Mini-revue Chimiothérapie néoadjuvante des cancers gastriques

Mini-revue
Chimiothérapie néoadjuvante
des cancers gastriques
résécables
Stéphanie Lagarde, Elodie Scaglia, Olivier Bouché
Hépato-gastroentérologie/Oncologie digestive, CHU Robert Debré, avenue du Général
Koenig, 51092 Reims Cedex
<[email protected]>
Bien que le taux de chirurgie à visée curative des cancers gastri-
ques soit en augmentation, le pronostic reste mauvais avec une
survie de seulement 35 % à 5 ans et de 20 % à 10 ans après
résection. De multiples études de phase II ont montré la faisabilité et
l’efficacité du traitement préopératoire dit néoadjuvant (chimiothé-
rapie avec ou sans radiothérapie). Dans ces études, les patients
répondeurs au traitement néoadjuvant avaient un meilleur pronos-
tic que les non-répondeurs. Un essai anglais de phase III récemment
publié a démontré l’efficacité d’une polychimiothérapie associant
en périopératoire épirubicine-cisplatine-5FU continu (ECF) (3 cures
pré et postopératoires) avec une diminution du risque relatif de
rechute de 44 % et de décès de 25 %. Les résultats préliminaires
favorables d’un essai français évaluant l’association 5FU-cisplatine
suggéraient qu’un schéma sans anthracyclines était également
efficace. Sauf contre-indication, la chimiothérapie néoadjuvante à
base de 5FU et cisplatine est donc un nouveau standard pour les
cancers gastriques résécables de stade II ou III en imagerie. Cela
justifie que la stratégie thérapeutique soit discutée en réunion de
concertation pluridisciplinaire avant la chirurgie. La place des
nouvelles chimiothérapies (irinotécan, oxaliplatine, docétaxel, pro-
drogues orales du 5FU), de la radiothérapie et des biothérapies
ciblées reste à évaluer. Dans l’avenir, la substitution du 5FU continu
par la capécitabine orale d’une part, et du cisplatine par l’oxali-
platine d’autre part, pourrait améliorer la faisabilité, le confort des
patients et leur tolérance aux traitements.
Mots clés : cancer gastrique, chimiothérapie néoadjuvante, 5FU, épirubicine,
cisplatine
Bien que son incidence soit en diminution dans la plupart des pays,
le cancer de l’estomac reste fréquent, représentant la deuxième
cause de mortalité par cancer dans le monde. En France, où il se
situe encore au deuxième rang des cancers digestifs, le nombre de
nouveaux cas est estimé à environ 7 000 par an, avec un nombre de
décès de 5 000 [1].
Malgré une augmentation du taux de résection à visée curative (entre
50 % et 60 %) et une diminution de la mortalité opératoire, le pronostic du
cancer gastrique reste sévère avec un taux de survie d’environ 15 % à
5 ans et 8 % à 10 ans tous stades confondus ; pour les patients opérés, le
Hépato-Gastro, vol. 14, n°1, janvier-février 2007
Tirés à part : O. Bouché
47
doi: 10.1684/hpg.2007.0036
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taux de survie relative est de l’ordre de 35 % à 5 ans et
de 20 % à 10 ans [2]. Les taux de survie varient de 5
à 80 % en fonction du stade de l’extension tumorale (T)
et ganglionnaire (N). Les récidives sont plus souvent
péritonéales et locorégionales qu’à distance. Le taux
de récidive est majoré lorsqu’il existe une atteinte
ganglionnaire mais le ratio nombre de ganglions
envahis/nombre total de ganglions prélevés est un
facteur pronostique indépendant plus fort que le nom-
bre de ganglions envahis. La qualité de la chirurgie et
du curage est donc un facteur pronostique majeur [3].
En postopératoire, la radiochimiothérapie à base de
5FU est le seul traitement démontré efficace pour amé-
liorer le pronostic [4]. La perte de poids post-
gastrectomie majore la fréquence et l’intensité des
effets secondaires des traitements adjuvants [5].
L’utilisation d’un traitement néoadjuvant dans le cancer
de l’estomac est donc une approche potentiellement
intéressante. La radiothérapie pourrait augmenter le
contrôle tumoral local et une chimiothérapie pourrait
contrôler la diffusion systémique. Une chimiothérapie
première associée ou non à une radiothérapie, pour-
rait ainsi permettre une diminution de la masse tumo-
rale et faciliter la chirurgie curatrice avec des effets
secondaires modérés. C’est sur ces hypothèses que se
sont basés différents essais thérapeutiques évaluant le
traitement néoadjuvant dans le cancer de l’estomac
[5-11]. L’interprétation des résultats est parfois difficile
car ces études incluaient parfois des malades avec
cancers résécables et non résécables. Les différents
traitements néoadjuvants évalués dans cette revue de
la littérature concernent les tumeurs jugées a priori
résécables en 1
re
intention sur un bilan d’imagerie.
Lorsqu’un cancer gastrique est non résécable
d’emblée, la chimiothérapie administrée est la même
que celle indiquée dans les formes métastatiques à
visée palliative (cf. mise au point récente [12]).
Des données préliminaires prometteuses concernant
l’évaluation précoce de la réponse métabolique par
TEP-TDM pour les adénocarcinomes de la jonction
œsogastrique ont été publiées [13, 14]. Cependant, il
n’existe pas encore d’examen validé permettant d’éva-
luer la réponse au traitement néoadjuvant. L’objectif
principal des essais cliniques reste donc le taux de
résection complet (R0) et la survie globale et sans
récidive.
Chimiothérapie néoadjuvante
De nombreux essais de phase II
H. Wilke et al. [15] ont été les premiers à rapporter une
série de 34 malades ayant un cancer gastrique non
résécable d’emblée. Une chimiothérapie préopéra-
toire associant étoposide, doxorubicine et cisplatine
était effectuée puis, un second look chirurgical réalisé.
Le taux de réponse histologique complète était de
15 %. De nombreuses autres études de phase II ont
ensuite montré la faisabilité et la tolérance de la chi-
miothérapie néoadjuvante dans les cancers gastriques
résécables, sans majoration de la morbidité ou de la
mortalité postopératoire [16-24]. Les différents proto-
coles utilisaient des associations d’étoposide, fluoro-
uracile, cisplatine, doxorubicine, acide folinique,
méthotrexate, mitomycine ou interféron alpha
(tableau 1). La médiane de survie dans ces études
variait de 15 mois à plus de 4 ans. Le taux de résection
RO s’échelonnait de 30 à 84 % et une réponse histo-
logique complète était notée chez0à9%desmala-
des. Dans une étude allemande [21], la réponse à la
chimiothérapie préopératoire était significativement
associée à un meilleur pronostic en analyse univariée
(p = 0,008). Les patients répondeurs avaient une
médiane de survie supérieure (45 mois) à celle de
Tableau 1.Essais de phase II de chimiothérapie néoadjuvante dans les cancers gastriques résécables.
Auteurs Protocole Nombre
de patients
Résection R0 Survie médiane Survieà2ans
Wilke [15] EAP 34 30 % 18 mois 26 %
Kelsen [16] FAMTX
a
56 61% 15 mois 40 %
Ajani [17] EFP
a
25 72% 15 mois 44 %
Alexander [18] 5FU, AF et IFN-a2a 22 82 % 18 mois 52 %
Crookes [19] P et 5FU
a
59 68% 52 mois 64 %
Siewert [20] P, 5FU et AF 41 73 % - 56 %
Schuhmacher [21] EAP 42 74 % 19 mois 40 %
Ott [22] PLF 42 76 % 25 mois -
Ajani [23] 5FU, IFN et P 30 83 % 30 mois -
Brenner [24] P et 5FU
b
38 84 % 30 mois -
P : cisplatine ; AF : acide folinique.
a
chimiothérapie adjuvante.
b
chimiothérapie adjuvante intrapéritonéale.
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l’ensemble des patients (19,1 mois). De même dans
une série de 83 malades ayant un cancer gastrique et
traités par chimiothérapie préopératoire, la survie à
5 ans des répondeurs était supérieure à celle des non
répondeurs (83 % versus 31 %, p < 0,001) [25]. En
analyse multivariée, la réponse à la chimiothérapie
préopératoire était le facteur prédictif de survie le plus
important. Kelsen et al. ont associé la chimiothérapie
néoadjuvante à une chimiothérapie intrapéritonéale
postopératoire chez 56 patients [16] avec une
médiane de survie de 15 mois.
Trois essais de phase III :
vers un nouveau standard ?
Un premier essai randomisé hollandais a inclus 59
malades, traités soit par chirurgie seule, soit par 4
cures de polychimiothérapie préopératoire associant
5FU, adriamycine et méthotrexate (FAMTX) [26]. Cet
essai s’est avéré négatif en termes de survie globale
(30 mois versus 18 mois ; p = 0,17), suggérant même
un effet délétère de cette chimiothérapie néoadjuvante
trop toxique et trop prolongée.
Un essai britannique randomisé, dénommé MAGIC
(Medical research council adjuvant gastric infusional
chemotherapy), a évalué l’apport d’une chimiothéra-
pie périopératoire chez des patients ayant un cancer
gastrique ou du cardia résécable. Les résultats définitifs
viennent d’être publiés [27]. Dans cette étude multicen-
trique, 503 patients ayant un cancer gastrique de
stade II ou plus, ont été randomisés pour être traités soit
par chirurgie d’emblée, soit par chirurgie précédée
puis suivie par 3 cycles de chimiothérapie associant
épirubicine-cisplatine-5FU continu (schéma ECF)
(tableau 2). L’objectif principal était l’amélioration de
la survie globale. Dans le bras chimiothérapie, 86 %
des patients ont reçu la chimiothérapie préopératoire
complète, 55 % ont eu une chimiothérapie postopéra-
toire et 42 % seulement les 6 cycles de chimiothérapie.
Les principales causes de non-réalisation de la chimio-
thérapie postopératoire étaient le décès, la progres-
sion de la maladie, les complications postopératoires
ou la demande des malades, en raison d’une moins
bonne tolérance du traitement. Il y avait davantage de
petites tumeurs de stade pT1 et pT2 (52 % versus
37 % ; p = 0,002) et moins d’envahissement ganglion-
naire (statut N0 ou N1) (84 % versus 70,5 % ;
p = 0,01) après la chimiothérapie néoadjuvante. Ce
down staging a permis davantage de résection cura-
tive de type R0 (79 % versus 70 % ; p = 0,03). La
mortalité et la morbidité postopératoire n’étaient pas
différentes entre les 2 groupes. Après un suivi médian
de 4 ans, les résultats en survie globale sont en faveur
du traitement périopératoire avec un hazard ratio à
0,75 (IC 96 % : 0,60-0,93). La survie globale à 5 ans
était de 36 % dans le bras chimiothérapie périopéra-
toire versus 23 % dans le bras chirurgie seule avec des
médianes de survie respectives de 24 mois versus
20 mois (p = 0,008). La survie sans récidive était
également significativement améliorée par la chimio-
thérapie (HR 0,66 ; IC 96 % : 0,53-0,81 ;
p = 0,0001).
Les résultats préliminaires d’une autre phase III rando-
misée (essai intergroupe français FNCLCC94012-
FFCD9703) ont été présentés à l’ASCO 2006 [28].
Cet essai comparait un schéma de chimiothérapie
préopératoire (2 cures de 5FU et cisplatine (FUP)
(tableau 2) à la chirurgie seule chez des patients ayant
un adénocarcinome gastrique, du cardia ou du bas
œsophage résécable. Le nombre de patients inclus
était de 224 dont 113 patients ont reçu une chimiothé-
rapie néoadjuvante. Le taux résection de type R0 était
plus élevé chez les malades recevant une chimiothéra-
Tableau 2.Protocoles de chimiothérapie néoadjuvante recommandés dans les cancers gastriques résécables.
Protocoles
a
recommandés
•ECF [27] J1 : épirubicine 50 mg/m
2
et cisplatine 60 mg/m
2
IV puis 5FU 200 mg/m
2
/j en IV continu de J1 à J21 tous les 21 jours
3 cures préopératoires et 3 cures postopératoires
•FUP [28] J1 : cisplatine 100 mg/m
2
IV puis 5FU 800 mg/m
2
/j en IV continu de J1 à J5 tous les 28 jours
2 cures préopératoires et 2 cures postopératoires
Alternatives moins astreignantes
•ECX J1 : épirubicine 50 mg/m
2
et cisplatine 60 mg/m
2
IV puis capécitabine 2 000 mg/m
2
/j per os de J2 à J15 tous les 21 jours
3 cures préopératoires et 3 cures postopératoires
•LV5FU2-cisplatine J1 : acide folinique 200 mg/m
2
IV en 2 heures puis 5FU 400 mg/m
2
IV bolus puis 5FU 600 mg/m
2
en IV continu pendant 24 heures
J2 : idem à J1. Cisplatine 50 mg/m
2
IV en 1h à J1 ou J2 tous les 14 jours
4 cures préopératoires et 4 cures postopératoires.
Essai thérapeutique
•phase II FFCD-FNCLCC-Gercor 0308 (TRACE)
b
LV5FU2 simplifiée-irinotécan (FOLFIRI) 4 cures puis radiothérapie avec 5FU continu
a
voir bibliographie pour le détail des protocoles.
b
voir site www.ffcd.fr pour renseignements.
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pie (84 % versus 73 % ; p = 0,04). La toxicité était
acceptable (20 % de neutropénie grade 3-4 et 9 % de
vomissement grade 3-4). Le taux de survie sans réci-
dive était plus important dans le bras chimiothérapie
(respectivement de 40 % versus 25 % à 3 ans et de
34 % versus 17 % à 5 ans ; p = 0,002). Sous réserve
d’une confirmation des résultats en terme de survie
globale, cet essai suggère qu’un schéma sans anthra-
cyclines peut être efficace (tableau 3). Ces résultats
doivent cependant être interprétés en fonction de la
proportion importante de cancer du cardia (75 %).
Radiochimiothérapie néoadjuvante
Plusieurs essais de phase II ont évalué, d’une part, la
radiochimiothérapie préopératoire [29, 30] et d’autre
part, la séquence chimiothérapie dite d’induction sui-
vie d’une radiochimiothérapie [31-33]. Ces associa-
tions à base de 5FU, cisplatine plus ou moins paclitaxel
ont été actives et faisables avec une faible morbidité
[tableau 4]. Le taux de résection RO s’échelonnait de
70 à 78 % et une réponse histologique complète était
notée chez5à30%desmalades. Dans l’une des
études d’Ajani et al. [31], une réponse objective était
obtenue dans 55 % des cas. La médiane de survie était
de 33,7 mois chez les 33 patients. Elle était de
63,9 mois chez les 18 patients ayant une réponse
objective versus 12,6 mois chez les autres patients
(p = 0,03). La survie sans récidive était corrélée au
stade T de la tumeur (p = 0,002) et à la réponse
anatomo-pathologique (p = 0,02).
L’efficacité de cette association chez des patients très
sélectionnés doit cependant être confirmée dans des
essais randomisés comparant radiochimiothérapie ver-
sus chimiothérapie seule.
Les nouvelles et futures thérapies
Il est évident que l’efficacité des chimiothérapies tradi-
tionnelles reste limitée et que leur tolérance est médio-
cre. L’épirubicine et/ou le cisplatine sont souvent
contre-indiqués chez les patients âgés. Avec l’utilisa-
tion de nouvelles molécules de chimiothérapie telles
que l’irinotécan [34-36], le docetaxel [37-39], l’oxali-
platine [40-42], et la capécitabine [42-44], des résul-
tats prometteurs ont été démontrés dans les indications
métastatiques [12]. Dans l’avenir, la substitution du
5FU continu par la capécitabine orale d’une part [42,
Tableau 3.Essais de phase III randomisant chirurgie seule versus chimiothérapie préopératoire
dans les cancers gastriques résécables.
Auteurs Protocoles
a
Nombre de
patients
Taux de
résection R0
Survie médiane Survie sans
récidive à 5
ans
p
Hartgrink
[26]
Chir seule 29 59 % 30 mois 34 % 0,17
FAMTX 30 47 % 18 mois 21 %
Cunningham
[27]
Chir seule 253 70 % 18 mois 23 % 0,008
ECF 250 79 % 24 mois 36 %
Ychou [28] Chir seule 111 73 % - 17 % 0,02
5FU-P 113 84 % 34 %
P : cisplatine.
a
voir texte et bibliographie pour le détail des protocoles.
Tableau 4.Radiochimiothérapie néoadjuvante des cancers gastriques : essais de phase II récents.
Auteurs Protocoles
a
Nb de
pts
Taux de
résection R0
Réponse
complète
histo.
Mortalité
post-op
Survie
globale
(médiane)
Lowy [29] 5FU + RTE 45 Gy 24 75 % 11 % 5 % 34 mois
Roth [30] 5FU-P + RTE 38,4 Gy 19 - 5 % 0 % -
Ajani [31] 5FU-P
puis 5FU + RTE 45Gy
33 70 % 30 % 6 % 34 mois
Ajani [32] paclitaxel- 5FU-P puis
paclitaxel-5FU + RTE 45Gy
41 78 % 20 % 0 % > 36 mois
Ajani [33] 5FU-P puis paclitaxel-
5FU + RTE 45Gy
49 77 % 26 % 0 % > 21 mois
RTE:radiothérapieexterne;P:cisplatine.
a
voir texte et bibliographie pour le détail des protocoles.
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44], et du cisplatine par l’oxaliplatine d’autre part [41,
42], pourrait permettre d’élargir les indications et
d’améliorer le confort des patients et leur tolérance aux
traitements [3].
Plusieurs biothérapies ciblées sont en cours de dévelop-
pement en situation palliative [3, 12] : anticorps
(cétuximab, matuzumab) ou inhibiteur d’EGFR (gefiti-
nib, erlotinib), anticorps anti-VEGF (bevacizumab),
anticorps anti-HER2 (trastuzumab), inhibiteur du pro-
téasome (bortezomib), inhibiteur multi-cibles de VEGFR
et EGFR (ZD6474). Les premiers résultats concernant
l’erlotinib [45] et surtout l’association de l’anti-
angiogénique bevacizumab à une chimiothérapie
combinant irinotécan et cisplatine sont très encoura-
geants [46]. La place de ces biothérapies dans la
stratégie thérapeutique néoadjuvante reste à évaluer.
Les recommandations actuelles
de bonne pratique
Les deux sociétés savantes que sont la Fédération natio-
nale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) et la
Fédération francophone de cancérologie digestive
(FFCD) ont émis des recommandations pour la prise en
charge thérapeutique des patients atteints de cancer de
l’estomac [47-49]
. Ces recommandations ont été mises
à jour et reprises dans le thésaurus national intergroupe
(FFCD-FNCLCC-GERCOR-SNFGE) de cancérologie
digestive en 2005 [50].
En attente de la publication in extenso des résultats de
l’essai MAGIC, la chimiothérapie néoadjuvante par
ECF des formes résécables n’était qu’une alternative en
2005. Outre le scanner thoraco-abdomino-pelvien,
une échoendoscopie était recommandée pour détermi-
ner le stade préthérapeutique si un traitement néoadju-
vant était envisagé (indication pour les patients T3-T4
et/ou N + en imagerie). La résection chirurgicale
(niveau de preuve A) et le curage ganglionnaire
(niveau de preuve B) devaient être proposés chez tous
les patients. En 2005, la radiochimiothérapie postopé-
ratoire par 5FU restait le standard (niveau de preuve B)
en cas de tumeur de stade supérieur à I avec curage D0
et/ou si l’envahissement ganglionnaire est N2 ou N3
quel que soit le type de curage réalisé. Ce traitement
postopératoire n’était qu’optionnel pour les tumeurs
N1 avec curage D1 ou D2.
Deux essais thérapeutiques de phase II vont évaluer les
séquences chimiothérapie puis radiochimiothérapie.
Un essai intergroupe français de phase II va évaluer la
faisabilité de la séquence préopératoire deux cures de
chimiothérapie par LV5FU2 simplifiée-irinotécan (FOL-
FIRI) puis radiothérapie potentialisée par du 5-FU
continu (essai TRACE-FFCD 0308). Un essai européen
va évaluer la séquence préopératoire chimiothérapie
par 5FU, docétaxel et oxaliplatine puis radiothérapie
potentialisée par de la capécitabine. Ces essais sont
préalables à un grand essai de phase III (PETACC 9)
qui aura comme bras de référence une chimiothérapie
périopératoire.
Perspectives et conclusions
La chimiothérapie néoadjuvante à base de 5FU et
cisplatine est un nouveau standard qui impose que la
stratégie thérapeutique soit discutée en réunion de
concertation pluridisciplinaire avant la chirurgie.
L’élargissement du panel de molécules de chimiothéra-
pie et de biothérapie ciblée, permettra peut-être de
gagner en efficacité et en tolérance.
Des questions essentielles restent en suspens : com-
ment sélectionner les patients susceptibles d’être
répondeurs ? Une évaluation précoce de la réponse à
la chimiothérapie permettrait d’interrompre rapide-
ment des protocoles potentiellement toxiques chez
En résumé
•La chirurgie reste le seul traitement curatif des cancers gastri-
ques, mais elle est associée à un taux important de récidive
locorégionale et de métastases à distance.
•La radiochimiothérapie adjuvante par 5FU était admise
comme l’unique standard dans les cancers gastriques avec
atteinte ganglionnaire ou en cas de curage chirurgical insuffisant.
La tolérance de ce traitement postopératoire est médiocre chez
des patients souvent âgés et/ou dénutris dans les suites de la
gastrectomie.
•De nombreuses études de phase II ont établi la faisabilité des
stratégies néoadjuvantes comportant chimiothérapie et/ou radio-
chimiothérapie.
•Les résultats de 2 essais de phase III ont démontré l’efficacité
d’une polychimiothérapie périopératoire associant épirubicine-
cisplatine-5FU continu (ECF) ou 5FU-cisplatine chez les patients
avec cancers résécables de stade II ou III en imagerie.
•Ce nouveau standard impose que la stratégie thérapeutique
soit discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire avant la
chirurgie et après un bilan d’imagerie comportant un scanner
thoraco-abdomino-pelvien plus ou moins une échoendoscopie.
•Un des enjeux futurs est d’identifier des marqueurs pronosti-
ques et prédictifs biologiques ou morphologiques permettant de
différencier précocement les répondeurs des non-répondeurs au
traitement néoadjuvant.
•L’évaluation de nouveaux agents (irinotécan, oxaliplatine,
docétaxel, prodrogues orales du 5FU, biothérapies ciblées) dans
la stratégie thérapeutique néoadjuvante fait espérer des progrès
en terme de faisabilité, d’efficacité et de tolérance.
•Un essai intergroupe français de phase II va évaluer la faisa-
bilité de la séquence préopératoire chimiothérapie par LV5FU2
simplifiée-irinotécan (FOLFIRI) puis radiochimiothérapie par 5FU
continu (essai TRACE).
Hépato-Gastro, vol. 14, n°1, janvier-février 2007 51
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