Chimiothérapies dans les adénocarcinomes gastriques métastatiques

Mini-revue
Chimiothérapies
dans les adénocarcinomes
gastriques métastatiques
Stéphanie Lagarde, Hédia Brixi-Benmansour,
Xavier Moncoucy, Olivier Bouché
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Hépato-gastroentérologie, CHU Robert Debré, avenue du général Koenig,
51092 Reims Cedex
<[email protected]>
Bien que les cancers gastriques métastatiques soient chimiosensibles, leur pronostic reste mauvais avec une médiane de survie ne
dépassant jamais un an dans les multiples essais thérapeutiques. À
l’inverse des cancers coliques, les indications d’exérèse sont exceptionnelles. Les réponses objectives sont fréquentes, mais très rarement complètes et de courte durée. Après les résultats d’études
randomisées, il est acquis que les polychimiothérapies prolongent
la durée de survie d’environ 6 mois par rapport aux soins palliatifs,
chez des patients sélectionnés en bon état général. Les polychimiothérapies sont plus actives que les monochimiothérapies mais avec
un faible bénéfice en terme de durée de survie. De plus, elles sont
souvent non applicables chez des patients plus altérés ou âgés que
ceux atteints de cancers coliques. Parmi les nombreuses combinaisons testées, l’association épirubicine-cisplatine-5FU continu (ECF)
a le meilleur rapport efficacité/toxicité. L’association LV5FU2cisplatine, moins astreignante, est plus souvent prescrite. Le choix
de la chimiothérapie palliative (LV5FU2, LV5FU2-cisplatine ou ECF)
sera conditionné par l’âge, le terrain, l’état général, mais aussi le
souhait du patient. Les nouvelles alternatives de polychimiothérapies incorporant l’irinotécan ou le docétaxel font espérer des
progrès grâce à l’intégration de plusieurs lignes de chimiothérapie
dans la stratégie thérapeutique palliative. La substitution du 5FU
continu par la capécitabine orale d’une part, et du cisplatine par
l’oxaliplatine d’autre part, pourrait améliorer le confort des patients
et leur tolérance aux traitements. La place des biothérapies reste à
déterminer.
Mots clés : adénocarcinome de l’estomac, chimiothérapie palliative, 5FU,
cisplatine, irinotécan, docétaxel
B
Tirés à part : O. Bouché
ien que son incidence diminue spontanément et régulièrement
depuis plus de 50 ans dans la plupart des pays, le cancer de
l’estomac reste fréquent, représentant la deuxième cause de
mortalité par cancer dans le monde. En France, où il se situe encore au
deuxième rang des cancers digestifs, le nombre de nouveaux cas est
estimé à environ 7 000 par an, avec un nombre de décès annuel de
5 000 [1]. La fréquence évolue différemment en fonction des types de
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cancer : l’incidence des formes proximales (cancer du
cardia défini par le centre de la tumeur situé à moins de
2 cm de la jonction œso-gastrique) et des formes
diffuses, intégrant les linites, est en augmentation par
rapport aux formes distales et intestinales. Les adénocarcinomes du cardia et du bas œsophage sont souvent inclus avec les cancers gastriques dans les essais
thérapeutiques. En revanche, les métastases de linite
sont souvent exclues des essais de phase II, car elles
sont majoritairement péritonéales et donc non mesurables.
Le pronostic reste péjoratif avec un taux de survie à
5 ans de moins de 20 %, tous stades confondus [2]. Le
seul espoir de guérison est l’exérèse complète de la
tumeur primitive, mais plus de la moitié des cancers
gastriques est diagnostiquée à un stade palliatif non
résécable (métastatique ou inextirpable). Les indications de résection des métastases restant exceptionnelles, il existe une large place pour les chimiothérapies
palliatives.
Faut-il proposer une chimiothérapie
ou un traitement symptomatique ?
Quatre essais randomisés ont montré qu’une polychimiothérapie faisait mieux qu’un traitement symptomatique chez des malades en bon état général [3-6]
(tableau 1). Ces essais incluaient peu de patients, mais
une méta-analyse récente, qui excluait l’étude de Glimelius et al [3] en raison des cross over, a confirmé que
l’amélioration en terme de survie globale était statistiquement très significative : hazard ratio à 0,39 (IC
95 % : 0,28-0,52 ; p < 0,00001) correspondant à un
gain de survie globale de 7 mois (médiane de 11 mois
versus 4 mois) [7]. Cependant, la qualité de vie a
seulement été évaluée dans l’étude de Glimelius et al
[3] avec une analyse critiquable : méthode d’interprétation inhabituelle des données et observance médiocre aux questionnaires. Compte tenu de la toxicité des
polychimiothérapies, le bénéfice en terme de qualité
de vie n’est donc pas formellement établi.
Une analyse pronostique multivariée [8], chez plus de
1 000 patients traités par une polychimiothérapie, a
retrouvé 4 facteurs péjoratifs indépendants : état général OMS 2 ou 3, métastases hépatiques, carcinose
péritonéale, taux de phosphatases alcalines supérieur
à la normale. La survie médiane variait de 12 à 4 mois
en fonction du nombre de facteurs pronostiques présents. Il est donc licite de récuser l’indication de la
chimiothérapie en cas d’état général altéré associé à
un autre facteur pronostique péjoratif.
Quelle chimiothérapie proposer ?
Les monochimiothérapies
Un grand nombre de cytotoxiques possède une activité
antitumorale vis-à-vis des cancers gastriques évolués
avec des taux de réponse en monothérapie variant de
10 à 30 % mais des durées médianes de réponse
n’excédant pas 6 mois. Les molécules actives sont
nombreuses : 5-fluorouracile (5FU), mitomycine C,
anthracyclines, cisplatine, capécitabine, UFT, taxanes
et irinotécan [7, 9]. Les taux de réponse de plus de
20 % attribués au 5FU, à la mitomycine C ou aux
anthracyclines sont surévalués, tant les contraintes des
études cliniques (critères de mesure des cibles, confirmation des réponses, précision de l’imagerie médicale) ont évolué.
En Asie, la monochimiothérapie par 5FU ou une de ses
prodrogues orales, reste l’un des standards. Des taux
de réponse objective de 21 à 35 % et des survies
médianes de 10 mois ont été constatées avec du 5FU
seul [10] ou associé à de l’acide folinique [11-13]. Les
prodrogues orales du 5FU (capécitabine, UFT, S1),
utilisées au Japon depuis plusieurs années, n’ont pas
d’AMM en Europe dans cette indication. Elles permettent d’obtenir des taux de réponse de 20 à 25 % avec
des effets secondaires tolérables et surtout le confort de
réduire les nombreuses hospitalisations inhérentes aux
chimiothérapies intraveineuses.
Tableau 1. Essais randomisés comparant chimiothérapie versus traitement symptomatique
dans les cancers gastriques métastatiques
Auteurs
Glimelius [3]
Murad [4]
Pyrhonen [5]
Scheithauer [6]
Protocole
Nombre de patients
Survie médiane (mois)
ELF
Symptomatique**
FAMTX
Symptomatique
FEMTX
Symptomatique
ELF
Symptomatique
31
30
30
10
21
20
52
51
8
5
9*
3
12*
3
10*
5
* p < 0,01. ** Chimiothérapie en cas de progression chez 12 des 30 patients.
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Le 5FU en monothérapie reste souvent la seule chimiothérapie applicable chez les sujets âgés, à l’état général altéré, ou ayant des contre-indications au cisplatine
et/ou à l’épirubicine.
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Les polychimiothérapies actuelles :
pas de standard incontesté
Les années 1980 ont vu apparaître un nombre croissant de nouvelles associations cytotoxiques dites de
deuxième puis de troisième génération avec l’introduction du cisplatine ; cette molécule est l’une des plus
actives mais aussi l’une des plus toxiques, notamment
chez les patients gastrectomisés. Il a été confirmé dans
une méta-analyse récente que les polychimiothérapies
augmentaient les taux de réponse objective par rapport aux monochimiothérapies, mais sans gain important sur la durée de survie globale et sans évaluation
fiable de la qualité de vie [7]. Les protocoles utilisés
font une large place au 5FU, généralement associé au
cisplatine et éventuellement à une anthracycline
(tableau 2). Plusieurs schémas ont été étudiés et comparés, mais aucun ne s’est réellement imposé comme
standard.
La première avancée fut sans doute la publication de
l’essai de l’EORTC montrant la supériorité, en terme de
survie, du protocole FAMTX (5FU, adriamycine, méthotrexate à forte dose) par rapport au protocole « histo-
rique » FAM, lequel associait le 5FU, à l’adriamycine et
à la mitomycine C [14]. Le FAMTX a longtemps été
considéré comme la référence en Europe, mais deux
essais lui ont été beaucoup moins favorables [15, 16].
Ce schéma, efficace dans des centres expérimentés,
n’est manifestement pas applicable en routine, du fait
de son maniement difficile et de sa toxicité limitante.
L’avancée la plus probante en matière de chimiothérapie des cancers gastriques évolués est certainement
due à l’association épirubicine, cisplatine et 5FU en
perfusion intraveineuse continue prolongée (protocole
ECF). Dans l’essai de phase III de Waters et al [15],
l’association ECF s’est révélée supérieure au FAMTX en
termes de taux de réponse, de survie sans progression
et de survie globale. Malgré ces résultats récemment
reproduits dans un essai versus mitomycine C, cisplatine et 5FU (MCF) [17], ce schéma n’est devenu un
standard que chez une minorité d’Européens. En
France, la perfusion continue de 5FU au long cours est
souvent jugée trop astreignante en situation palliative
compte tenu d’une médiane de survie restant inférieure
à 9 mois. Des essais de phase II ont établi la faisabilité
de la substitution du 5FU continu par l’uracile/tegafur
(schéma ECU) [18] ou la capécitabine (schéma ECX)
[19]. Les taux de réponse obtenus dans l’analyse
intermédiaire d’un essai phase III évaluant le schéma
ECX sont équivalents à ceux observés avec le 5FU en
Tableau 2. Essais randomisés de phase III de chimiothérapies palliatives dans les cancers gastriques métastatiques
Auteurs
Wils [14]
Kim [20]
Waters [15]
Ross [17]
Vanhoefer [16]
Ohtsu [10]
Dank [30]
Moiseyenko [34]
Sumpter [20]
Protocoles**
Nombre de patients
Réponses objectives
Survie médiane (mois)
105
107
94
98
103
130
126
289
285
132
134
133
105
105
70
170
163
227
230
38
40
35
43
9%
41 %*
26 %
25 %
51 %*
21 %
45 %*
42%
44%
9%
20 %
12 %
11 %
34 %
9%
32 %
26 %
37 %*
25 %
31%
35%
39%
48%
7,2
10,5*
7,5
7,3
9,2
6,1
8,7*
9,4
8,7
7,2
7,2
6,7
7,1
7,3
6
9
8,7
9,2*
8,6
-
FAM
FAMTX
FU
FAM
FUP
FAMTX
ECF
ECF
MCF
ELF
FUP
FAMTX
FU
FUP
UFTM
ILF
FUP
DCF
FUP
ECF
ECX
EOF
EOX
*p < 0 ,05. **Voir texte et bibliographie pour le détail des protocoles.
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perfusion continue (ECF) (40 % versus 38 %) [20].
C’est pourquoi, bien que le schéma ECF soit considéré
comme le standard « scientifique », son alternative
moins astreignante ECX a été choisie comme bras de
référence de l’essai intergroupe français phase III
FFCD-FNCLCC-GERCOR-AERO 0307.
Après des résultats positifs en phase II, l’association
mensuelle du 5FU continu (1000 mg/m2/j de J1 à J5)
au cisplatine (100 mg/m2 à J1) (FUP), a été considérée
comme un autre schéma standard potentiel de 3e
génération [21, 22]. L’utilité du cisplatine en terme de
rapport efficacité-tolérance reste cependant controversée. Des essais ont confirmé une augmentation significative des taux de réponse objective, mais sans amélioration significative de la survie globale ni de la
qualité de vie, par rapport au 5FU seul [10, 23]. Dans
un essai de l’EORTC [16], l’efficacité du FUP était
modeste avec seulement 7 mois de survie globale.
Cette efficacité moindre en phase III était vraisemblablement expliquée par des toxicités limitantes digestives et hématologiques. Plusieurs équipes ont modifié le
schéma FUP avec des efficacités similaires et des toxicités diminuées en phase II : 5FU continu sur 4 jours
remplacé par du LV5FU2 sur 2 jours et de l’hydroxycarbamide (HLFP) [24] ; cisplatine à mi-dose
(50 mg/m2) tous les 14 jours associé au LV5FU2 [9,
25, 26] ou au schéma FUFOL hebdomadaire [11].
Dans une étude rétrospective, le schéma LV5FU2-
cisplatine à 50 mg/m2 est apparu aussi efficace que le
schéma FUP avec une toxicité digestive moindre [26].
À l’inverse du schéma FUP, l’hyperhydratation encadrant l’administration du cisplatine à mi-dose est réalisable en hôpital de jour.
Quelle place pour les nouvelles
polychimiothérapies de 4e génération ?
Les cancers gastriques sont certes chimiosensibles,
mais les réponses, rarement complètes, sont de courte
durée et les traitements de rattrapage de 2e ligne peu
évalués [7, 9]. En dépit de 40 ans de recherche,
l’arsenal thérapeutique reste limité à trois molécules
(5FU, cisplatine, épirubicine) qui ne permettent pas de
dépasser une médiane de survie de 9 mois [7, 9].
L’évaluation de nouveaux agents anti-néoplasiques (irinotécan, taxanes, oxaliplatine) fait espérer des progrès avec l’intégration de plusieurs lignes de chimiothérapies dans la stratégie thérapeutique palliative
(tableaux 2 et 3).
• Irinotécan
Compte tenu des résultats prometteurs en monothérapie, l’irinotécan a été associé au cisplatine, au 5FU, à
l’oxaliplatine ou à la mitomycine C [27].
Dans l’essai FFCD 9803 phase II randomisé de sélection, le rapport efficacité/toxicité a été favorable au
Tableau 3. Essais randomisés récents de phase II de chimiothérapies palliatives dans les cancers gastriques métastatiques.
Auteurs
Vanhoefer [11]
Bouché [12]
Pozzo [28]
Moehler [29]
Ajani [33]
Roth [35]
Thuss-Patience [36]
Al-Batran [40]
Protocoles**
FUc 24 heures hebdo
FUcFOL 24 heures hebdo
idem + C
LV5FU2
LV5FU2-C
LV5FU2-irinotécan
Irinotécan
ILF
ILF
ELF
Docétaxel-C
Docétaxel-C-FUa
ECF
Docétaxel-C
Docétaxel-C-FUb
ECF
Docétaxel-FUc
FUcFOL24h-Oxali
FUcFOL24h-C
Nombre
de patients
Réponses objectives
38
54
54
45
44
45
56
59
56
58
76
79
40
38
41
45
45
41
33
6
15
37
13
27
40
32
42
43
24
26
43
25
18
37
36
38
39
24
Survie médiane (mois)
%
%
%*
%
%
%
%
%
%*
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
FUc : 5FU en IV continu ; C : cisplatine ; Oxali : oxaliplatine. *p < 0 ,05 ; **voir texte et bibliographie pour le détail des protocoles.
a
750 mg/m2/j continu de J1à J5.
b
300 mg/m2/j continu de J1 à J14.
c
200 mg/m2/j continu de J1 à J21.
102
Hépato-Gastro, vol. 13, n° 2, mars-avril 2006
7
9
9,7
6,8
9,5
11,3
6,9
10,7
10,8
8,3
10,5
9,6
8
11
10,4
9,7
9,5
-
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017.
schéma bimensuel LV5FU2-irinotécan (IRIFU2) par rapport au LV5FU2-cisplatine avec un taux de réponse de
40 % et une survie médiane de 11 mois [12]. L’association hebdomadaire de l’irinotécan à l’acide folinique et au 5FU continu sur 24 heures (schéma de l’AIO
dénommé ILF) a été étudiée dans deux essais de phase
II dont l’un de sélection versus irinotécan-cisplatine [28,
29]. Le profil de tolérance et d’efficacité a fait choisir le
bras ILF pour un essai de phase III versus FUP. Les
résultats de cette phase III ne sont disponibles qu’en
résumé ; la différence en termes de survie sans progression et de survie globale n’était pas significative
(9 mois versus 8,7 mois), mais le profil de tolérance
était favorable à l’association ILF [30].
En pratique, le schéma bimensuel IRIFU2 apparaît
moins contraignant pour les malades que le protocole
hebdomadaire ILF [28-30], et moins toxique que l’association 5FU bolus-irinotécan dénommée IFL [31]. Dans
l’étude FFCD, la moitié des patients avaient pu recevoir
un traitement de deuxième ligne. C’est pourquoi nous
avons proposé d’évaluer l’association LV5FU2 simplifié
plus irinotécan (FOLFIRI) en première et deuxième ligne
dans un essai intergroupes français de phase III stratégique versus l’association épirubicine-cisplatinecapécitabine (ECX) avec cross-over en cas de progression.
• Taxanes (docétaxel, paclitaxel)
Les associations de taxanes au 5FU (TF), au cisplatine
(TC), au 5FU-cisplatine (TCF) ou à l’épirubicine (EPITAX) sont actives en phase II avec des taux de réponse
globale de 30 à 55 %, mais au prix de toxicités
souvent limitantes [32]. La combinaison à l’oxaliplatine
est en cours d’évaluation.
Un essai phase II de sélection a été favorable au
schéma docétaxel-cisplatine-5FU continu sur 5 jours
(DCF) par rapport au schéma docétaxel-cisplatine (DC)
[33]. Le DCF a ensuite été comparé en phase III au FUP.
Les résultats sont significativement en faveur du bras
DCF pour le taux de réponse et la survie globale
(9,2 mois versus 8,6 mois ; p = 0,02) [34].
Cependant, il est prématuré de considérer l’association DCF comme un nouveau standard compte tenu de
fréquentes toxicités sévères. Il n’y a pas d’impact
défavorable des toxicités sur la qualité de vie, mais les
données ne sont pas encore publiées in extenso. La
modification de la dose et de la durée de perfusion du
5FU (300 mg/m2/j pendant 14 jours) dans le schéma
TCF [35] ou la suppression du cisplatine dans le
schéma DF (bithérapie docétaxel-5FU continu
200 mg/m2/j pendant 21 jours) [36] semble améliorer la tolérance avec une efficacité proche du DCF en
phase II.
• Oxaliplatine
L’association bimensuelle de l’oxaliplatine au 5FUacide folinique (FOLFOX) est active en phase II avec
des taux de réponse globale de 38 à 45 % et une
bonne tolérance à la dose de 85 mg/m2 et 100
mg/m2 [37-40]. Dans un essai de phase II randomisé,
l’oxaliplatine était au moins aussi actif que le cisplatine
(39 % versus 24 %) avec une meilleure tolérance [40].
Un essai de phase III anglais est en cours, comparant
cisplatine versus oxaliplatine en association à
épirubicine-5FU (EOF) ou épirubicine-capécitabine
(EOX) ; à l’analyse intermédiaire, les taux de réponse
étaient respectivement de 39 % et 48 % pour l’EOF et
l’EOX [20].
Si ces résultats sont confirmés, l’oxaliplatine deviendra
une alternative moins toxique que le cisplatine.
Nouvelles cibles
et biothérapies ciblées
Les progrès récents de la biologie moléculaire ont
permis de préciser les voies de la cancérogenèse, tant
au plan génétique que cellulaire, avec identification de
marqueurs pronostiques et/ou prédictifs d’une part, et
de cibles thérapeutiques moléculaires surexprimées
et/ou suractivées d’autre part [41]. Les limites des
chimiothérapies cytotoxiques ont réorienté les recherches vers des biothérapies dites “cytostatiques
ciblées”, visant des événements cellulaires ayant un
rôle majeur dans la cancérogenèse : prolifération,
invasion, angiogenèse.
Compte tenu des données précliniques, plusieurs cibles
sont potentiellement intéressantes dans le traitement
des cancers gastriques : famille des récepteurs de
facteurs de croissance épidermiques (EGFR, HER2),
RAF, invasion cellulaire, protéasome, angiogenèse et
cyclooxygénase-2.
Plusieurs biothérapies sont en cours de développement : anticorps (cetuximab, matuzumab) ou inhibiteur
d’EGFR (gefitinib, erlotinib), anticorps anti-VEGF
(bevacizumab), anticorps anti-HER2 (trastuzumab),
inhibiteur du protéasome (bortezomib), inhibiteur multicibles de VEGFR et EGFR (ZD6474). Le gène suppresseur RUNX3 possède un rôle clé dans la voie de
signalisation TGF-bêta anti-proliférative et proapoptotique [42]. La réactivation de l’anti-oncogène
RUNX3 par des molécules inhibitrices des histones
déacétylases est une autre voie de recherche prometteuse.
Un essai de phase III évaluant un inhibiteur des métalloprotéinases, le marimastat, s’est avéré décevant
même si une étude de sous-groupe suggérait un faible
bénéfice pour les patients prétraités par chimiothérapie
[43]. En revanche, les premiers résultats de l’associa-
Hépato-Gastro, vol. 13, n° 2, mars-avril 2006
103
Mini-revue
Tableau 4. Protocoles de chimiothérapie palliative recommandés dans les cancers gastriques métastatiques
d’après les recommandations FFCD de 2005 [47]
Protocoles* recommandés en fonction de l’âge, de l’état général et du terrain
• ECF [15]
• LV5FU2-cisplatine [25]
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• LV5FU2 [12]
• IRIFU2 [12]
• DCF [33, 34]
• FOLFOX 4 [39]
J1 : Épirubicine 50 mg/m2 et Cisplatine 60 mg/m2 IV
puis 5FU 200 mg/m2/j en IV continu de J1 à J21
Tous les 21 jours
J1 : Acide folinique 200 mg/m2 IV en 2 heures, puis 5FU 400 mg/m2 IV bolus puis 5FU 600 mg/m2 en IV
continu pendant 24 heures.
J2 : idem à J1
Cisplatine 50 mg/m2 IV en 1 h à J1 ou J2.
Tous les 14 jours
J1 : Acide folinique 200 mg/m2 IV en 2 heures puis 5FU 400 mg/m2 IV bolus puis 5FU 600 mg/m2 en IV
continu pendant 24 heures.
Tous les 14 jours
Protocoles* optionnels selon le terrain (hors AMM)
J1 : Acide folinique 200 mg/m2 IV en 2 heures puis 5FU 400 mg/m2 IV bolus puis 5FU 600 mg/m2 en IV
continu pendant 24 heures.
J2 : idem à J1 Irinotécan 180 mg/m2 IV en 2 heures en Y de acide folinique à J1
Tous les 14 jours
J1 : Docétaxel 75 mg/m2 et cisplatine 75 mg/m2 IV puis 5FU 750 mg/m2/j en IV continu de J1 à J5
Tous les 21 jours
J1 : Acide folinique 200 mg/m2 IV en 2 heures puis 5FU 400 mg/m2 IV bolus puis 5FU 600 mg/m2 en IV
continu pendant 24 heures.
J2 : idem à J1
Oxaliplatine 85 mg/m2 IV en 2 heures en Y de acide folinique à J1
Tous les 14 jours
Essai thérapeutique
• phase III FFCD-FNCLCC-GERCOR-AERO 0307 **
ECX puis FOLFIRI vs FOLFIRI puis ECX
*Voir bibliographie pour le détail des protocoles. ** Voir site www.ffcd.fr pour renseignements.
tion de l’anti-angiogénique bevacizumab à une chimiothérapie combinant irinotécan et cisplatine sont très
encourageants avec un taux de réponse objective de
75 % (12/16 patients évaluables) [44]. Parmi les
autres voies thérapeutiques, un vaccin anti-gastrine
(G17DT) a déjà fait preuve de son activité [45].
Les recommandations
de bonne pratique
Deux documents récents de recommandations de bonne
pratique sont disponibles : les Standards, Options et
Recommandations (SOR) de la Fédération nationale des
centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) rédigés en
2003 [46] et les recommandations de la Fédération
francophone de cancérologie digestive mises à jour en
juin 2005 (FFCD) (tableau 4) [47].
Dans les SOR de 2003, il était considéré comme
standard de proposer une chimiothérapie aux patients
en bon état général dans le but d’améliorer leur survie
(niveau de preuve B1). En l’absence de standard, les
deux options proposées étaient soit une monochimiothérapie par 5FU-acide folinique, soit une polychimiothérapie par des combinaisons à base de 5FU et de
104
cisplatine. Une polychimiothérapie était recommandée
pour les patients en bon état général. Il était par ailleurs
recommandé de poursuivre les essais thérapeutiques
pour préciser l’intérêt de nouveaux médicaments en
première et seconde ligne.
Dans les recommandations FFCD de juin 2005, il est
proposé de choisir entre 3 chimiothérapies selon l’âge,
le terrain, l’état général, l’espoir de résécabilité mais
aussi le souhait du patient informé : ECF (niveau B1),
LV5FU2-cisplatine (niveau B2) ou LV5FU2 chez les
sujets âgés avec contre-indication aux anthracyclines
ou au cisplatine (niveau B2).
Dans l’attente d’une AMM, trois schémas alternatifs
comportant irinotécan, docétaxel ou oxaliplatine sont
des options possibles chez les patients en bon état
général : 1) LV5FU2-irinotécan (IRIFU2) en cas de
contre-indication aux anthracyclines ou cisplatine
(niveau B2) ; 2) docétaxel-cisplatine-5FU (DCF) à réserver aux patients en très bon état général (niveau B2) ;
3) LV5FU2-oxaliplatine (FOLFOX4) en cas de contreindication aux anthracyclines, au cisplatine et à l’irinotécan (niveau D).
Aucune publication ne permettant d’affirmer qu’un traitement de seconde ligne est efficace sur la survie et/ou
la qualité de vie, l’inclusion dans l’essai intergroupe
Hépato-Gastro, vol. 13, n° 2, mars-avril 2006
phase III FFCD-FNCLCC-GERCOR-AERO 0307 est à
privilégier (ECX puis FOLFIRI versus FOLFIRI puis ECX).
Hors essai et en cas de bon état général, plusieurs
options sont proposées par les experts après progression sous 5FU et cisplatine : LV5FU2-irinotécan (IRIFU2
ou FOLFIRI), épirubicine-docétaxel (EPITAX), 5FU
continu-mitomycine C ou LV5FU2-mitomycine C.
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Perspectives et conclusions
Malgré le déclin de la fréquence du cancer gastrique,
l’augmentation préoccupante des formes diffuses linitiques, moins chimiosensibles et de pronostic plus péjoratif, doit nous motiver à poursuivre les recherches tant
sur le plan fondamental, que sur le plan de la prévention, du dépistage et du traitement avec inclusion des
patients dans des essais cliniques [48]. L’élargissement
du panel de molécules de chimiothérapie et de biothérapie ciblée, plus efficaces et moins toxiques, permettra
peut être de franchir enfin le cap des 12 mois de
médiane de survie. Les progrès proviendront d’essais
thérapeutiques menés de pair avec des études biologiques sur prélèvements tissulaires et sanguins centralisés
dans un Centre de Ressource Biologique. Beaucoup
d’espoirs sont fondés sur une meilleure sélection thérapeutique par des marqueurs issus d’analyse génomique, pharmacogénomique ou protéomique pour aboutir à une thérapie à la carte, adaptée à chaque patient.
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En résumé
• Plus de 50 % des cancers sont découverts à un stade inextirpable et/ou métastatique.
• Les polychimiothérapies prolongent la durée de survie d’environ 6 mois par rapport aux soins palliatifs, chez des patients
sélectionnés en bon état général.
• Les cancers gastriques sont chimiosensibles, mais les réponses,
rarement complètes, sont de courte durée et les traitements de
rattrapage de 2e ligne peu évalués.
• L’arsenal thérapeutique limité à trois molécules (5FU, cisplatine
et épirubicine) ne permet d’atteindre qu’une médiane de survie
globale de 9 mois. Le choix de la chimiothérapie palliative
(LV5FU2, LV5FU2-cisplatine ou ECF) sera conditionné par l’âge,
le terrain, l’état général, l’espoir de résécabilité mais aussi le
souhait du patient.
• En pratique, le schéma LV5FU2-cisplatine est plus souvent
prescrit que le contraignant ECF. La monochimiothérapie par
LV5FU2 reste souvent la seule possible chez la majorité des
patients qui ont des contre-indications au cisplatine et à l’épirubicine.
• L’intégration de nouveaux agents (irinotécan, oxaliplatine,
docétaxel ou prodrogues orales du 5FU) dans la stratégie thérapeutique fait espérer des progrès. Les biothérapies ciblées sont en
cours d’évaluation.
• Un essai inter-groupe français de phase III stratégique comparant LV5FU2 simplifiée-irinotécan (FOLFIRI) versus épirubicinecisplatine-capécitabine (ECX), avec cross-over en cas de progression, vient de débuter (FFCD-FNCLCC-GERCOR-AERO 0307).
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