Pharmacologie Médicale Toulouse ACIDE URIQUE ET MEDICAMENTS « Médicaments de la goutte » Pr Jean-Michel Senard Acide urique et médicaments 1. RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE 1. Métabolisme des purines Acide urique et médicaments Métabolisme des purines HYPO XANTHINE Xanthine oxydase XANTHINE Xanthine oxydase ACIDE URIQUE Rein Urate Oxydase Allantoïne Acide urique et médicaments 1. RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE 1. Métabolisme des purines 2. Goutte (podagre) Hippocrate utilise au Ve siècle av. J.-C., le mot « podagra » désignant la maladie, ou une personne goutteuse. Signifie en grec: « pris par le pied » IXe siècle apparait le mot goutte: le rhumatisme est comparé à une humeur nocive distillée « goutte à goutte » dans les jointures mais aussi les organes. Ambroise Paré à la Renaissance, intègre finalement le terme « Goutte » en lieu et place de podagre. Acide urique et médicaments La goutte • Maladie chronique fréquente liée au métabolisme de l'acide urique: – Associée à une hyperuricémie. – Dépôt de cristaux d'acide urique dans: • articulations (arthrite goutteuse), conduisant au maximum à des destructions articulaires invalidantes • la peau (tophus, tophi) • les reins (néphropathie uratique), et à une insuffisance rénale terminale. • Etiologie de la goutte reste mal connue: – Composante génétique (formes familiales) – Forte prévalence chez les sujets de sexe masculin, – Facteurs environnementaux : surpoids, alcool, alimentation riche en purines (viande rouge et abats…) Acide urique et médicaments La goutte Acide urique et médicaments La goutte H i Acide urique et médicaments La goutte Acide urique et médicaments 1. RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE 1. Métabolisme des purines 2. Goutte 2. MEDICAMENTS DE LA GOUTTE 1. De la crise de goutte aiguë 1. Les traitements symptomatiques 1. Paracétamol 2. AINS (NB: pas aspirine ni salicylés: inhibent élimination urinaire de l’acide urique) 3. Les corticoïdes 2. La colchicine Acide urique et médicaments La colchicine Colchique d’automne Acide urique et médicaments La colchicine • Pharmacodynamie • Inhibe polymérisation de la tubuline • Inhibe la formation des microtubules • Poison du fuseau • Antimitotique • Mécanisme d’action similaire à • Dérivés de la pervenche: Vinblastine VELBE® • Taxanes: Paclitaxel TAXOL® Acide urique et médicaments La colchicine • Pharmacodynamie • Action sur les macrophages • Blocage activation macrophages • Anti-inflammatoire IL-1, IL-6 TNF-alpha GM-CSF Inflammation Acide urique et médicaments La colchicine • Pharmacocinétique / interactions • Cycle entéro-hépatique et élimination fécale • Métabolisme 1. Antiinfectieux 1. Macrolides (« mycine ») • • CYP3A4 • Substrat P-gp Èrythromycine, spiromycine clarithromycine, pristinamycine… sauf 2. Antiprotéases (« avir ») • Ritonavir, lopinavir, saquinavir, indinavir… 3. Antifongiques azolés (« conazole ») • Itraconazole, ketoconazole, voriconazole, fluconazole 2. Cardiotropes • Inhibiteurs calciques bradycardisants • diltiazem TILDIEM°, vérapamil ISOPTINE° 3. Certains Anticancéreux • « tinib » inhibiteurs de protéine-tyrosine kinase • Imatinib GLIVEC° 4. 1 Immunosuppresseur • 5. Ciclosporine Jus de pamplemousse la BMJ 2005, 331, 613 Acide urique et médicaments La colchicine • Effets indésirables • Affections gastro-intestinales (fréquents) – Diarrhée, nausées, vomissements (premiers signes d'un surdosage). • Affections musculo-squelettiques et systémiques (peu fréquents) – Troubles neuromyopathiques réversibles à l'arrêt du traitement. – Très rares cas de rhabdomyolyse. • Affections hématologiques et du système lymphatique (peu fréquents) – Leucopénie, neutropénie, thrombopénie. – De très rares cas de pancytopénies par toxicité médullaire • Affections de la peau et du tissu sous- cutané (rares) – Urticaire et éruptions morbilliformes. • Troubles des organes de la reproduction (exceptionnels) – Azoospermie, réversible à l'arrêt du traitement. Acide urique et médicaments La colchicine • Surdosage (30% de décès) – Latence: 1 à 8 heures – Troubles digestifs: douleurs abdominales diffuses, vomissements, diarrhées profuses parfois sanglantes – Déshydratation (acidose métabolique) et des troubles circulatoires (hypotension). – Troubles hématologiques: leucopénie et hypoplaquettose par atteinte médullaire, coagulopathie de consommation. – Polypnée fréquente. – Alopécie le 10ème jour. – Toxicité rénale aiguë avec oligurie et hématurie. – Evolution imprévisible. Mort, en général le 2ème ou 3ème jour par déséquilibre hydro-électrolytique, choc septique ou arrêt respiratoire (paralysie ascendante) ou collapsus cardio-vasculaire. Acide urique et médicaments 1. RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE 1. Métabolisme des purines 2. Goutte 2. MEDICAMENTS DE LA GOUTTE 1. De la crise de goutte aigue 1. Les traitements symptomatiques 1. Paracétamol 2. AINS (NB: pas aspirine ni salicylés): 3. Les corticoïdes 2. La colchicine 2. De fond (préventifs, prophylactiques) Hypo uricémiants 1. Inhibiteurs de la synthèse d’AU: allopurinol ZYLORIC° 2. Uricolytiques: urate oxydase (uricase) recombinante (rasburicase FASTURTEC°) 3. Uricosuriques: probénécide Acide urique et médicaments Les hypo-uricémiants: allopurinol INHIBITEURS DE SYNTHESE Allopurinol ZYLORIC° HYPO XANTHINE XO XANTHINE XO ACIDE URIQUE Rein Urate Oxydase Allantoïne Acide urique et médicaments Les hypo-uricémiants: allopurinol • Pharmacodynamie – Inhibiteur de la Xanthine oxydase – Diminution rapide et soutenue de l’uricémie • Pharmacocinétique – Métabolisé en oxypurinol – Elimination rénale • Interactions – AVK: risque hémorragique – Théophylline, caféine: métabolisme – Antimétabolites: métabolisme • Effets indésirables: cutanés +++++++ – DRESS syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) – Lyell, Stevens-Johnson DRESS Syndrome – Syndrome d’Hypersensibilité Médicamenteuse Antiépileptiques, tétracyclines, allopurinol… Effet Indésirable de type B (Bizarre) Acide urique et médicaments Les hypo-uricémiants: rasburicase INHIBITEURS DE SYNTHESE Allopurinol ZYLORIC° HYPO XANTHINE XO Rein XANTHINE XO ACIDE URIQUE + URICOLYTIQUES rasburicase FASTURTEC° Urate Oxydase Allantoïne Acide urique et médicaments Les hypo-uricémiants: rasburicase • Pharmacodynamie – Urate oxydase recombinante – Dégrade l’acide urique en allantoïne éliminée par le rein • Pharmacocinétique – Administration en perfusion – Métabolisme par hydrolyse peptidique • Interactions (pas d’interactions connues) • Effets indésirables (réactions allergiques) – – – – Rash, urticaire Bronchospasmes Choc anaphylactiques Anticorps anti rasburicase • Indications – Hyperuricémie aiguë (hémopathies malignes) au début de la chimiothérapie Acide urique et médicaments Les hypo-uricémiants: probénécide URICOSURIQUES INHIBITEURS DE SYNTHESE Probénécide BENEMIDE° Allopurinol ZYLORIC° + HYPO XANTHINE XO Rein XANTHINE XO ACIDE URIQUE + URICOLYTIQUES rasburicase FASTURTEC° Urate Oxydase Allantoïne Acide urique et médicaments Les hypo-uricémiants: probénécide • Pharmacodynamie – Inhibe la réabsorption tubulaire de l’acide urique – Idem pour certaines pénicillines – Produit « masquant » utilisé par les sportifs dans le cadre du dopage • Pharmacocinétique – Métabolisation hépatique – Elimination rénale • Interactions (blocage de la sécrétion tubulaire) – Méthotrexate, salicylés, zidovudine… • Effets indésirables (réactions allergiques) – Céphalées – Nausées, vomissements – Réactions d’hypersensibilité: fièvre, éruptions cutanées… • Indications – Goutte – Adjuvant de la pénicillinothérapie MEDICAMENTS ENTRAINANT OU AGRAVANT UNE HYPERURICEMIE 1. Diurétiques thiazidiques et de l’anse (furosémide LASILIX°) • 2. Hypovolémie entrainant diminution de clairance des urates Cytotoxiques • • 3. Par excrétion massive d’acide urique lors de la lyse cellulaire Risque de néphropathie gouteuse Hypo-uricémiants • • 4. Allopurinol Au début, nécessité de couverture par AINS (ou colchicine) Salicylés et Aspirine • • 5. Réduction de clairance de acide urique CI chez gouteux Ciclosporine • Réduit clairance urinaire des urates