Cancers Médullaires de la thyroïde

CANCERS DE LA THYROIDE
SOPHIE LEBOULLEUX
[email protected]
Département de Médecine Nucléaire et de Cancérologie Endocrinienne
Institut de Cancérologie Gustave-Roussy, Villejuif
08 janvier 2016
c
Follicule
Thyrocyte
Colloide
Cellule C
Carcinome médullaire
Cancers thyroïdiens différenciés:
- papillaire
- folliculaire
- peu différenciés
Cancers indifférenciés = anaplasiques
Histologie des Cancers de la Thyroïde
C médullaires ≅ 5%
C anaplasiques <5%
C peu différenciés ≅ 5%
C folliculaires ≅ 15%
C papillaires ≅ 75%
Cancers de souche folliculaire
Cancers Anaplasiques
Cancers Médullaires de la thyroïde
Autres
Mortalité et Incidence des cancers de la
thyroïde
< 1/100 000
Number of new cases: 13.5 per 100 000 men and women per year
Number of deaths: 0.5 per 100 000 men and women per year
Prevalence in the US: 601 789 patients
Davies 2006, http://seer.cancer.gov/statfacts/html/thyro.html
Incidence des cancers de la thyroïde
 L’augmentation de l’incidence des cancers de la thyroïde est quasiment
universelle dans les pays à niveau de vie élevé
 L’incidence des cancers le thyroïde a plus que doublée depuis la fin des
années 1990
 Dans certains pays les cancers de la thyroïde représentent les cancers
dont l’incidence augmente le plus rapidement
Mac Ledo & D Cooper 2013
Corée du Sud: dépistage depuis 2000
Dépistage Gratuit : sein, col utérin, colon, estomac, foie
 Thyroïde pour 30 à 50 dollars)
Ahn, NEJM 2014
Augmentation de l’incidence des CTD:
augmentation aux dépends des cancers
papillaires de petite taille (≤2 cm)
Davies 2006
Classification pTNM
Tumeur
primitive
Ganglions
cervicaux
Métastases
à distance
T1a
tumeur de diamètre ≤ 1 cm ne dépassant pas la capsule thyroïdienne
T1b
tumeur de diamètre > 1cm et ≤ 2 cm ne dépassant pas la capsule
thyroïdienne
T2
tumeur de diamètre de 2 à 4 cm ne dépassant pas la capsule thyroïdienne
T3
tumeur de diamètre > 4 cm ou avec extension extra-thyroïdienne minime
(muscle sterno-cléido-mastoïdien, tissus péri-thyroïdiens
T4a
tumeur dépassant largement la capsule thyroïdienne avec envahissement
des tissus sous cutanés ou du larynx ou de la trachée, ou de l’œsophage,
ou des nerfs récurrent
T4b
tumeur dépassant largement la capsule thyroïdienne avec envahissement
du fascia prévertébral, des vaisseaux médiastinaux ou envahissement
carotidien
N0
absence de métastase ganglionnaire
N1a
présence de métastases ganglionnaires dans le compartiment central du
cou
N1b
présence de métastases ganglionnaires homo ou controlatérales
M0
absence de métastase à distance
M1
présence de métastase à distance
Stade selon pTNM
Age
< 45 ans
≥ 45 ans
Stade I
Stade II
Stade III
Stade IVA
pT1-4 N0-1 M0
pT1-4 N0-1 M1
---
Stade IVB
Stade IVC
--
pT1 N0
pT2-3 N0
pT1-3 N1a M0
pT1-3, N1a M0
pT4a N 0-1 M0
pT4b N0-1 M0
pT1-4 N0-1 M1
Facteurs pronostiques de rechute
• Taille tumorale
• Extension extra thyroïdienne
• Envahissement ganglionnaire
• Nombre de ganglions envahis
• Nombre de ganglions avec extension extra-capsulaire
• Taille des métastases ganglionnaires
• Critères histologiques
• Type histologique
• (Cellules hautes, cylindriques, trabéculaires, sclérosant diffus)
• Angioinvasion
• Nécrose
Risk of Structural Disease Recurrence
Risk stratification by ATA category
High Risk
Risk stratification within categories*
FTC, extensive vascular invasion (30-55%)
pT4a gross ETE (23-40%)
pN1, any LN > 3 cm (27%)
Clinical N1 (≈22%)
BRAF mutated, not intrathyroidal (11-40%)
PTC, vascular invasion (16-30%)
pN1, > 5 LN involved (≈19%)
Intermediate Risk
BRAF mutated, intrathyroidal, < 4 cm (≈8%)
pT3 minor ETE (3-8%)
pN1, all LN < 0.2 cm (≈5%)
pN1, < 5 LN involved (≈4%)
Intrathyroidal 2-4 cm PTC (5-6%)
Multifocal PMC (4-6%)
Minimally invasive FTC (0-7%)
Low Risk
BRAF wild type, intrathyroidal, < 4 cm (≈1%)
BRAF mutated, intrathyroidal unifocal PMC (<1%)
Intrathyroidal, encapsulated, FV-PTC (≈1%)
Unifocal PMC (1-2%)
*See text for specific references that correspond to percentage estimates
Tuttle et al., 2013
Classification
Risque de
rechute
ETA 2006
SFE 2008
Pacini et al 2006
Borson Chazot
et al 2008
Très faible
Faible
Elevé
pT1a unifocal N0 M0
et chirurgie R0
et absence de sous type
histologique agressif
pT1a Nx M0
pT1b-2 N0-x M0
ou histologie agressive
pT1-4 N1 M0-1
ou pT3-4 N0 M0-1
ou chirurgie R1-2
pT1a unifocal N0 M0
et absence de sous type histologique
agressif
pT1-2 N0 M0
et carcinome papillaire ou folliculaire
bien différencié
pT3 pT4 N0-x M0-1
pT1-4 N1 M0-1
pT1-4 N0-1 M1
Histologie agressive
Risque de rechute
Faible
Classification ATA 2015
Carcinome papillaire de la thyroïde avec les caractéristiques suivantes :
-
pT1-2 N0-x M0
-
et chirurgie R0
et absence de sous type histologique agressif (cellules hautes, insulaire…)
et absence d’invasion vasculaire à l’histologie
-
-
ou si N1 sur des curages prophylactiques, leur
nombre est ≤ 5 et leur taille maximale <0,2 cm
et absence d’adénopathie diagnostiquées en pré opératoire
et si de l’iode est administré, absence de fixation en dehors du lit thyroïdien sur la première scintigraphie corps post-ablation
Carcinome papillaire à variante folliculaire encapsulé pT1-2 et pT3 intra thyroïdien
Carcinome folliculaire bien différencié avec invasion capsulaire et invasion vasculaire absente
ou minime (<4 foyers) (pT1-2 et pT3 intra thyroïdien)
Carcinome pT1a uni ou multifocal avec ou sans mutation V600E BRAF
Intermédiaire
pT3 en lien avec l’invasion extra thyroïdienne M0
fixation en dehors du lit thyroïdien sur la scinti postablation
sous type histologique agressif
Carcinome papillaire avec invasion vasculaire
Adénopathie cervicale diagnostiquée en pré opératoire ou nbre de N1>5 avec taille du plus
gros ganglion <3 cm
Elevé
carcinome papillaire intrathyroidien pT1b pT2 avec mutation V600EBRAF (si connu)
Micro Carcinome papillaire multifocal avec extension extra thyroidienne (pT3) et mutation V600E BRAF (si connue)
Extension extra-thyroidienne macroscopique pT3-pT4 N0-x-1 M0-1
Chirurgie incomplète R1-2
ou M1
ou Tg post-operatoire au moment du traitement par iode 131 ou très élevée
ou pN1 avec plus grande taille du ganglion >= 3 cm
ou carcinome folliculaire avec invasion vasculaire importante (>4 foyer d’invasion vasculaire)
Haugen et al 2015
Présentation initiale : nodule thyroïdien
 Nodule Palpable : 4 à 7% de la
population
 Plus fréquents chez les femmes,
et augmentation de la prévalence
avec l’âge
 L’échographie est plus sensible
que la palpation

50% des femmes de plus de 50
ans ont un nodule de la thyroïde
 Les nodules qui sont responsables
d’une hyperthyroïdie ne sont ≅
jamais des cancers
Mazzaferri, NEJM 1993
Nodule thyroïdien: CAT initiale
TSH
≥0.5µU/mL
<0.5µU/mL
Scinti thyroïdienne
hyper fixant
hypo/iso fixant
Cyto/echo selon
taille et TIRADS
Cyto/echo selon
taille et TIRADS
Facteurs prédictifs de Malignité à
l’échographie ?
• Tissulaire hypoéchogène
• Plus haut que large
• Bords irréguliers
• Microcalcifications
• Fixation FDG
Micro Calcifications
STRATIFICATION DU RISQUE – CATÉGORIES D’ÉVALUATION
Comparaison prospective aux résultats cytologiques – 9634 cas
SCORE
TI-RADS
SIGNIFICATION
NOMBRE DE
NODULES
RISQUE DE
CARCINOME (%)
% DES
CARCINOMES
2
BÉNIN
3% (259)
0
0
3
TRÈS
PROBABLEMENT
BÉNIN
43% (4187)
4A
FAIBLE RISQUE DE
MALIGNITÉ
48% (4639)
2-6
21 - 54
4B
HAUT RISQUE DE
MALIGNITÉ
5% (516)
14 - 69
33 - 58
5
PRESQUE
CERTAINEMENT
MALIN
0,33% (33)
100
9 – 19
Russ, 2013
0.25 - 0.05%
1-3
STRATIFICATION DU RISQUE – Classification ATA 2015
ATA
Russ and Co
High suspicion
Solid hypoechoic nodule or solid hypoechoic component of a TIRADS 5
partially cystic nodule with one or more of the following TIRADS 4B
features: irregular margins (infiltrative, microlobulated),
microcalcifications, taller than wide shape, rim calcifications
with small extrusive soft tissue component, evidence of
extrathyroidal extension
Intermediate
suspicion
Hypoechoic solid nodule with smooth margins without
microcalcifications,extrathyroidal extension, or taller than
wide shape
TIRADS 4A
Low suspicion
Isoechoic or hyperechoic solid nodule, or partially cystic nodule
with eccentric solid areas, without microcalcification, irregular
margin or extrathyroidal extension, or taller than
wide shape.
TIRADS 3
Very low
suspicion
Spongiform or partially cystic nodules without any of the
sonographic features described in low, intermediate or high
suspicion patterns
Qq TIRADS 3
TIRADS 2
Benign
Purely cystic nodules (no solid component)
TIRADS 2
Haugen et al, 2015
But de la cytoponction
Sélectionner les patients à risque de malignité
Tout en essayant d’éviter des chirurgies inutiles
Classification Bethesda
Fréquence
Risque de
malignité
Prise en charge
Non diagnostique
<15%
?
Nouvelle Cyto
Benin
60%
0-3%
Surveillance
Atypies de significativité
indéterminée
<7%
5-15%
Nouvelle Cyto
Suspicion de néoplasme folliculaire
6-11%
15-30%
Lobectomie
Suspicion de malignité
2-8%
60-75%
Thyroïdectomie
totale
Malin
5-8%
97-99%
Thyroïdectomie
totale
Baloch ZW 2008, Cochand Priollet 2012
→ > 15% =chirurgie
Les outils moléculaires
 Mutation BRAF, RAS, RET, TRK, & PPRg : Examen avec très
bonne spécificité (98%), et une sensibilité moyenne (61%)
 ThyroSeq v2 Next-Generation Sequencing Assay : Très bonne sensibilité
(90%) et spécificité (93%)
Afirma Test: Examen avec mauvaise spécificité ( 55%), et une
tres bonne sensibilité (95%)
Cantara et al. 2010, Alexander et al. 2013, Nikiforov 2014
Cancers différenciés: traitement initial
 Chirurgie: thyroidectomie totale +/- curages ganglionnaires
 Traitement par iode 131 (ablation)
Traitement par I 131 à visée ablative
 Détruire le reliquat thyroïdien restant pour obtenir un taux
plasmatique de thyroglobuline indétectable et faciliter la
surveillance ultérieure
 Irradier les cellules cancéreuses résiduelles pour diminuer le
risque de rechute
 Réaliser une scintigraphie corps entier pour diagnostiquer la
maladie résiduelle
Pas d’effet de l’ablation par 131I sur la
mortalité par cancer
n
Suivi Médian
P
Ohio
1510
16.6
P<0.001
UCSF
187
10.6
NS
Hong Kong
587
9.2
NS
Toronto
382
10.8
NS
Illinois
2282
6.5
NS
Pisa
964
12
NS
Reims/Dijeon
1298
10.3
NS
Adapté de Sawka, JCEM 2004
Effets de l’iode 131 sur le risque de rechute
discuté
n
Suivi Médian
P
Ohio
1510
16.6
0.016
Gunderson
177
7.2
NS
Institut
Gustave Roussy
273
7.3
NS
UCSF
187
10.6
<0.0001
MDA
1599
6.5
<0.001
Mexico
229
15
NS
Pisa
964
12
<0.001
Reims/Dijeon
1298
10.3
NS
Adapté de Sawka, JCEM 2004
Après 4 traitements de
100 mCi (3.7 GBq) I-131
Nécessité de déterminer les sous
groupes de patients qui bénéficient des
traitements par iode 131
Recommandations européennes pour le
traitement isotopique par iode 131
• Faible ou Très faible risque de rechute:
• T< 1cm,
• Et unifocal,
Pas de traitement par iode 131
• Et intra-thyroïdien
• et N0
• Risque élevé de rechute:
• T avec envahissement extrathyroïdien (pT3, pT4),
• Ou N1 important
• Ou Maladie résiduelle R1-R2 Traitement par iode 131, forte
activité, stimulation max (sevrage)
• Ou M1
• Risque intermédiaire: tous les autres patients.
Activité minimale d’iode 131, rhTSH
> sevrage
Pacini et al 2006
ESTIMABL
HILO
Conclusions
 Sous groupe de patients à risque intermédiaire
Définition d’un standard : 30mCi I 131 après rhTSH
Vers une décroissance thérapeutique
pour les risques intermédaires
 Iode 131: Son Activité ?
 30 mCi plutôt que 100 mCi : ESTIMABL , HILO
 Surveillance simple a discuter: ESTIMABL 2, ION
 Stimulation par TSH : comment ?
 rhTSH plutôt que sevrage : ESTIMABL, HILO
Métastases à distance




Chez moins de < 10% des patients
Présentes au diagnostic initial : 50%
Poumons, Os ++
Fixation iode 131: 2/3 of cases
Durante et al. 2006
Traitements des métastases à distance
par Iode 131
• Si Fixation d’I 131 : Traitements successifs tous
les 6 mois pendant 2 ans (puis tous les ans) tant
que persistent des fixations de l’131I sur la SCE
post-thérapeutique
• LT4 à dose suppressive entre 2 traitements
– Réponse complète après Iode 131 : 43%
 1/3 des patients sont guéris par l’I131
Durante et al. 2006.
Après 4 traitements par
100 (3.7 GBq) I-131
Survie et Réponse au traitement
1.0
1
0.9
0.8
127 patients
4 DC liés au cancer
de la thyroïde
Survival (%)
0.7
0.6
0.5
168 patients
0.4
0.3
2
0.2
0.1
3
149 patients
• Groupe 1: Fixation d’iode et
réponse complète:
– Age < 40 years
– Cancer bien différencié
– Petites taille des
métastases
• Groupe 2: Fixation d’iode et
persistance de fixation
• Groupe 3: pas de fixation
d’iode
0.0
0
5 10 15 20 25 30 35 40
Years after the discovery of metastases
Durante et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2892-2899.
Taux de rémission complète selon l’activité
cumulée d’Iode 131
48% 84% 96% 100%
CR 100
%
96% des CR sont
obtenus avec une
activité de 600mCi
ou moins.
80
60
40
20
0
0-200 201400
401600
>600
mCi
FDG PET-CT : un facteur pronostic de
survie
Survie à 2 ans: 60% vs 100%
Deandreis et al, Endocr Relat Cancer 2011
Fixation du FDG: un marqueur de
résistance à l’iode 131
Estimation of 60
months survival *:
--- RAI +, FDG -
≈ 95%
--- RAI +, FDG + ≈ 45%
--- RAI - FDG +
Robbins et al, JCEM 2006
≈ 45%
2 groupes de patients avec métastases à
distance de CTD
I131
•
•
•
•
•
1/3 des patients :
Fixation d’I131
Age jeune
Petites métastases
Tumeurs bien
différenciées
•
•
•
•
•
•
2/3 des patients :
Peu ou pas de fixation d’I131
Age élevé
Volumineuses métastases
Tumeurs peu différenciées
Fixation élevée de FDG
Réfractaire à l’I131
Guérison avec I131
Si progression selon critères
RECIST,
Besoin de traitement
CTD réfractaires : définition
 Pas de fixation dans au moins 1 lésion
 Progression après traitement par Iode 131
 Maladie persistante avec activité cumulée ≥ 600
mCi
Prise en charge des CTD réfractaires
• Traitement par L-T4: TSH < 0.1 mU/L
• Traitements locaux : chirurgie, radiothérapie, radiofréquence,
cryo-ablation
• Imagerie tous les 6 mois
– Si stable: surveillance
– Si progression (critères RECIST : ≥ 20% en 6-15 mois) : Besoin
de traitements systémiques  ITK
Cooper et al. Thyroid. 2009;9:1167-1214.
LT4: Amélioration de la survie des
patients M1
100
Survival, %
80
60
n=450
40
Median
TSH suppressed
TSH unsuppressed
20
all
> 45 yr
15 yr
11 yr
10 yr
6 yr
p < 0.01
p < 0.005
0
0
2
4
Jonklaas et al. Thyroid 2006;16:1299
6
8
10
Years
12
14
16
18
Cimentoplastie d’une
métastase
humérale
F Deschamps (IGR)
Genetic alterations in Differentiated Thyroid cancers
Papillary
Follicular
Poorly Diff.
Anaplastic
BRAF
45%
-
15%
20-25%
RAS
10-15%
45%
30-35%
50-55%
RET/PTC
15-20%
-
-
-
-
-
35%
-
9%
4%
PAX8-PPARg
ALK rearr
1-5%
ALK mutation
11%
MET
6-36%
RET
EGFR
IDH1
EIF1AX
Other genes
10%
0%
-
-
-
PTEN
PI3K
PTEN
P53
IDH1
P53
PI3K
IDH1
Cohen et al 2003; Kimura et al 2003; Soares 2003, Adebowale 2006, Xing 2013, Moura 2011 ,
Giordano 2014
These discoveries reduced the fraction of PTC cases with
unknown oncogenic driver from 25% to 3.5%
ITK et CTD
 Taux de réponses
 Drogues dont le taux de Réponses est de 0-35%
 Motesanib, Axitinib, Sunitinib, Vandetanib, Vemurafenib
 Drogues dont le taux de Réponse est >50%
 Lenvatinib, Pazopanib, Cabozantinib
 Survie sans progression : essais contre placebo
 Vandetanib (phase II randomisée)
 Sorafenib (phase III) : DECISION
 Lenvatinib (phase III) : SELECT
 Vandetanib (phase III) : résultats en attente
Meilleure réponse au sorafenib
Change in sum of target lesion by RECIST
compared to baseline (%)
Targets: VEGFR, RET, BRAF
PD
30
20
10
0
–10
–20
–30
–40
–50
–60
–70
–80
–90
–10
SD
PR
Papillary
Follicular/Hürthle Cell
Medullary
Poorly Differentiated/Anaplastic
Clinical benefit 40/47 evaluable DTC/PD pts
PR 38% (18 pts)
SD 60% (22 pts)
Brose M, et al. J Clin Oncol 2009;27(May 20 Suppl.):301s (Abstract 6002)
Lenvatinib (E7080) : meilleure réponse tumorale
Taux de réponse: 65%
Schlumberger et al 2015 NEJM
Vandetanib vs placebo Phase II randomized trial:
PFS (primary endpoint)
Targets: VEGFR, RET, EGFR
Progression-free survival
1.0
Vandetanib 300 mg
Placebo
Hazard ratio
0.63 (95% CI 0.43–0.92)
1-sided P = 0.008
2-sided P = 0.017
0.8
0.6
Median PFS
11.0 months (vandetanib)
5.8 months (placebo)
0.4
0.2
ORR<10%
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
10
18
7
8
1
2
0
0
Time (months)
At risk:
Vandetanib
Placebo
73
72
45
59
34
48
Leboulleux, S. et al. Lancet Oncol 2012
30
38
17
24
Sorafenib improves PFS in DTC
-
417 radioactive iodine refractory DTC patients
Phase III trial, placebo vs sorafenib 1:1; 800mg/d with cross over
Mutations on 256 samples: BRAF: 30%; RAS: 20%
Brose et al. 2014
Response rate : 12%, length : 16.4 months (range: 7.4-16.6)
SELECT: lenvatinib improves PFS in DTC
-
392 radioactive iodine refractory DTC patients
Phase III trial, placebo vs lenvatinib 2:1; 24 mg/d with cross over
Mutation BRAF : 24% (n=182); RAS : 29% (n=182)
Schlumberger et al., 2015
Response rate = 65%
Lenvatinib improves PFS in TKI naïve & TKI
pre treated patients
TKI naive
PFS
Schlumberger et al., 2015
Other prior TKI treatment
lenvatinib
placebo
lenvatinib
placebo
16.7
3.6
15.1
3.6
ITK et CTD
 Deux drogues en AMM
 Sorafénib (800 mg/J, 2 prises par jour)
 Lenvatinib (24mg/J, 1 prise par jour)
 Facteur moléculaires prédicteurs de réponse au traitement ?
Sorafenib benefits to BRAF wild type and mutants
• BRAF mutation does not predict efficacy on PFS
Brose et al. 2014
Sorafenib benefits to RAS wild type and mutants
• RAS mutation does not predict efficacy on PFS
Brose et al. 2014
Vemurafenib: Phase II study in DTC
• Phase II clinical trial, in patients with BRAFV600E-mutated PTC
• Oral vemurafenib: 960 mg twice daily
TKI-treatment naive
Prior-TKI treatment
n
26
25
Best Overall Response
35%
26%
Complete response
0%
0%
Median PFS 6 months
after last enrollment
15.6 months
(95% CI: 11.2-NR)
6.8 months
(95% CI: 5.38-NR).
Clinical Benefit
(CR+PR+SD≥ 6 months
58%
36%
Brose et al. 2013
Lenvatinib benefits regardless of BRAF or RAS
Status (PFS)
Schlumberger et al., 2015
Facteurs pronostiques efficacité ?
Histologie ?
PFS/Placebo
PFS/ Vandetanib
Cancer papillaire
5,9
16,2
× 2,7
Cancer Folliculaire
& Peu différencié
5,6
7,7
× 1,4
NS
Leboulleux et al 2012
Facteurs pronostiques efficacité ?
Histologie ?
Pazopanib (Bible, Lancet Oncol, 2010)
n
Taux de réponse (%)
Total
37
49
Cancer Folliculaires
11
73
Cancers à cellules de Hurthle
11
45
Cancer Papillaires
15
33
Toxicités associées aux ITK
• Cardiovasculaires
• Hypertension
• Prolongation du QTc
• Insuffisance cardiaque
• Syndrome coronaire
• Thromboses
• Diarrhées
• Fatigue
• Perte de poids
• Toxicités cutanées : rashes, folliculites, photosensibilisation,
spinocellulaire, syndrome main pieds
• Hypothyroïdie: ↑ LT4
Toxicités cutanées
Hong et al 08
Hand & Foot
syndrome
Sorafenib
Folliculitis,
photosensiti
vation
Vandetanib
Squamous
cell cancer
Sorafenib
Sideras 2010
Hair and skin
depigmentati
on
Pazopanib
Réduction de doses et arrêt dans les CTD
Vandetanib Leboulleux
n
Dose reduction
Stop
145
22%
38%
58 (41PTC)
25/47
32
207
52%
47%
56%
64%
34%
20%
16%
1/3 to
1/2 of
19%
the patients
Sorafenib
Kloos
Gupta
Hoftijzer
Phase III : Brose
Motesanib
Sherman
93
--
13%
Axitinib
Cohen
45
38%
13%
Sunitinib
Cohen
Catargi
Carr
31
12
29
38%
60%
11%
13%
-3%
Pazopanib
Bible
37 (15 PTC)
43%
5%
Lenvatinib
Sherman
Phase III
58
392
39%
68%
29%
pending
Réduction de doses et arrêt dans les CTD
Vandetanib Leboulleux
n
Dose reduction
Stop
145
22%
38%
58 (41PTC)
25/47
32
207
52%
47%
56%
64%
34%
20%
16%
19%
Sorafenib
Kloos
Gupta
Hoftijzer
Phase III : Brose
Motesanib
Sherman
93
--
13%
Axitinib
Cohen
45
38%
13%
Sunitinib
Cohen
Catargi
Carr
31
12
29
38%
60%
11%
13%
-3%
Pazopanib
Bible
37 (15 PTC)
43%
5%
Lenvatinib
Sherman
Phase III
58
392
39%
29%
68%
14%
1/3 of the patients
Patients included in III trials are highly selected:
exclusion criteria
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Important surgery < 4 weeks
External beam radiation < 4 weeks except palliative
Creatinine clairance < 50/60 ml / minute
Increased Proteinuria
Clinical cardiac event < 12 weeks
Non controlled cerebral metastases
Lung, GI hemorraghie
Cardiac insuffisancy
Cerebral Vacular event
Antivitamine K treatments
The challenge: From selected patients to real
life population: evaluation of the
benefice/risk ratio !
Echappement à un ITK en première
ligne, ITK en deuxième ligne ?
50 patients vec CTD traités par sorafenib or sunitinib
TKI line
Treatment
N
MedianPFS
(months)
PR (%)
SD (%)
PD (%)
1
Sorafenib or
Sunitinib
28
7.6
36
(29% vs. 57%)
64
0
2
Sorafenib or
Sunitinib
24
6.7
0
96
4
Massicotte, ATA 2012
Conclusions
 Plusieurs drogues efficaces sur le taux de réponse.
 Deux groupes 0-35% ; 50%
 Plusieurs drogues efficaces sur la survie sans progression
 1 phase II ; 3 phases III





Pas de résistance croisées décrites
Pas de facteurs prédictifs de réponse au traitement
Toxicité chez des patients souvent asymptomatiques
Envahissement trachéaux, AVK…
Place de la chimiothérapie systémique
Crouzeix 2012
Traitement par iode radioactif après
Selumitinib (anti MEK) : design
Ho et al. 2013
Ho et al. NEJM 2013
Selumitinib (anti MEK) : résultats
20 patients avec CTD
réfractaires
Augmentation de fixation d’I124
après selumitinib?
Non = 8 patients
Oui = 12 patients
(mutation N Ras, BRaf, RET/PTC)
Traitement par I131 ?
Non = 4 patients
Oui = 8 patients
PR = 5
Ho et al. 2013
SD = 3
Cancers de souche folliculaire
Cancers Anaplasiques
Cancers Médullaires de la thyroïde
Autres
Une urgence
Pronostic
N= 516
Registre SEER
Médiane de survie: 3 mois
Kebebew et al. 2005
Moyenne de survie : 12 mois
Mortalité spécifique 12 mois = 81%
Patients with anaplastic thyroid carcinoma can rarely
be cured, but every effort should be made to
prevent death due to suffocation
⇒ Contrôle local
⇒ Survie
Tennvall et al. 02
Facteurs Pronostics de survie
TNM 2002
CT anaplasique = stade IV
IVA : résécable
IVB : non résécable
IVC : M1
Protocole thérapeutique
Chimiothérapie
RTE
Chirurgie, si R0
Chirurgie, si R0
Chimio-radiothérapie alternée
Chimiothérapie : 6 cycles
adriamycine 60 mg/m2
cisplatine
90 (110) mg/m2
J1-J28
J1-J28
Radiothérapie
entre les cycles 2 et 3
cou et médiastin supérieur
40 Gy / 3,2 semaines + 10-15 Gy
bifractionnée, accélérée 2X1,25 Gy/J/5j/sem
Survie
suivi médian 45 mois (12-78)
Médiane : 10 mois
1 an : 42 %
3 ans : 27 %
De Crevoisier et al. 2004
Causes de décès:
* progression locale
* métastases
* progression locale et mét.
5%
68%
27%
Survie des patients M0
Résection complète n=12
(d’emblée 9 ou après radiochimio 3 (43% des M0)
Résection incomplète ou
absence de résection n=12
P=0.02
De Crevoisier et al. 2004
Survie 1 an ≈ 65% vs. 35%
Carcinome anaplasique stade IVA :Quelle
proportion ?
n
IVA
Résécable ≅ intrathyroiiden ≅ +
incidental
%
Swaak-Kragten 09
75
9%
Sugino 01
63
17%
188
4%
Kebebew 05
516
8%
Kim 07
121
9%
Besic 05
Cancer anaplasique de la thyroïde:
traitement
– Chirurgie puis radio-chimiothérapie
• ADR/CDDP-radiothérapie-ADR/CDDP
• Taxol-carbo en deuxième ligne
– Si progression
• Anti-angiogénique
–
–
–
–
–
–
Pazopanib: 15 pts évaluables. Pas de réponse.
Combrestatine: pas d’efficacité
Lenvatinib : pas d’efficacité
Case report: RC/sorafenib avec mutation B raf
Case report : RP/crizotinib avec réarrangement ALK
Case report : RP/affinitor
• Autres approches : Phase 1
Cancers de souche folliculaire
Cancers Anaplasiques
Cancers Médullaires de la thyroïde
Autres
Caractéristiques
Caractéristiques
Rare 5% des cancers de la thyroïde
Point de départ
Thyroïde
Extension tumorale
Ganglions cervicaux : précoce et constante
Métastases: poumons=os=foie
Pathologie
Bien différencié > 99%
Symptômes liés aux
sécrétions
Diarrhée>>flush
Pas de réponse à la SMS
Marqueurs tumoraux
Calcitonine-ACE
Syndrome héréditaire
NEM 2 (25%) - Mutation RET
Scintigraphie
Peu d’intérêt (SRS)
Diagnostic initial
1.
Nodule Thyroïdien
– Typiquement: jonction 1/3 sup; 2/3 inf, solide et douloureux
– Microcalcifications à l’écho
– Cytologie suspecte
2. Screening familial
– Elévation Ct plasmatique
3. Autre
– Sd secrétoire: Diarrhea
– Sd tumoral
– Symptomes NEM : phéochromocytome, prurit dorsal, Sd
marfanoïde…
Calcitonin (CT) et CMT : un marqueur
sensible
R Cohen et al. JCEM 2000 : 266 patients
Valeurs de Calcitonin > 10 pg/ml chez 2 à 9% de la
population générale
20%
5%
24%
5%
D’Herbomez M et al. Synthèse : Tumeurs thyroïdiennes, Artefact de dosage,
Hypergastrinémies, Thyroïdite chronique, Pseudohypoparathyroïdie primaire,
Insuffisance rénale, Sepsis, Brûlures,
Ct plasmatique : interprétation
(population générale)
CT
Diagnostic
CT>100pg/ml
Essentiellement CMT
CT 50-100 pg/ml
CMT > Faux positif ou hyperplasie des
cellules
CMT 15-30 à 50 pg/mL
Hyperplasie cellules C, faux positif > CMT
CT<15-30pg/ml
Normal
MTC Héréditaire : mutation RET
FMTC
70 %
30 %
60 % 35 %
5%
MEN 2B
MEN 2A
 MTC
 Pheochromocytome
 Hyperparathyroïdie
 Autre
Genetic alterations in Medullary thyroid
cancer
Hereditary
Sporadic
RET
100%
50-60%
(M918T in 75% to 95%)
RAS
-
10 to 45%,
in the absence of RET mutation
(H RAS > K RAS > N RAS)
ALK rearrangement
-
4%*
MET
-
4%*
*Ji et al 2015
Genotype-phenotype correlation
•
Single-pass trans-membrane protein
Santoro et al 2013
FMTC
MEN2A
MEN 2B
Exon
10/13/14/
15 > 11
11 (80%)
>10/13/14/15
16 (95%) > 15
> dble mut.
MTC
100%
100%
100%
Pheo
-
10-50%
50 %
HPT
-
10-20 %
-
Other
Hirshprung
Lichen
amyloidosis
Hirshprung
Ganglioneuro
matosis,
Marfanoïd
Syndrom
CMT: Survie globale
TNM 6th edition (2002)
Boostrom. Arch Surg 2009;144:663
Stade IVb: T4b (tumor envahissant fascia prevertebral fascia,
carotides, ou vsx medisatinaux), N0-1, M1.
Stade IVc: T 1-4, N0-1, M1: certains patients ont des survies
prolongées : survie 10 ans : de 21 à 40% (Modigliani 98, Raue 93, Roman 06)
CMT : bilan d’extension
• Imagerie standardisée
– Echo cervicale, TDM cervical
– CT thoracique
– IMR hépatique
– Scintigraphie osseuse ou IRM squelette
– CT ou IRM cérébral
Giraudet AL et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4185–4190
Temps de doublement de la Ct et de
l’ACE < 6 mois : facteur pronostique
Barbet et al. JCEM 2005
Corrélation entre temps de doublement de
l’ACE et de la Ct et la progression RECIST
55 consecutive MTC patients
Correlation of Ct & CEA doubling time to RECIST progression
RECIST
Stable
Progression
p
Basal Calcitonin (Ct) (pg/mL)
Basal CEA (ng/mL)
1510
37
1564
109
NS
Ct Doubling time (months)
CEA Doubling time (months)
48
58
12
12
<0.0001
AL Giraudet et al. EJE 2007
Bilan
postopératoire
Surveillance
postopératoire
Ct, ACE 2 à 3 mois post-opératoire
Ct indétectable
Ct tous les 6 mois pendant 2
à 3 ans puis 1/an
Ct détectable
Nouvelle Chirurgie complète possible?
pTNM initial / Geste chirurgical initial?
Echographie cervicale
Ct > 150 pg/mL: risque élevé de M1
Ct < 150 pg/mL
Bilan morphologique complet :
CT TAP, IRM foie, IRM rachis ou scinti os
Cathé, Scintigraphies à discuter
CMT métastatique: traitements

Traitement Symptomatiques : douleur, diarrhées, autres
symptômes

Traitement Loco-régionaux : intérêt pour le contrôle
local et le contrôle symptomatique
 Radiothérapie
externe, radiofréquence
 Chimioembolisation hépatique

Traitement Systémique
 Chimiothérapie
(5FU/DTIC)
 Irradiation Métabolique (Ac Monoclonaux anti-ACE)
 THERAPIES CIBLEES
- 105 - 11/01/2016
Prise en charge maladie M1
Surveillance postopératoire
Récidive morphologique non
opérable
Pas de progression
RECIST
Progression RECIST
Wait and see / ttt loco
régionaux
VandetanibCabozantinib
Protocoles
Chimiothérapie : (FU Deticene)
TKI : Vandetanib et Cabozantinib
Compound
IC50 (nm)
VEGFR1
VEGFR2
VEGFR3
RET
RET/PTC3
RAF
Autres cibles
1.2
0.25
0.29
-
-
-
-
Vandetanib
1600
40
110
100
50-100
-
EGFR
Motesanib
diphosphate
2
3
6
59
-
-
PDGF-R, CKIT
Sunitinib
2
9
17
41
224
-
-
Sorafenib
-
90
20
49
50
6
-
Lenvatinib
(E7080)
22
4
5
35
-
0.035
14
4
10
30
47
Axitinib
Cabozantinib
(XL184)
Pazopanib
PDGF-R,
FGFR-1
-
-
C-MET, C-KIT
PDGF-R, CKIT
MTC (Phases III)
Vandetanib
ZETA
Cabozantinib
EXAM
nombre
331
330
OMS 0
64%
54%
Hereditaire
10%
6%
RET positive
RET inconnu
RET 918
38%
41%
-
45%
39%
35%
Metastates à distance
94%
95%
Métastases osseuses
35%
35%
40%
Inconnue
38%
20%
non
Oui (14 mois)
≅
≅
Lignes antérieures
Liges antérieures par ITK
Progression
Placebo vs ITK
Vandetanib améliore la PFS
RR = 45%
Hazard ratio = 0.46 (0.31–0.69), P=0.0001
Wells S et al JCO 2011
Placebo: PFS median: 19.3 mo
Vandetanib: PFS median >30.5 mo,
(not reached)
Response rate according to RET status
n
Response rate
Hereditary MTC
28
46%
Sporadic with RET mutation (whatever
mutation)
110
52%
Sporadic with no RET mutation
2
0
Sporadic RET status unkown
91
34%
Sporadic with RET mutation M918T
101
55%
Sporadic and no RET M918T mutation
55
31%
Sporadic and RET M918T status unkown
48
33%
Wells et al, 2011
Cabozantinib améliore la PFS
RR = 28%
Elisei et al 2013
Placebo: SSP médiane: 4 mo
Cabozantinib: SSP médiane : 11.2 mo
Cabozantinib efficacy according to RET M918 status
Median PFS
(months)
ORR
Median OS
(months)
cabo vs placebo
cabo vs placebo
cabo vs placebo
11.2 vs 4.0
0.25 (0.19-0.4)
P<0.001
28% vs 0%
26.6 vs 21.1
OR 0.85
P=0.24
RET M918T
mutation
present (n=118)
13.9 vs 4
OR 0.15 (0.03-0.28)
P<0.0001
34% vs 0%
44.3 vs 18.9
OR 0.6 (0.38-0.95)
P=0.026
No RET M918T
mutation (n=41)
5.7 vs 5.4
OR=0.67 (0.37-1.23)
P=0.19
20% vs 0%
29.2 vs 21.5
OR=1.12 (0.7-1.82)
P=0.63
All patients
Schlumberger et al. 2015
Cabozantinib efficacy according to RET M918 status
Median PFS
(months)
ORR
Median OS
(months)
cabo vs placebo
cabo vs placebo
cabo vs placebo
11.2 vs 4.0
0.25 (0.19-0.4)
P<0.001
28% vs 0%
26.6 vs 21.1
OR 0.85
P=0.24
RET M918T
mutation
present (n=118)
13.9 vs 4
OR 0.15 (0.03-0.28)
P<0.0001
34% vs 0%
44.3 vs 18.9
OR 0.6 (0.38-0.95)
P=0.026
No RET M918T
mutation (n=41)
5.7 vs 5.4
OR=0.67 (0.37-1.23)
P=0.19
20% vs 0%
29.2 vs 21.5
OR=1.12 (0.7-1.82)
P=0.63
All patients
Schlumberger et al. 2015
Cabozantinib efficacy according to RET M918 status
Median PFS
(months)
ORR
Median OS
(months)
cabo vs placebo
cabo vs placebo
cabo vs placebo
11.2 vs 4.0
0.25 (0.19-0.4)
P<0.001
28% vs 0%
26.6 vs 21.1
OR 0.85
P=0.24
RET M918T
mutation
present (n=118)
13.9 vs 4
OR 0.15 (0.03-0.28)
P<0.0001
34% vs 0%
44.3 vs 18.9
OR 0.6 (0.38-0.95)
P=0.026
No RET M918T
mutation (n=41)
5.7 vs 5.4
OR=0.67 (0.37-1.23)
P=0.19
20% vs 0%
29.2 vs 21.5
OR=1.12 (0.7-1.82)
P=0.63
All patients
Schlumberger et al. 2015
Vandetanib, Cabozantinib: safety
Vandetanib
(placebo)
Cabozantinib
(placebo)
≥ Grade 3
55% (24%)
69% (33%)
SAE
31% (13%)
42% (23%)
Dose decrease for safety
35% (3%)
65% (6%)
Drug withdrawal for
safety
12%* (3%)
16% (8%)
* : Diarrhee, dysphagie, nausées, pancréatite, péritonite, perforation digestive;
vomissements, asthénie, fatigue, cutanées, prolongation QTc, élévation créatinine,
HTA
** : non disponible
Conclusions CMT
 Marqueur : Ct et ACE,
 Taux corrélé à la masse tumorale,
 Temps de doublement corrélé au pronostic et à la progression RECIST
 Bilan d’extension complexe
 Certains patients M1 ont une survie prolongée ne nécessitant pas un
traitement d’emblée
 Traitement systémique si progression RECIST, absence de ttt locaux
possible
 ITK : Vandetanib et cabozantinib
• Réseau tumeur rare de l’INCA
• Tumeurs Thyroïdiennes Réfractaires
• 2 web conf/mois avec 25 à 30 participants répartis sur le territoire Français
• Accès à des traitements spécialisés: phase II phase III pharma & académique
– DTC:
DECISION, SELECT, VERIFY
BKM 120, PAZOTHYR, NINDETANIB, GEMOX, Vémurafénib
– MTC
EISAI, EXELIXIS
ASTRA observationnel, EXAMINER
NINDETANIB
– Essais liés au network: ESTIMABL2, ASTRA (Sélumitinib), ESTIMABL 3(?),
Merci