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Chimiothérapie des adénocarcinomes du pancréas
● L. Zelek*, E. Mayet*, A. Piolot*, P. Piedbois*
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■ La chimiothérapie de l’adénocarcinome du pancréas est
encore décevante. Cependant des études récentes ont montré un bénéfice en termes de survie (doublée par rapport au
traitement palliatif exclusif) et de qualité de vie.
■ La gemcitabine a fait la preuve d’une supériorité minime
mais significative en termes d’amélioration clinique et de
survie par rapport à la classique chimiothérapie par 5-FU
bolus.
■ Des essais de chimiothérapie combinée incluant la gemcitabine sont en cours. Certaines de ces associations apparaissent prometteuses.
■ Les propriétés radiosensibilisantes de la gemcitabine
devraient ouvrir des voies de protocoles en adjuvant ou néoadjuvant.
e cancer du pancréas demeure un défi en raison des
faibles taux de réponses tumorales objectives constamment observés depuis plus d’une vingtaine d’années
avec l’ensemble des chimiothérapies utilisées. Les résultats obtenus en termes de survie demeurent également décevants avec une
médiane de survie de l’ordre de 3 à 6 mois selon les études, pour
les malades métastatiques, et surtout une survie à 5 ans de l’ordre
de 1 % pour l’ensemble des patients.
Le pronostic très péjoratif de ces tumeurs, leur réputation de chimiorésistance solidement ancrée et l’état général volontiers altéré
lors du diagnostic conduisent souvent à récuser toute chimiothérapie, y compris dans le cadre d’essais thérapeutiques prospectifs. De fait, la recherche clinique a été très peu active dans ce
cancer avec un nombre total de patients inclus dans les essais cliniques se chiffrant à ce jour seulement en milliers au niveau mondial. Le peu d’inclusions dans des essais de phase I – qui sont
L
* Service d’oncologie médicale, hôpital Henri-Mondor,
Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Créteil.
82
pourtant une option tout à fait éthique compte tenu de l’inefficacité globale de traitements dits de référence – a également privé
les patients d’un accès aux thérapeutiques innovantes.
Le cancer du pancréas, pour toutes ces raisons, est une pathologie qui s’est bien prêtée aux essais comparant soins palliatifs et
traitements spécifiques et, tout à fait paradoxalement, il s’agit
d’une des tumeurs pour lesquelles le bénéfice de la chimiothérapie est le plus solidement démontré, tant en ce qui concerne la
qualité de vie que la survie. Depuis la deuxième moitié des années
1990, la gemcitabine a de surcroît fait preuve d’une efficacité
supérieure à celle du traitement de référence par fluorouracile
notamment concernant l’amélioration symptomatique. Les essais
actuels visent à augmenter les taux de réponses tumorales, encore
décevants avec les monothérapies existantes, en associant la gemcitabine au fluorouracile ou aux dérivés du platine.
DONNÉES HISTORIQUES
Les essais de phase II menés dans le cancer du pancréas, localement avancé ou métastatique, sont souvent méthodologiquement
peu satisfaisants, en raison notamment de leur faible effectif et
d’une proportion importante de diagnostics non confirmés histologiquement pour ce qui est des essais les plus anciens. Il existe,
par ailleurs, des biais de sélection inhérents à ce type d’étude
mais qui sont ici particulièrement évidents, la majorité des
patients étant, jusqu’à il y a peu, non éligibles pour une chimiothérapie. De fait, cela a abouti à l’inclusion des patients minoritaires dont l’état général demeurait conservé avec une biologie
hépatique peu perturbée.
Ainsi, le taux de réponses objectives (RO) de 28 %, initialement
avancé pour le fluorouracile (5-FU) (1), semble résolument optimiste puisque dans les phases III les plus récentes, il n’excède
pas 12 % (1, 2).
Comme dans le cancer colo-rectal, les tentatives de modulation
du 5-FU ont été multiples, faisant appel notamment à l’acide folinique. Les quelques essais de phase II publiés demeurent cependant des plus décevants avec des taux de RO inférieurs à 10 %
(3, 4). En pratique, aucune modalité de modulation du 5-FU n’a
fait la preuve d’une quelconque supériorité sur la monothérapie,
que ce soit en termes de réponse tumorale ou de survie.
La perfusion continue de 5-FU est un mode d’administration en
théorie plus satisfaisant d’un point de vue pharmacologique, la
dose communément retenue étant de l’ordre de 200 à
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - no 2 - vol. IV - avril 2001
250 mg/m2/jour. Même si aucun essai bien conduit ne permet
d’en établir avec certitude la supériorité par rapport au 5-FU
bolus, ce schéma d’administration a été retenu comme bras
témoin d’un essai randomisé avec une médiane de survie de
4,8 mois sur 162 patients traités, ce qui n’est guère supérieur à
ce qui est rapporté avec divers autres schémas (cf. ci-après) (5).
D’autres cytotoxiques que le 5-FU ont été évalués en monothérapie dans des essais de phase II grevés des mêmes problèmes
méthodologiques. Citons notamment le méthotrexate, l’ifosfamide, la mitomycine et les anthracyclines avec des taux de
réponse malgré tout décevants et ne dépassant pas 20 % (1). De
plus, aucune étude randomisée ne permet de montrer une supériorité de ces cytotoxiques sur le 5-FU.
Diverses combinaisons ont été publiées en phase II, généralement à base de 5-FU, les plus représentatives étant les associations 5-FU + cisplatine, 5-FU + doxorubicine (ou épirubicine) +
cisplatine (FAP ou FEP), et 5-FU + doxorubicine + mitomycine
(FAM). Il est de peu d’intérêt d’en dresser une liste exhaustive.
À noter parmi les essais les plus récents, un essai de phase II français ayant inclus 40 patients et qui a permis d’obtenir 26 % de
RO et une survie médiane de 7 mois avec une association 5-FU
1000 mg/m2/jour sur 5 jours + cisplatine 100 mg/m2 à J2. Ces
résultats ont conduit à la mise en place d’un essai randomisé
contre 5-FU au sein de la FNCLCC (6). À noter cependant
qu’aucun essai randomisé n’a à ce jour permis de montrer la supériorité d’une polychimiothérapie sur le 5-FU seul en perfusion
brève, en particulier dans deux essais du groupe coopératif américain NCCTG, il n’y a pas de différence significative entre
les médianes de survie observées avec le FAM comparé au
5-FU (3,9 versus 5,3 mois) ou avec le FAP comparé au 5-FU
(3,5 versus 3,5 mois) (7, 8).
Aucun schéma expérimental n’a donc jusqu’à ces dernières
années permis d’améliorer de façon incontestable les résultats
obtenus avec le 5-FU administré seul en perfusion brève. Le
5-FU en bolus hebdomadaire ou en en bolus quotidien sur 5 jours
consécutifs, une fois tous les 28 jours, demeure donc un schéma
de référence pour de nombreux groupes coopératifs et est resté
un bras contrôle acceptable pour les essais randomisés.
LA CHIMIOTHÉRAPIE AMÉLIORE-T-ELLE LA SURVIE
DES PATIENTS ?
Les résultats médiocres en termes de réponses objectives obtenus
avec les chimiothérapies dans le cancer du pancréas rendent éthiquement légitimes les études contrôlées avec un bras soins palliatifs (best supportive care) qui sont les seules études permettant
d’apporter une réponse définitive à ce type de question. Paradoxalement, l’adénocarcinome du pancréas, qui est pourtant une
tumeur où la chimiothérapie est réputée a priori inefficace, est également une des premières tumeurs pour laquelle ce type d’essai
s’est avéré positif, et ce dès 1980 (9). Au total, six essais chimiothérapie versus soins palliatifs ont été publiés depuis cette première
étude (tableau I). Il existe un grand nombre de situations en oncologie où une chimiothérapie palliative fait l’objet d’une utilisation
large, alors que son intérêt est bien moins évident que dans le cancer du pancréas si l’on raisonne en termes de niveau de preuve.
Certes, ces études ne sont pas exemptes de critiques, notamment
concernant leur effectif réduit – mais les inclusions dans ce type
Tableau I. Phase III chimiothérapie versus soins palliatifs.
Auteur (réf.)
Année
Patients (n)
Mallinson (9)
1980
40 *
Anderson (12)
1981
Frey (13)
Chimiothérapie
Survie médiane
sous chimiothérapie
(mois)
Survie médiane
soins palliatifs
(mois)
p
5-FU,
cyclophosphamide,
vincristine,
méthotrexate,
mitomycine,
11
3
0,006
46
5-FU, BCNU
6,5
5,2
NS
1981
152
5-FU, CCNU
3,9
3
NS
Andren (14)
1982
47
5-FU oral, CCNU,
vincristine
6,5
5,2
NS
Palmer (10)
1994
43**
5-FU,
mitomycine,
doxorubicine
8
4
< 0,002
Glimelius (11)
1996
53
5-FU, Fol
VP16
±6
2,5
< 0,01
* 60 % de preuve histologique.
** 75 % de preuve histologique.
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - no 2 - vol. IV - avril 2001
83
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d’essais ne sont pas faciles ! – et surtout l’absence de
preuve histologique dans 40 et 25 % des cas pour deux
des trois études positives (9, 10).
Cependant, si l’on considère l’étude la plus récente (11),
où 53 patients tous atteints de cancers histologiquement
confirmés ont été inclus, un bénéfice significatif est
observé avec une survie médiane de 6 mois sous chimiothérapie versus 2,5 mois pour les patients ayant reçu
uniquement des soins palliatifs. La chimiothérapie est
également à l’origine d’une amélioration de la médiane
de survie sans progression (4 versus 1 mois), ce qui n’est
somme toute guère surprenant dans la mesure où la survie globale est améliorée de 3,5 mois, mais surtout d’une
amélioration de la qualité de vie mesurée par le questionnaire EORTC QLQ-C30 dans 36 % versus
10 % des cas. Il faut également souligner l’absence de
toxicité de grade 3-4 (échelle OMS) pour les patients de
plus de 60 ans ou avec un index de Karnofsky < 70 qui
avaient reçu un protocole allégé, sans étoposide – pour
les autres, on observe 10 % de leucopénie grade 4.
Au total, malgré les critiques pouvant être émises, trois
études sur six publiées depuis 1980, dont les deux plus
récentes, montrent une survie médiane sous chimiothérapie au moins doublée par rapport à celle obtenue sous
soins palliatifs exclusifs. Il est d’autant plus licite de proposer une chimiothérapie palliative aux patients atteints
d’adénocarcinomes pancréatiques inopérables ou métastatiques que celle-ci trouve pleinement sa place dans des
situations où il n’existait pas, jusqu’à il y a très peu de
temps, d’études randomisées permettant d’en affirmer la
supériorité sur les soins palliatifs seuls – tel fut le cas, par
exemple du traitement de deuxième ligne du cancer du
sein métastatique. Il ne semble, par ailleurs, pas plus
éthique de proposer des essais où le bras de référence ne
comporte pas de chimiothérapie.
GEMZAR®
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Tableau II. Phase II gemcitabine monothérapie.
Auteur (réf.)
Patients (n) Taux de réponses (RO) Survie médiane
et de stabilisation (ST)
(mois)
(%)
Première ligne
Carmichael (16)
32
RO : 6,5
ST : 19
6,3
Casper (15)
44
RO : 11
ST : 32
5,6
74
RO : 10,5
ST : 30
3,8
Deuxième ligne
Rothenberg (17)
DOULEUR :
– Échelle visuelle analogique
– Consommation d’antalgiques
(équivalent morphine)
RÉPONSE*
Amélioration des 2 paramètres
ou amélioration de l’un
ET stabilité de l’autre
ÉTAT GÉNÉRAL
(indice de Karnofsky)
STABILITÉ
des 2 paramètres
PROGRESSION
d’un ou 2 paramètres
POIDS
Augmentation
de 7 % ou plus
RÉPONSE
Stabilité
ou diminution
PROGRESSION
La gemcitabine (GMZ) est un nucléoside difluoré, analogue de la déoxycytidine ; il s’agit d’un antimétabolite Figure. Le bénéfice clinique (2).
proche de l’Ara-C utilisé de longue date en hématologie.
Son activité en monothérapie dans le cancer du pancréas a été
tique sous chimiothérapie dans le cancer du pancréas. De fait, si
notée dès les essais de phase I, par la suite, elle a été confirmée
le taux de RO n’est que de 5,4 % avec la gemcitabine, un bénépar trois essais de phase II : deux essais en première ligne (15,
fice clinique est observé chez 23,8 % des patients, ce qui n’est le
16) et un en deuxième ligne (17) (tableau II).
cas que chez 4,8 % des patients dans le bras 5-FU (le taux de RO
Un essai randomisé a ensuite été débuté qui comparait en preest quant à lui de 0 % dans le bras contrôle). La population étumière ligne GMZ 1 000 mg/m2/semaine pendant un premier cycle
diée, définie par la présence de symptômes incluant l’altération
de 7 semaines consécutives suivi de cycles de 3 semaines avec
de l’état général – avec 74 % de patients métastatiques – se
reprise à J28 au schéma classique 5-FU hebdomadaire –
démarque de celle habituellement incluse dans les essais de phase
600 mg/m2 en 30 minutes (2). Dans cet essai ont été inclus
II, ce qui explique les taux de RO observés, certes modestes mais
126 patients atteints d’une maladie symptomatique (indice de
probablement beaucoup plus proches de la réalité. Un résultat
Karnofsky < 70 et/ou consommation quotidienne d’antalgiques
marquant est le bénéfice observé sur la survie globale avec 18 %
de palier III > 10 mg d’équivalent morphine) avec un critère
versus 2 % de patients en vie à un an ; il s’agit de la seule étude
d’évaluation non conventionnel en oncologie puisqu’il s’agissait
randomisée à ce jour publiée, dont le bras expérimental s’avère
du bénéfice clinique (figure) et non du taux de réponse tumorale
significativement supérieur au classique 5-FU bolus hebdomaqui semble être un mauvais reflet de l’amélioration symptomadaire.
84
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - no 2 - vol. IV - avril 2001
Le schéma désormais classique d’administration de la gemcitabine dans le cancer du pancréas a récemment été modifié avec la
publication d’une étude randomisée (18) montrant la supériorité
de durées de perfusion plus longues. La gemcitabine induisant
son activation et bloquant son propre catabolisme (19), il existe
une justification théorique de la perfusion continue de l’ordre de
10 mg/m2/min.
Un rationnel pharmacologique existe tant pour les combinaisons
avec le 5-FU qu’avec les organoplatines (20). Quelques essais de
phase II (21, 22) ont montré la faisabilité de tels schémas avec
des résultats semblant confirmer de manière indirecte la possibilité d’une action synergique (21) et justifiant la poursuite des
essais cliniques. Les essais actuellement en cours comparent la
gemcitabine seule à une association ; pour l’un d’entre eux, des
résultats préliminaires viennent d’être présentés avec un taux de
réponse de 31 % versus 10 % avec l’association gemcitabine +
cisplatine comparée à la gemcitabine seule (23). Enfin, les propriétés radiosensibilisantes de la gemcitabine ouvrent la voie à
des protocoles d’association radiochimiothérapie en situation
adjuvante, destinés à augmenter le contrôle local pour les malades
opérés, ou néo-adjuvante, destinés alors aux malades initialement
non opérables.
CONCLUSION
Malgré des résultats perfectibles, pour ne pas dire décevants, la
chimiothérapie a fait la preuve d’une efficacité limitée mais
incontestable dans le cancer du pancréas avec, notamment, une
supériorité sur les soins palliatifs démontrée par plusieurs essais
randomisés. Il existe un bénéfice significatif du traitement médical tant sur la qualité de vie que sur la survie, et il n’est donc plus
légitime de se limiter à des soins palliatifs purs si un geste chirurgical n’est pas envisageable, sauf pour certains patients à l’état
général très altéré. Actuellement, la gemcitabine (Gemzar®) a
fait la preuve d’une supériorité minime, mais réelle, sur le schéma
classique de 5-FU bolus et est de ce fait devenue la chimiothérapie de référence. Les essais randomisés aujourd’hui en cours
visent à augmenter les taux de réponse en associant au Gemzar®
des cytotoxiques tels que le 5-FU ou les organoplatines. Il n’est
peut-être plus déraisonnable d’imaginer désormais que les protocoles de dernière génération donneront des résultats un peu plus
proches de ce qui est observé dans les autres tumeurs digestives.
Rappelons que l’immense majorité d’entre elles étaient, jusqu’à
il n’y a pas si longtemps, considérées comme totalement chimiorésistantes…
■
Mots clés. Chimiothérapie – 5 fluorouracile – Gemcitabine – Survie – Qualité de vie.
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F
É
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C
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S
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I
B
L
I
O
G
R
A
P
H
I
Q
U
E
S
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