Radiothérapie et cancer du pancréas : pour qui ? Radiation therapy

Radiothérapie et cancer
du pancréas : pour qui ?
Radiation therapy and pancreatic cancer:
whom is it for ?
Florence Huguet
Hôpital Tenon, Assistance Publique
des Hôpitaux de Paris,
Service d’Oncologie Radiothérapie,
Université Paris VI, Paris
4 rue de la Chine,
75020 Paris
e-mail : <[email protected]>
Résumé
On estime qu’environ 7 200 nouveaux cancers du pancréas exocrine ont
été diagnostiqués en France en 2005. Au moment du diagnostic, 20 %
des patients ont une tumeur jugée opérable, 30 % une tumeur
localement avancée inopérable, et 50 % une maladie métastatique. Après
exérèse chirurgicale, la médiane de survie des patients opérés n’est que de
12 à 20 mois, en raison de la fréquence des récidives. La place de la radio-
thérapie chez les patients présentant des cancers du pancréas opérables ou
localement avancés est actuellement controversée. En situation adjuvante,
le traitement standard est une chimiothérapie par gemcitabine pendant
six mois. En association avec une chimiothérapie concomitante, la radio-
thérapie post-opératoire permettrait d’améliorer la survie des patients
ayant eu une résection tumorale incomplète (R1). Cela reste à démontrer
dans un essai prospectif. La chimio-radiothérapie (CRT) néoadjuvante est
une approche prometteuse mais non validée à ce jour et ne doit pas être
utilisée hors essai thérapeutique. Pour les tumeurs localement avancées, il
n’existe pas de standard thérapeutique. Une chimiothérapie première par
gemcitabine suivie chez les patients sans progression tumorale par une
CRT représente une stratégie thérapeutique séduisante qui est en cours
de validation dans l’essai GERCOR-FFCD-FNCLCC LAP07.
nMots clés : cancer du pancréas, chimioradiothérapie, adénocarcinome, traitement
adjuvant, traitement néoadjuvant, tumeur localement avancée
Abstract
About 7200 new cases of pancreatic adenocarcinomas are diagnosised
each year in France. At the time of diagnosis, an efficient carcinologic
surgery will not be possible for nearly 80% of patients, in relation to
loco-regional extension or metastatic dissemination. After surgical resec-
tion, the median survival of resected patients ranges from 12 to 20 months,
with a high rate of relapses. Currently, the use of radiotherapy for patients
with pancreatic cancer is controversial. In adjuvant setting, the standard
treatment is six months of chemotherapy with gemcitabine. Chemoradia-
tion (CRT) may improve the survival of patients with incompletely resected
tumors (R1). This must be validated in a prospective trial. Neoadjuvant CRT
is a promising treatment but always under evaluation. For the treatment of
patients with locally advanced tumors, there is not a standard treatment.
A strategy of initial chemotherapy followed by CRT for non progressive
patients is under evaluation in the international randomized trial LAP07.
nKey words: pancreatic cancer, chemoradiation, adenocarcinoma, adjuvant
treatment, neoadjuvant treatment, locally advanced tumor
HEPATO
n
GASTRO
et Oncologie digestive
Tirés à part : F. Huguet
289
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 17 n
o
4, juillet-août 2010
mini-revue
doi: 10.1684/hpg.2010.0444
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L’adénocarcinome du pancréas exocrine est la cin-
quième cause de décès liés au cancer dans les pays
développés. En France en 2005, 7 218 nouveaux cas de
cancers du pancréas ont été diagnostiqués [1]. Au moment
du diagnostic, 20 % des patients ont une tumeur jugée
opérable, 30 % une tumeur localement avancée inopé-
rable, et 50 % une maladie métastatique. L’exérèse chirur-
gicale, lorsqu’elle est possible, est le seul traitement
permettant d’espérer une survie prolongée. Cependant,
les résultats de la chirurgie à visée curative sont décevants,
avec des taux de récidive locorégionale atteignant de 50 %
à 85 %. Les recherches actuelles portent sur l’adjonction à
la chirurgie d’un traitement adjuvant, afin d’augmenter le
taux de contrôle locorégional et de traiter la maladie
micrométastatique, dans l’espoir d’améliorer la survie des
patients. Actuellement, le traitement standard en post-
opératoire est une chimiothérapie par gemcitabine pen-
dant six mois
1
. Une chimio-radiothérapie (CRT) est ensuite
recommandée pour les patients ayant eu une résection
tumorale incomplète (résection de type R1). Toutefois, la
place exacte de la CRT en situation adjuvante doit être vali-
dée par un essai clinique prospectif. Par ailleurs, 20 % à
30 % des patients ayant eu une exérèse chirurgicale ne
peuvent pas recevoir de traitement adjuvant, en raison de
complications post-opératoires ou d’une altération persis-
tante de l’état général. L’utilisation d’une CRT néoadju-
vante pourrait permettre de proposer à un plus grand
nombre de patients la séquence thérapeutique complète,
tout en réduisant la durée de traitement. Par ailleurs, cette
période de traitement peut permettre de détecter une
évolution métastatique rapide évitant à certains patients
de subir une intervention chirurgicale lourde et carcinologi-
quement inutile.
Dans 30 % des cas, les cancers du pancréas sont diagnos-
tiqués à un stade localement avancé, avec une tumeur non
résécable en raison d’un envahissement vasculaire mais non
métastatique. La médiane de survie des patients est alors de
9 à 12 mois. Pour ces patients, il n’existe actuellement pas de
traitement standard. Deux options sont possibles : une
chimiothérapie à base de gemcitabine ou une CRT.
“
La place de la radiothérapie
dans le traitement des cancers
du pancréas est très controversée
”
En situation adjuvante : quelle place
pour la chimioradiothérapie ?
Le seul traitement potentiellement curatif d’un cancer du
pancréas est l’exérèse chirurgicale, le plus souvent par
duodénopancréatectomie céphalique (DPC) pour les
tumeurs de la tête du pancréas ou par splénopancréatecto-
mie gauche, pour les tumeurs de la queue. Celle-ci est réa-
lisable chez 20 % des patients au moment du diagnostic.
Parmi les patients opérés, 80 % vont rechuter, localement
ou à distance, avec un taux de survie de moins de 20 % à
cinq ans. Les années 1980 ont vu l’apparition des premières
associations chimio-radiothérapies. Le premier essai rando-
misé mené à la fin des années 1970 aux États-Unis par le
Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) comparait,
chez 43 patients, une exérèse chirurgicale seule ou suivie
d’une CRT avec du 5-fluorouracile (5-FU) en bolus [2].
La survie globale et le taux de survie à deux ans étaient
significativement supérieurs dans le bras CRT –respective-
ment 20 mois versus 11 mois et 43 % versus 18 % ;
p= 0,005).
L’essai de l’European Organization for Research and Treat-
ment of Cancer (EORTC) n’est pas venu confirmer le béné-
fice de l’association CRT adjuvante [3]. Cet essai comparait
chez 218 patients ayant eu une DPC le même schéma de
CRT adjuvante à une surveillance. Le taux de survie globale
à deux ans était identique dans les deux bras (51 % dans le
bras CRT contre 41 % ; p= 0,2). Alors que les États-Unis
ont admis comme traitement standard une CRT post-
opératoire, les résultats de l’essai de l’EORTC n’ont pas
permis de considérer ce traitement adjuvant comme un
standard en Europe. L’essai ESPAC-1 comparait, chez
289 patients après chirurgie, une surveillance à une CRT
ou à une chimiothérapie [4]. La CRT était une radiothérapie
en split-course (irradiation par séries de deux semaines
espacées de deux semaines) associée à du 5-FU bolus, iden-
tique à celle du bras expérimental de l’essai du GITSG.
La chimiothérapie adjuvante était composée de six cycles de
5-FU bolus et d’acide folinique (FUFOL, selon le schéma de
la Mayo Clinic). L’analyse des résultats concluait à une sur-
vie moins bonne chez les patients ayant reçu une CRT en
comparaison de ceux n’en ayant pas reçu (15,9 mois versus
17,9 mois ; p= 0,05). En revanche, les patients ayant reçu
une chimiothérapie avaient une survie significativement
plus longue que ceux n’en ayant pas reçu (20,1 mois versus
15,5 mois ; p= 0,009). Il est possible que l’absence de cri-
tère de qualité de la radiothérapie dans cet essai ait entraîné
des irradiations de grand volume potentiellement toxiques,
d’autant plus que la dose initialement prévue de 40 Gy
pouvait être augmentée à 60 Gy à la discrétion des
investigateurs.
Plus récemment, une méta-analyse sur données publiées a
montré qu’il existait un bénéfice de la CRT adjuvante pour
le sous-groupe des patients ayant eu une résection incom-
plète (R1) [5].
Par ailleurs, l’étude allemande de phase III CONKO-1 a
montré un allongement de la survie sans récidive
(13,4 mois versus 6,9 mois ; p< 0,001) chez les malades
traités par gemcitabine pendant six mois par rapport à
1
http://www.snfge.org/01-Bibliotheque/0G-Thesaurus-cancerologie/
publication5/sommaire-thesaurus.asp#1072
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ceux n’ayant pas de traitement adjuvant [6]. Un effet béné-
fique était rapporté quel que soit le statut des marges de
résection, R0 ou R1. Un gain significatif en terme de survie
globale a été rapporté en 2008 lors de la réactualisation des
résultats de cette étude (22,8 mois dans le bras gemcitabine
versus 20,2 mois dans le bras témoin ; p = 0,005).
L’essai ESPAC-3 a comparé, chez 1 088 patients, une chi-
miothérapie adjuvante par FUFOL pendant six mois à six
cycles de gemcitabine administrée selon le schéma de Burris
[7]. La survie globale était identique dans les deux bras
(23 mois dans le bras FUFOL versus 23,6 mois dans le bras
gemcitabine ; p = 0,39). La médiane de survie sans progres-
sion était aussi identique dans les deux bras. La tolérance
était meilleure dans le bras gemcitabine. L’ensemble des
résultats des essais adjuvants de phase III est présenté
dans le tableau 1.
Très récemment, ont été communiqués les résultats
d’un essai de phase II randomisé mené par l’European
Organisation for Research and Treatment of Cancer
(EORTC), la Fédération Francophone de Cancérologie
Digestive (FFCD) et le Groupe coopérateur multidisciplinaire
en oncologie (GERCOR) ayant comparé, après exérèse chirur-
gicale, chez des patients ayant eu une résection R0, une chi-
miothérapie par quatre cycles de gemcitabine à deux cycles
de gemcitabine suivis d’une chimioradiothérapie avec gem-
citabine concomitante [8]. La survie sans progression et la
survie globale étaient identiques dans les deux bras. Un essai
de phase III de plus grande envergure serait nécessaire pour
conclure sur le rôle de la chimioradiothérapie en situation
adjuvante. En l’état actuel des connaissances, en cas de
marge positive (résection R1), une association chimioradiothé-
rapie peut se discuter après trois à six mois de chimiothérapie.
“
En post-opératoire, le traitement
de référence est une chimiothérapie
par gemcitabine ; une chimio-radiothérapie
sediscuteencasderésectionR1
”
Tableau 1. Traitement adjuvant des adénocarcinomes pancréatiques réséqués : résultats des essais de phase 3.
Premier auteur,
année de publication N Traitement
Survie globale
(mois) Taux de survie (%)
Chimiothérapie
Bakkevold 1993 47 FAM x 6
Surveillance
23
(p = 0,02)
11
43 % à 2 ans
32 % à 2 ans
Takada 2002 81
77
5-FU + mito C x 2 puis 5-FU
Surveillance
11,5 % à 5 ans
n.s.
18 % à 5 ans
Neuhaus (CONKO-1) 2008 368 Gemcitabine x 6
Surveillance
22,8
(p = 0,005)
20,2
21 % à 5 ans
9%à 5 ans
Neoptolemos (ESPAC-3) 2009 1 088 FUFOL x 6
Gemcitabine x 6
23
n.s.
23,6
Chimio-radiothérapie
Kalser (GITSG) 1985 21
22
CRT 40 Gy+ 5-FU puis 5-FU
Surveillance
20
(p=0,005)
11
43 %
18 %
GITSG 1987 30 CRT 40 Gy + 5-FU puis 5-FU 18 46 %
Klinkenbijl (EORTC) 1999 60
54
CRT 40 Gy/5-FU continu
Surveillance
17,1
12,6
37 % à 2 ans
(p = 0,099)
23 % à 2 ans
Neoptolemos (ESPAC-1) 2004 289 CRT 40 Gy + 5-FU
FUFOL x 6
CRT 40 Gy + 5-FU puis FUFOL
Surveillance
13,9
21,6
19,9
16,9
7%à 5 ans
29 % à 5 ans
13 % à 5 ans
11 % à 5 ans
Regine (RTOG 9704) 2008 388 5-FU –CRT 50 Gy –5-FU x 4
Gem –CRT 50 Gy –Gem x 4
16,9
(p=0,09)
20,5
22 % à 3 ans
31 % à 3 ans
N : nombre de patients ; GISTG : Gastrointestinal Study Group ; FAM: 5-FU, adriamycine et mitomycine C ; EORTC : European Organisation
for Research and Treatment of Cancer ; ESPAC, European Study Group for Pancreatic Cancer ; CRT : chimioradiothérapie ; 5-FU :
5-fluorouracile ; AF : acide folinique.
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En situation néoadjuvante : une attitude
prometteuse toujours pas validée
Plusieurs arguments théoriques viennent plaider en faveur
de la réalisation d’un traitement néoadjuvant :
–la possibilité de délivrer la totalité du schéma thérapeu-
tique à une plus grande proportion de patients. En effet,
on estime qu’environ 20 % à 30 % des patients opérés
ne peuvent pas avoir un traitement adjuvant, en raison
de la survenue de complications post-opératoires et du
délai nécessaire pour retrouver un état général compatible
avec ce type de traitement ;
–la possibilité d’une réévaluation préopératoire, permet-
tant d’épargner une chirurgie lourde aux patients présen-
tant une progression rapide de la maladie ;
–la fréquence de l’envahissement des marges, suggérant
que la chirurgie seule n’est pas suffisante pour assurer un
contrôle local ;
–une meilleure radiosensibilité tumorale, l’irradiation surve-
nant sur des tissus non disséqués et donc mieux oxygénés.
Ces trois dernières années, les résultats de plusieurs essais
de phase II de chimio-radiothérapie néoadjuvante ont été
publiés. En France, l’essai FFCD-SFRO 97-04 portant sur
41 patients ayant reçu un traitement néoadjuvant (irradia-
tion à la dose de 50 Gy avec 5-FU et cisplatine concomitant)
a montré la faisabilité de ce protocole : 90 % des patients
avaient reçu une dose d’irradiation d’au moins 46 Gy et
73 % des patients avaient reçu au moins 75 % de la dose
totale de chimiothérapie [9]. Vingt-six patients (63 %) ont
eu une exérèse chirurgicale à visée curative avec un taux de
réponse histologique majeure de 50 % et une réponse
complète.
La gemcitabine ayant d’une part montré sa supériorité par
rapport au 5-FU pour les tumeurs avancées et, d’autre part,
fait la preuve d’un fort pouvoir radiosensibilisant, il était
logique de l’associer à la radiothérapie préopératoire. Tala-
monti et al. ont étudié dans un essai de phase II l’association
d’une chimiothérapie par gemcitabine à la dose de
1 000 mg/m
2
à une radiothérapie préopératoire à la dose
de 36 Gy en 15 fractions de 2,4 Gy [10]. Parmi les
20 patients inclus, 95 % avaient reçu tout le traitement
prévu et 85 % avaient eu une résection chirurgicale.
Parmi les patients opérés, 6 % avaient des marges envahies
(R1) et 35 % un envahissement ganglionnaire. Le taux de
complications post-opératoires sévères était de 24 %.
La survie médiane des 17 patients opérés était de
26 mois. Dix patients ont eu une rechute après un délai
médian de 8 mois après chirurgie. Elle était métastatique
dans 80 % des cas.
Une équipe du M. D. Anderson Cancer Center a inclus
86 patients dans un essai de phase II associant une chimio-
thérapie par gemcitabine à la dose de 400 mg/m
2
à une
radiothérapie préopératoire à la dose de 30 Gy en 10 frac-
tions de 3 Gy [11]. Ont été hospitalisés en cours de CRT
pour toxicité 53 % des patients. Parmi les 86 patients inclus,
74 ont été jugés opérables lors du bilan d’évaluation 4 à
6 semaines après la fin de la CRT. Soixante-quatre patients
(74 %) ont finalement pu avoir une DPC. Parmi les patients
opérés, 11 % avaient des marges envahies (R1) et 38 % un
envahissement ganglionnaire. Le taux de complications
post-opératoires sévères était de 9 % avec un décès lié à
un lâchage de sutures. La survie médiane des 64 patients
réséqués était de 34 mois, avec un taux de survie à 5 ans
de 36 %. Le taux de rechute locale était de 11 %.
Etant donné le taux élevé de rechute à distance dans cet
essai, la même équipe du M. D. Anderson Cancer Center
a ajouté au schéma précédemment décrit une chimio-
thérapie par gemcitabine et cisplatine avant la CRT, afin
d’essayer d’agir plus efficacement sur une potentielle mala-
die micrométastatique [12]. Cet essai de phase II a inclus
90 patients. Ont été hospitalisés en cours de CRT pour toxi-
cité 51 % des patients. Soixante-dix-neuf patients ont reçu
le traitement complet. Parmi ces 79 patients, 52 (66 %) ont
eu une duodénopancréatectomie. Parmi les patients opé-
rés, 4 % avaient des marges envahies (R1) et 58 % un enva-
hissement ganglionnaire. Le taux de complications post-
opératoires sévères était de 9,6 %. La survie médiane des
52 patients dont la tumeur avait été réséquée était de
31 mois alors qu’elle était de 10,5 mois pour les patients
non opérés. Le taux de rechute locale était de 25 %. L’ajout
d’une chimiothérapie première à la CRT néoadjuvante ne
semble pas améliorer la survie des patients. Les résultats
des principaux essais de traitement néoadjuvant sont
présentés dans le tableau 2.
Ces différents résultats sont prometteurs, la CRT néoadju-
vante permettant d’obtenir une survie prolongée chez les
patients opérés. L’étape suivante consiste peut-être en
l’identification précoce des patients ayant une maladie
micrométastatique d’emblée pour lesquels chirurgie et
CRT sont inutiles. Tant que la CRT néoadjuvante n’a pas
été comparée à la chimiothérapie adjuvante dans un essai
randomisé, celle-ci doit se faire uniquement dans le cadre
d’essai thérapeutique.
“
La chimioradiothérapie néoadjuvante
permet d’obtenir une survie prolongée
chez les patients opérés
”
Pour les cancers du pancréas
localement avancés : l’union fait la force
Pour les cancers du pancréas localement avancés,
c’est-à-dire non résécables et non métastatiques (stade III),
il n’y a pas de standard thérapeutique (figure 1) [13].
Deux options sont utilisées, la chimiothérapie par gemcita-
bine et la CRT (tableau 3). Deux méta-analyses récentes sur
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données publiées ont conclu à l’absence de supériorité de la
CRT par rapport à la CT [14, 15]. Plus récemment, chimio-
thérapie et CRT ont été comparées dans un essai de phase III
mené par la FFCD et la Société française d’oncologie radio-
thérapique (SFRO) [16]. Cet essai a comparé la survie de
119 patients traités soit par chimiothérapie seule (gemcita-
bine telle que dans le schéma de Burris), soit par CRT de
60 Gy avec 5-FU et cisplatine. Dans les deux bras, la chimio-
thérapie de maintien était de la gemcitabine jusqu’à pro-
gression ou toxicité inacceptable. La survie médiane était
plus courte dans le bras CRT (8,6 mois versus 13 mois ;
p= 0,03). Le taux de toxicité de grade 3-4 était plus élevé
dans le bras CRT, que ce soit pendant la phase initiale de
traitement (36 % versus 22 %) ou pendant la chimiothé-
rapie d’entretien (32 % versus 18 %). Ce taux de toxicité
élevé est probablement dû au schéma de CRT utilisé avec
une dose élevée –60 Gy, alors que la dose recommandée
est de 50 à 54 Gy –et à une chimiothérapie concomitante
par 5-FU et cisplatine, moins bien tolérée que le 5-FU en
monothérapie. Dans le même temps, l’Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) menait un essai de phase III pres-
que similaire [17]. Une chimiothérapie par sept cycles de
gemcitabine seule (1 000 mg/m
2
J1, J8, J15) était comparée
à une CRT de 50,4 Gy avec gemcitabine concomitante
(600 mg/m
2
/semaine) suivie de cinq cycles de gemcitabine
seule. Plus de 300 patients devaient être inclus, mais l’essai a
été clos après 74 inclusions en raison de la lenteur des inclu-
sions. Le taux de réponse objective était de 2,7 % dans le
bras « chimio » versus 808 % dans le bras CRT. La survie
médiane était plus longue dans le bras CRT (11 mois versus
9,2 mois, p = 0,022). Le taux de toxicité de garde 4 était
Tableau 2. Traitement néoadjuvant des adénocarcinomes du pancréas résécables.
Premier auteur,
année N Radiothérapie Chimiothérapie
Taux
de résection
Résection
R0
Survie globale
(mois)
Opérés
Non-
opérés
Spitz, 1997 91 50,4 Gy en 28 fractions
ou 30 Gy en 10
fractions
5-FU continu 57 % 88 % 19,2 7,2
Evans (EORTC),
1992
28 50,4 Gy en 28 fractions
± RT peropératoire
5-FU continu 60 % 82 % - -
Ishikawa, 1994 23 50 Gy - 66 % - 15 9
Pisters, 1998 35 30 Gy en 10 fractions
± RT peropératoire
5-FU continu 57 % 68 % 19 12
Hoffman, (ECOG)
1998
53 50,4 Gy en 28 fractions 5-FU continu + mitomycine C 45 % 45,8 % 15,7 9,7
White, 2001 53 45 ± 5,4 Gy 5-FU + mitomycine C
+ cisplatine
53 % 71 % - > 16
Evans, 2008 86 30 Gy en 10 fractions Gemcitabine 74 % 89 % 34 7
Varadhachar,
2008
90 30 Gy en 10 fractions Gemcitabine + cisplatine
x 4, puis gemcitabine
concomitante
66 % 96 % 31 10,5
Le Scodan, 2009 41 50 Gy 5-FU continu + cisplatine 63 % 81 % 11,7 5,7
N : nombre de patients ; 5-FU : 5-fluorouracile ; RT: radiothérapie ; EORTC : European Organisation for Research and Treatment of Cancer ;
ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group Study.
Figure 1. Adénocarcinome de la tête du pancréas localement
avancé.
293
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