale de 38 à 45 % et une
bonne tolérance à la dose de 85 mg/m
2
et 100
mg/m
2
[37-40]. Dans un essai de phase II randomisé,
l’oxaliplatine était au moins aussi actif que le cisplatine
(39 % versus 24 %) avec une meilleure tolérance [40].
Un essai de phase III anglais est en cours, comparant
cisplatine versus oxaliplatine en association à
épirubicine-5FU (EOF) ou épirubicine-capécitabine
(EOX) ; à l’analyse intermédiaire, les taux de réponse
étaient respectivement de 39 % et 48 % pour l’EOF et
l’EOX [20].
Si ces résultats sont confirmés, l’oxaliplatine deviendra
une alternative moins toxique que le cisplatine.
Nouvelles cibles
et biothérapies ciblées
Les progrès récents de la biologie moléculaire ont
permis de préciser les voies de la cancérogenèse, tant
au plan génétique que cellulaire, avec identification de
marqueurs pronostiques et/ou prédictifs d’une part, et
de cibles thérapeutiques moléculaires surexprimées
et/ou suractivées d’autre part [41]. Les limites des
chimiothérapies cytotoxiques ont réorienté les recher-
ches vers des biothérapies dites “cytostatiques
ciblées”, visant des événements cellulaires ayant un
rôle majeur dans la cancérogenèse : prolifération,
invasion, angiogenèse.
Compte tenu des données précliniques, plusieurs cibles
sont potentiellement intéressantes dans le traitement
des cancers gastriques : famille des récepteurs de
facteurs de croissance épidermiques (EGFR, HER2),
RAF, invasion cellulaire, protéasome, angiogenèse et
cyclooxygénase-2.
Plusieurs biothérapies sont en cours de développe-
ment : anticorps (cetuximab, matuzumab) ou inhibiteur
d’EGFR (gefitinib, erlotinib), anticorps anti-VEGF
(bevacizumab), anticorps anti-HER2 (trastuzumab),
inhibiteur du protéasome (bortezomib), inhibiteur multi-
cibles de VEGFR et EGFR (ZD6474). Le gène suppres-
seur RUNX3 possède un rôle clé dans la voie de
signalisation TGF-bêta anti-proliférative et pro-
apoptotique [42]. La réactivation de l’anti-oncogène
RUNX3 par des molécules inhibitrices des histones
déacétylases est une autre voie de recherche promet-
teuse.
Un essai de phase III évaluant un inhibiteur des métal-
loprotéinases, le marimastat, s’est avéré décevant
même si une étude de sous-groupe suggérait un faible
bénéfice pour les patients prétraités par chimiothérapie
[43]. En revanche, les premiers résultats de l’associa-
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