B La chimiothérapie dans les cancers de l’estomac M

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La chimiothérapie dans les cancers de l’estomac
● F. Soussi, T.N. NGuyen-Bouché, O. Bouché*
ien que son incidence ait diminué au cours des
vingt dernières années, le cancer gastrique reste le
2e cancer dans le monde et le 2e cancer digestif en
France, avec environ 7 300 cas et 5 900 décès par an. Le traitement curatif repose sur la chirurgie d’exérèse associée à un
curage ganglionnaire dit D2, variable en fonction de la localisation anatomique du cancer, sans pancréatectomie de principe. En dépit d’une amélioration en grande partie due à une
diminution de la mortalité opératoire, le pronostic reste
médiocre : survie relative globale à 10 ans de 19 % et de 37 %
en cas de résection à visée curative (1). La chirurgie étant finalement rarement curative, le recours à une chimiothérapie
adjuvante, néoadjuvante ou palliative reste souvent à discuter.
B
LES TRAITEMENTS POSTOPÉRATOIRES OU ADJUVANTS
Ils n’ont pas fait la preuve de leur efficacité au XXe siècle
En 25 ans, plus de 100 essais randomisés ont testé des chimiothérapies peu actives et toxiques. Seuls 2 essais, critiquables et
non confirmés, de mono-chimiothérapie par mitomycine C se
sont révélés positifs (2, 3). Les résultats d’une méta-analyse de
14 essais randomisés (2 096 malades) étaient négatifs (4). Les
résultats prometteurs d’essais asiatiques d’immunothérapie (5)
ou de chimiothérapie intrapéritonéale ± hyperthermie (6) n’ont
pas été confirmés en Europe (7). Pour la radiothérapie, les
résultats spectaculaires de Moertel et al. (8), dans un essai de
faible effectif, n’étaient malheureusement pas confimés après
ajustement et dans une étude de plus grande envergure (9).
Les polychimiothérapies de 3 e génération sont-elles
efficaces ? (tableau I)
On espérait beaucoup de l’association 5-FU et cisplatine, réputée active en situation palliative. Deux essais français étaient
malheureusement négatifs, avec des survies globales respectives à 5 ans de 48 % pour la chimiothérapie versus 43 % pour
la chirurgie seule dans l’essai FFCD 8801 (10), et de 47 %
versus 48 % dans l’étude de l’AURC-ARC (11). L’essai FFCD
avait pourtant l’originalité d’administrer une chimiothérapie
précoce par 5-FU continu pendant 5 jours (avant le J14
postopératoire) précédant les 4 cycles mensuels de FUP (10).
L’association étoposide-adriamycine-cisplatine (EAP) suivie
de FUFOL n’améliorait pas la survie par rapport à la chirurgie
seule (12). Ces chimiothérapies étaient grevées d’une toxicité
hématologique et digestive non négligeable, avec notamment
2 décès toxiques dans l’essai de l’AURC-ARC (11). Une étude
rétrospective semblait confirmer la toxicité digestive plus
sévère du cisplatine chez les patients gastrectomisés (10 %
Tableau I . Traitements adjuvants : études récentes.
Auteurs
(référence)
Protocoles
Nombre de patients
Ducreux (10)
5-FU continu + FUP x 4
Chirurgie seule
127
133
48 %
43 %*
Chipponi (11)
FUFOLP x 9
Chirurgie seule
93
103
47 %
49 %*
Di Bartholomeo (12)
EAP x 2 + FUFOL x 2
Chirurgie seule
137
137
52 %
48 %*
Cirera (14)
MMC + tégafur
Chirurgie seule
75
73
56 %
36 %**
Grau (15)
MMC
MMC + tégafur
42
43
67 %
44 %**
MacDonald (19)
Radio-chimiothérapie postopératoire
Chirurgie seule
281
275
Survie (à 5 ans)
52 % (3 ans)
41 %**
* non significatif ; ** p = 0,04.
*Service d’hépato-gastro-entérologie, CHU Robert-Debré, 51092 Reims Cedex.
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 4 - juillet-août 2001
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versus 30 %, p < 0,01) (13). Paradoxalement, 2 essais espagnols ont montré la supériorité de l’association adjuvante
mitomycine C et tégafur sur la chirurgie seule (14) ou la mitomycine C seule postopératoire (15). Cependant, ces 2 études
comportaient des biais : faibles effectifs et donc intervalles de
confiance larges, taux de survie faible des groupes contrôles,
déséquilibre des patients N+ entre les deux bras, pas d’analyse
en intention de traiter. Les 3 essais négatifs récents avaient en
commun des curages ganglionnaires plus extensifs et une survie des groupes contrôles supérieure à celle des études espagnoles (45 % contre 35 % à 5 ans).
Trois méta-analyses récentes
Ces méta-analyses montraient une tendance en faveur de la
chimiothérapie adjuvante, avec des risques relatifs de décès
compris entre 0,8 et 0,88, soit un gain de survie très modeste
de 5 à 10 % à 5 ans, ce qui revenait à traiter 25 malades pour
sauver une vie (16-18). Le bénéfice serait plus net chez les
patients N+ (16). L’adjonction d’anthracyclines n’augmentait
pas l’efficacité (17). Ces résultats sont à tempérer compte tenu
de la méthodologie imparfaite de ces méta-analyses, qui se
sont passées d’études négatives non publiées et n’ont pris en
compte que les données publiées, sans retour aux données
individuelles des patients.
La radio-chimiothérapie : un nouveau standard ?
À l’ASCO 2000, les résultats d’une étude contrôlée intergroupe
américaine (19) comparant une radio-chimiothérapie adjuvante
à la chirurgie seule ont été rapportés en séance plénière. Cette
radio-chimiothérapie comportait une première cure de FUFOL
(type Mayo Clinic) suivie d’une radiothérapie de 45 Gy sur 5
semaines avec FUFOL les quatre premiers et trois derniers
jours, puis enfin 2 cures complémentaires de FUFOL. En 7 ans,
603 patients de stade Ib à IV M0 R0 ont été inclus. Les survies
médianes sans progression (49 % versus 32 %, p = 0,001) et
globales (52 % versus 41 %, p = 0,03) à 3 ans étaient
meilleures dans le groupe radio-chimiothérapie. Avant publication, cet essai avait déjà fait l’objet de nombreuses controverses
dans le Journal of Clinical Oncology : toxicité importante
(digestive grades 3 et 4 : 33% ; hématologique grades 3 et 4 :
54 % ; 3 décès toxiques) ; curages ganglionnaires très insuffisants dans plus de la moitié des cas (seulement 10% de curages
D2 et 36 % de D1). Ainsi, la survie à 3 ans du bras radio-chimiothérapie était comparable à celle à 5 ans des bras chirurgie
seule des essais européens récents (10-12). On peut aussi
retourner l’argument, en précisant que la survie du groupe chirurgie seule était assimilable à celle, plus représentative, des
registres (1). Cette radio-chimiothérapie n’est donc pas inutile,
même si elle ne fait que “rattraper” une chirurgie non optimale,
mais encore fréquente en pratique.
LES TRAITEMENTS PRÉOPÉRATOIRES OU NÉOADJUVANTS
Ces traitements peuvent intéresser deux situations très différentes : les cancers inextirpables, prouvés par laparotomie ; les
cancers localement avancés en imagerie, mais potentiellement
résécables.
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Les cancers non résécables
De nombreux essais de phase II ont démontré l’intérêt d’une chimiothérapie, avec une résection possible après second look dans
près de la moitié des cas initialement non extirpables (20). Les
biais de sélection étaient bien sûr importants dans ces études.
Les cancers localement avancés
Plusieurs essais de phase II ont démontré la faisabilité des chimiothérapies préopératoires, avec des taux de résécabilité et de
résection R0 importants, et un meilleur pronostic pour les
répondeurs (21-23). En revanche, des essais de phase III n’ont
pas montré de différence de survie significative (24, 25).
Le protocole FAMTX n’était en tout cas pas adapté dans cette
situation, avec la fermeture prématurée d’un essai, compte
tenu d’un taux plus élevé de résection complète dans le bras
chirurgie seule (25).
Pour les cancers du cardia, deux essais plaidaient en faveur
d’une chimiothérapie (26) ou d’une radio-chimiothérapie
préopératoire (27). L’étude du MRC montrait un bénéfice de
survie significatif à 2 ans (43 % versus 34 %) dans le bras où la
chirurgie a été précédée de deux cures de chimiothérapie par
FUP (26). Cependant, un tiers de cancers épidermoïdes œsophagiens étaient inclus dans cet essai. L’essai de Walsh et al. (27)
était très critiquable : survie du groupe témoin inexplicablement
très basse, malades non pris en compte dans l’analyse finale.
Trois essais randomisés comparent actuellement la chimiothérapie préopératoire par 5-FU et cisplatine et la chirurgie première : schéma FUP pour le FFCD 9703-FNCLCC 94012,
schéma AIO-P pour l’EORTC 40954 et schéma ECF pour le
MRC-ST02.
LES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES
Un acquis : les chimiothérapies palliatives améliorent la
survie
Les polychimiothérapies prolongent la durée et la qualité de
survie d’environ 6 mois par rapport aux soins palliatifs
(28-30). Cependant, ces “bons” résultats ont été obtenus chez
des patients sélectionnés, en bon état général, et la survie
médiane ne dépassait pas 12 mois avec des traitements lourds.
Chimiothérapie palliative standard : est-ce un mythe ?
(tableaux II et III)
Tel était le titre d’une lettre adressée à la rédaction du Journal
of Clinical Oncology par J.A. Ajani (31).
Le FAMTX n’est plus un standard
L’association FAMTX a été longtemps considérée comme la
référence en Europe, après les résultats d’un essai la comparant au schéma FAM (41 % de réponses objectives et 10 mois
de survie médiane) (32). Deux essais récents lui ont été beaucoup moins favorables, avec des taux de réponses objectives
de seulement 12 et 21% et une survie médiane de 6 et 6,7 mois
(33, 34). Il était donc démontré que ce schéma, efficace dans
des centres expérimentés, n’était pas applicable en routine du
fait de son maniement difficile et de sa toxicité limitante.
.../...
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 4 - juillet-août 2001
.../...
Tableau II. Chimiothérapie palliative : essais de phases II et III.
Auteurs
(référence)
Protocoles Nombre Réponses Survie
de patients objectives médiane
(mois)
Webb (33)
FAMTX
ECF
Vanhoefer (34)
130
126
21 %
45 %*
6
9*
ELF
132
FUP
134
FAMTX
133
9%
20 %
12 %
7,2
7,2
6,7
Kim (38)
5-FU
FUP
94
103
26 %
51 %*
7,5
9
Louvet (40)
HLFP
102
66 %
11
Mitry (41)
LV5FU2P
31
55 %
11
*p < 0,001.
Tableau III. Protocoles de chimiothérapie palliative.
ECF :
épirubicine 50 mg/m2 et cisplatine 60 mg/m2 i.v. tous les 21 jours
+ 5-FU 200 mg/m 2/j i.v. continu au long cours pendant
20 semaines
FUP :
5-FU 1000 mg/m2/j i.v. continu de J1 à J5
cisplatine 100 mg/m2 i.v. en 1 h à J1 ou J2
Tous les 28 jours
LV5FU2-cisplatine : J1 : acide folinique 200 mg/m2 i.v. en 2 h
puis 5-FU 400 mg/m2 i.v. bolus
puis 5-FU 600 mg/m2 i.v. continu
pendant 24 heures
J2 : idem à J1
cisplatine 50 mg/m2 i.v. en 1 h à J1 ou J2
Tous les 14 jours
HLFP :
hydroxyurée 1,5 à 2 g/j per os à J1-J2-J3
J1 : acide folinique 200 mg/m2 i.v. en 2 h
puis 5-FU 400 mg/m2 i.v. bolus
puis 5-FU 600 mg/m2 i.v. continu pendant 24 heures
J2 : idem à J1
Tous les 14 jours
cisplatine 80 mg/m2 i.v. en 1 h à J3 tous les 28 jours (1 cure sur 2)
L’ECF est trop astreignant
Malgré les résultats de l’essai de Webb et al. (33) établissant la
supériorité de l’ECF sur le FAMTX (réponses objectives :
45 % versus 21 %, survie médiane : 9 mois versus 6 mois), ce
schéma n’est devenu un standard que chez une minorité
d’Européens et de Canadiens. Les autres prescripteurs ont été
plus réservés (31). Une survie de seulement 9 mois apparaissait trop modeste pour qu’un traitement devînt un standard. La
perfusion continue au long cours était trop astreignante en
situation palliative. Des biais en rapport avec le nombre supérieur de patients opérés dans le bras ECF étaient possibles.
Par ailleurs, les rôles respectifs de l’épirubicine (E) et du cisplatine (C) demeuraient incertains. Trois essais suggéraient
que l’efficacité de l’ECF reposait essentiellement sur le F
(5-FU continu) : pas de différence significative d’efficacité
entre FUFOL et épirubicine-cisplatine-étoposide (35), MCF et
ECF (36), 5-FU et 5-FU-doxorubicine-cisplatine (37).
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 4 - juillet-août 2001
Le FUP est trop toxique
L’utilité du cisplatine en termes de rapport efficacité-tolérance
reste controversée, avec un seul essai démontrant une augmentation significative du taux de réponses objectives et de la survie sans progression, mais sans amélioration de la survie globale et de la qualité de vie par rapport au 5-FU seul (38). Dans
l’essai de l’EORTC (34),l’efficacité du FUP, non significativement différente de celle du FAMTX et de l’ELF, restait
modeste, avec 20 % de réponses objectives et 7 mois de survie
globale.
Cette efficacité moindre en phase III était vraisemblablement
expliquée par une toxicité limitante digestive et hématologique. Plusieurs équipes ont modifié le schéma FUP avec des
efficacités similaires et des toxicités peut-être diminuées en
phase II : – 5-FU remplacé par FUFOL (FLP) (39) ; – 5-FU
remplacé par LV5FU2 et Hydréa® (HLFP) (40) ; – cisplatine à
mi-dose (50 mg/m2) tous les 15 jours associé au LV5FU2 (41,
42) ou au schéma de FUFOL hebdomadaire type AIO en Allemagne (43).
L’ELF : espoirs déçus
Les promoteurs du schéma EAP ont testé un schéma a priori
moins toxique associant étoposide, acide folinique et 5-FU
tous les 21 jours (ELF), qui a été recommandé chez les sujets
âgés et/ou avec contre-indication aux anthracyclines et au cisplatine (44). Cette association, finalement peu efficace (34), où
le rôle de l’étoposide n’était pas clair, est de plus en plus
délaissée au profit du LV5FU2, plus simple et moins toxique.
Que reste-t-il du 5-FU, souvent la seule chimiothérapie
applicable ?
Au Japon, le 5-FU en monothérapie, ou sa prodrogue orale S1,
reste un des standards. Dans divers essais de phase II ou III,
des taux de réponses objectives de plus de 25 % et des survies
de 7 mois étaient constatés avec du 5-FU seul (38) ou associé à
l’acide folinique, type LV5FU2 (45) ou AIO (46). Par ailleurs,
le 5-FU reste souvent la seule chimiothérapie possible chez la
majorité des patients (sujets âgés, état général altéré, contreindication au cisplatine et/ou à l’épirubicine).
COMMENT ALLER PLUS LOIN ?
Les cancers gastriques sont, certes, chimiosensibles, mais les réponses,
rarement complètes, sont de courte durée. Elles sont rarement applicables chez des patients souvent plus fragiles que ceux atteints de cancers coliques. Il y a la place pour de nouveaux protocoles ayant un
meilleur rapport efficacité/toxicité.
Les nouvelles molécules (tableau IV)
L’irinotécan (CPT-11)
En monothérapie, des taux de réponses objectives de plus de
20 %, dont des réponses complètes, ont été obtenus (47, 48).
L’association au cisplatine était encore plus active, même
en 2e ligne thérapeutique, au prix d’une toxicité digestive et
hématologique limitante (49-51). Un essai européen de
phase II de sélection a comparé l’association de l’irinotécan au
cisplatine ou au 5-FU-acide folinique (schéma AIO) (52). Le
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profil de toxicité et d’efficacité a fait choisir le bras AIO-irinotécan pour un essai de phase III versus 5-FU-cisplatine qui est
en cours. L’association LV5FU2-irinotécan est testée dans un
essai de phase II versus LV5FU2 seul et LV5FU2-cisplatine
(FFCD 9803).
Tableau IV. Résultats des essais avec de nouvelles molécules.
Auteurs
(référence)
Protocoles
Nombre Réponses Survie
de patients objectives médiane
(mois)
Boku (49)
Irinotécan-CDDP
29
59 %
11
Pozzo (55)
Irinotécan-CDDP
Irinotécan-FU (AIO)
32
32
28 %
42 %
-
Murad (53)
Paclitaxel-FU
27
50 %
11
Roth (54)
Docétaxel-CDDP
48
56 %
9
Ridwelski (55)
Docétaxel-CDDP
43
37 %
10,5
Kim (56)
Paclitaxel-CDDP-5-FU
41
51 %
6,5
Kollmannsberger
(57)
Paclitaxel-CDDP-5-FU
40
58%
14
Van Cutsem (58) Docétaxel-CDDP
Docétaxel-CDDP-FU
Artru (60)
LV5FU2-oxaliplatine
79
79
56
35 %
56 %*
46 %
10,5
9,6
8,5
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Des chimiothérapies moins toxiques et plus simples ?
Les prodrogues orales du 5-FU sont utilisées au Japon depuis
plusieurs années (tégafur, UFT, S1) avec des taux de réponses
de 30 à 50 %, mais n’ont pas d’AMM en Europe (62, 63).
Plusieurs équipes ont cherché à simplifier le protocole ECF en
obtenant des résultats équivalents : 5-FU continu remplacé par
l’UFT per os (schéma ECU) (64, 65) ; épirubicine remplacée
par la mitomycine C (schéma MCF) (36). Des schémas de
5-FU continu plus courts étaient actifs : LV5FU2 (48 heures
tous les 15 jours) (45), AIO (24 heures toutes les semaines)
(46). Dans un essai rétrospectif, le schéma bimensuel
LV5FU2-cisplatine à 50 mg/m2 est apparu aussi efficace que le
schéma mensuel FUP, avec une toxicité digestive moindre,
mais sans modification pour les toxicités hématologiques (42).
Les nouvelles cibles
Une étude sur un inhibiteur des métalloprotéinases, le marimastat (66), n’était positive que dans le sous-groupe des
patients M0 répondeurs à la chimiothérapie (survie médiane de
8 mois dans le groupe traité contre 6 mois dans le groupe placebo, p < 0,02). Les résultats obtenus avec le flavopiridol
(molécule proapoptotique par inhibition de CDK) ont été décevants dans un essai de phase II (67). Un essai testant un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur à l’EGF (Iressa® per os)
a débuté en 2e ligne.
CAS PARTICULIER : LES LINITES GASTRIQUES
Les taxanes (docétaxel, paclitaxel)
En monothérapie, les taxanes ont permis d'obtenir 20 % de
réponses objectives même en 2e ligne thérapeutique. L’association paclitaxel-5-FU (TF) a donné 50 % de réponses objectives
(dont 18 % de réponses complètes) avec une médiane de survie de 11 mois (53). Il n’est pas évident que l’association des
taxanes au cisplatine (TC) (54, 55) ou au 5-FU-cisplatine
(TCF) (56, 57) améliore ces bons résultats ; de plus, elle
majore les toxicités. Après une étude de phase II européenne
de sélection la comparant au docétaxel-cisplatine (58), l’association docétaxel-cisplatine-5-FU (TCF) a été choisie pour un
essai de phase III versus 5-FU-cisplatine (FUP) qui est en
cours. Les résultats d’une phase II testant l’association EPITAX (épirubicine 60 mg/m2 suivie de docétaxel 75 mg/m2 tous
les 21 jours) en 2e ligne, après échec d’une 1re ligne comportant
un sel de platine, étaient prometteurs : 15 % de réponses objectives, 32 % de stabilisations et une survie médiane de
5 mois (59). La toxicité limitante était d’ordre hématologique.
Un essai de phase II du GERCOR (EPITAX) débutera prochainement en 1re ligne avec association systématique de facteurs de croissance hématopoïétiques.
L’oxaliplatine
L’association LV5FU2-oxaliplatine (type FOLFOX6) est très
prometteuse, donnant, dans un essai de phase II, 46 % de
réponses objectives et 8,5 mois de survie médiane (60). Les
résultats intermédiaires d’un essai testant le FOLFOX 4 sont
du même ordre (61). Un essai de phase III est en projet.
166
Survenant chez des sujets plus jeunes, cette forme infiltrante
particulière se distingue par une extension essentiellement
lymphatique et péritonéale, et par une chimiosensibilité
moindre (68). Fréquemment non mesurables, ces cancers sont
le plus souvent absents, car exclus des essais de phase II. Le
schéma ECF, considéré comme le moins “inefficace”, était un
standard décevant, avec seulement 18 % de réponses objectives et 6 mois de survie médiane dans une étude rétrospective
de l’Institut Gustave-Roussy (69).
CONCLUSION
Bien qu’une chimiothérapie soit souvent administrée, il n’y a
actuellement toujours pas d’indication “en standard” de traitement avant ou après résection à visée curative d’un cancer gastrique. L’indication d’une radio-chimiothérapie postopératoire
peut être discutée en cas de :
– chirurgie incomplète (R1 ou R2) ;
– curage ganglionnaire insuffisant (< D1, soit moins de
15 ganglions examinés) ;
– envahissement ganglionnaire important (N2 ou N3, soit plus
de 7 ganglions envahis).
Une chimiothérapie moins toxique, de type LV5FU2, pourrait
supplanter le FUFOL faible. Pour les cancers du cardia à
extension œsophagienne, une chimiothérapie ou une radio-chimiothérapie préopératoire peuvent être discutées.
S’il est clair que les cancers gastriques sont chimiosensibles, le
bénéfice sur la survie reste faible. Le standard “idéal” en première ligne, et encore plus en 2e ligne, reste un mythe. Les
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 4 - juillet-août 2001
schémas actuels, encore trop toxiques et astreignants, sont souvent non applicables. Le choix de la chimiothérapie
(LV5FU2 ? LV5FU2-cisplatine ? ECF ?) est conditionné par
l’âge, le terrain, l’état général, l’espoir de résécabilité, mais
aussi l’expérience du prescripteur. De nouveaux agents (irinotécan, oxaliplatine, taxanes, prodrogues orales) et cibles thérapeutiques ouvrent de nouvelles voies de recherche faisant
espérer un allongement de la durée de palliation. Disposant
maintenant de plusieurs molécules et associations potentiellement efficaces (tableau V), des essais évaluant des stratégies
avec deux lignes thérapeutiques sont souhaitables, comme en
cas de cancer colique. Les progrès de la biologie moléculaire
dans la caractérisation des facteurs pronostiques ou de chimiosensibilité devraient permettre prochainement d’adapter le traitement “à la carte” pour chaque type de cancer. La participation aux essais thérapeutiques reste, bien sûr, plus que jamais à
encourager.
■
Tableau V. Quelles séquences thérapeutiques.
Molécules
Associations
5-FU
platine
épirubicine
mitomycine C
irinotécan
docétaxel
paclitaxel
oxaliplatine
S1
capécitabine
UFT
tégafur
FUP
LV5FU2P
HLFP
ECF
MF (FU-mitomycine C)
MCF
ECU
FOLFIRI
IRIP (irinotécan-cisplatine)
TCF (taxane-cisplatine-FU)
TC (taxane-cisplatine)
EPITAX (épirubicine-taxane)
FOLFOX
R
É F É R E N C E S
B
I B L I O G R A P H I Q U E S
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La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 4 - juillet-août 2001