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THESE Lundi 23 novembre 2015 à 14h
par Rim Osman
Institut de Biologie Structurale
Groupe Réponse immunitaire aux pathogènes et au soi altéré
Etude de la calréticuline de la cellule en
apoptose précoce et son interaction avec
C1q et le phagocyte
Thèse de Doctorat de l’Université de Grenoble
L’efferocytose est un phénomène physiologique par lequel des millions de cellules apoptotiques sont
efcacement éliminées par phagocytose sans provoquer une réaction inammatoire. L’efcacité de ce
processus nécessite une interaction rapide entre la cellule apoptotique et son phagocyte an d’éviter
l’entrée de la première dans une phase de nécrose secondaire. Cette interaction implique des motifs
de la surface des 2 cellules qui peuvent interagir directement ou aussi indirectement via des molécules
de pontage. Ce dernier rôle est associé à C1q, premier composant du système du complément. En effet,
C1q favorise l’élimination des cellules apoptotiques et aussi la réponse tolérogène en interagissant avec
des ligands présents de part et d’autre de la synapse efferocytaire. La calréticuline (CRT) de surface
fait partie de ces ligands. Initialement connue comme co-récepteur, avec CD91, de la queue collagène
de C1q à la surface des phagocytes, la CRT est aujourd’hui décrite comme un signal «eat-me » de la
surface des cellules apoptotiques où elle peut aussi interagir avec les têtes globulaires de C1q. Des études
récentes ont soulevé le potentiel immunogénique de la CRT, notamment au cours de la mort des cellules
cancéreuses. Ainsi, la CRT de surface joue un rôle important dans l’efferocytose même si l’on ne sait pas
exactement comment cette protéine chaperonne résidente du réticulum endoplasmique est exposée à
la membrane plasmique. Dans un premier temps, j’ai démontré que la CRT augmente à la surface des
cellules Jurkat rapidement après l’induction de l’apoptose, à un stade où la phosphatidylsérine, marqueur
emblématique de l’apoptose, n’est pas encore détectée. D’une manière intéressante, C1q est capable
d’interagir directement avec la CRT exposée à la surface des cellules à ce stade « pré-apoptotique», et
de favoriser signicativement leur phagocytose par les macrophages THP1. Dans un deuxième temps,
j’ai mis en évidence la présence de la CRT dans le milieu extracellulaire et montré qu’elle varie avec
l’évolution de l’apoptose. De plus, la CRT soluble est capable d’induire la migration des macrophages
THP1, d’augmenter l’expression à leur surface de CD14, récepteur impliqué dans l’efferocytose, et de
stimuler la macropinocytose, un processus utilisé par les phagocytes lors de la phagocytose des cellules
apoptotiques. Cela suggère que la CRT extracellulaire peut moduler la biologie du phagocyte. Enn, la
CRT exogène peut se lier à la surface des macrophages et peut être ainsi une source externe de la CRT
retrouvée à la surface des phagocytes.
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