ACIDE URIQUE ET MEDICAMENTS

Pharmacologie
Médicale
Toulouse
ACIDE URIQUE ET
MEDICAMENTS
« Médicaments de la
goutte »
Pr Jean-Michel Senard
Acide urique et médicaments
1. RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE
1. Métabolisme des purines
Acide urique et médicaments
Métabolisme des purines
HYPO
XANTHINE
Xanthine
oxydase
XANTHINE
Xanthine
oxydase
ACIDE
URIQUE
Rein
Urate Oxydase
Allantoïne
Acide urique et médicaments
1. RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE
1. Métabolisme des purines
2. Goutte (podagre)
Hippocrate utilise au Ve siècle av. J.-C., le mot « podagra »
désignant la maladie, ou une personne goutteuse.
Signifie en grec: « pris par le pied »
IXe siècle apparait le mot goutte: le rhumatisme est
comparé à une humeur nocive distillée « goutte à goutte »
dans les jointures mais aussi les organes.
Ambroise Paré à la Renaissance, intègre finalement le
terme « Goutte » en lieu et place de podagre.
Acide urique et médicaments
La goutte
• Maladie chronique fréquente liée au métabolisme de l'acide
urique:
– Associée à une hyperuricémie.
– Dépôt de cristaux d'acide urique dans:
• articulations (arthrite goutteuse), conduisant au maximum à des destructions
articulaires invalidantes
• la peau (tophus, tophi)
• les reins (néphropathie uratique), et à une insuffisance rénale terminale.
• Etiologie de la goutte reste mal connue:
– Composante génétique (formes familiales)
– Forte prévalence chez les sujets de sexe masculin,
– Facteurs environnementaux : surpoids, alcool, alimentation riche en purines
(viande rouge et abats…)
Acide urique et médicaments
La goutte
Acide urique et médicaments
La goutte
H
i
Acide urique et médicaments
La goutte
Acide urique et médicaments
1. RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE
1. Métabolisme des purines
2. Goutte
2. MEDICAMENTS DE LA GOUTTE
1. De la crise de goutte aiguë
1. Les traitements symptomatiques
1. Paracétamol
2. AINS (NB: pas aspirine ni salicylés: inhibent élimination
urinaire de l’acide urique)
3. Les corticoïdes
2. La colchicine
Acide urique et médicaments
La colchicine
Colchique d’automne
Acide urique et médicaments
La colchicine
• Pharmacodynamie
• Inhibe polymérisation de la tubuline
• Inhibe la formation des microtubules
• Poison du fuseau
• Antimitotique
• Mécanisme d’action similaire à
• Dérivés de la pervenche: Vinblastine VELBE®
• Taxanes: Paclitaxel TAXOL®
Acide urique et médicaments
La colchicine
• Pharmacodynamie
• Action sur les macrophages
• Blocage activation macrophages
• Anti-inflammatoire
IL-1, IL-6
TNF-alpha
GM-CSF
Inflammation
Acide urique et médicaments
La colchicine
• Pharmacocinétique / interactions
• Cycle entéro-hépatique et élimination fécale
• Métabolisme
1.
Antiinfectieux
1. Macrolides (« mycine »)
•
• CYP3A4
• Substrat P-gp
Èrythromycine,
spiromycine
clarithromycine,
pristinamycine…
sauf
2. Antiprotéases (« avir »)
• Ritonavir, lopinavir, saquinavir, indinavir…
3. Antifongiques azolés (« conazole »)
• Itraconazole, ketoconazole, voriconazole, fluconazole
2.
Cardiotropes
• Inhibiteurs calciques bradycardisants
• diltiazem TILDIEM°, vérapamil ISOPTINE°
3.
Certains Anticancéreux
• « tinib » inhibiteurs de protéine-tyrosine kinase
• Imatinib GLIVEC°
4.
1 Immunosuppresseur
•
5.
Ciclosporine
Jus de pamplemousse
la
BMJ 2005, 331, 613
Acide urique et médicaments
La colchicine
• Effets indésirables
• Affections gastro-intestinales (fréquents)
– Diarrhée, nausées, vomissements (premiers signes d'un surdosage).
• Affections musculo-squelettiques et systémiques (peu fréquents)
– Troubles neuromyopathiques réversibles à l'arrêt du traitement.
– Très rares cas de rhabdomyolyse.
• Affections hématologiques et du système lymphatique (peu fréquents)
– Leucopénie, neutropénie, thrombopénie.
– De très rares cas de pancytopénies par toxicité médullaire
• Affections de la peau et du tissu sous- cutané (rares)
– Urticaire et éruptions morbilliformes.
• Troubles des organes de la reproduction (exceptionnels)
– Azoospermie, réversible à l'arrêt du traitement.
Acide urique et médicaments
La colchicine
• Surdosage (30% de décès)
– Latence: 1 à 8 heures
– Troubles digestifs: douleurs abdominales diffuses, vomissements, diarrhées
profuses parfois sanglantes
– Déshydratation (acidose métabolique) et des troubles circulatoires (hypotension).
– Troubles hématologiques: leucopénie et hypoplaquettose par atteinte médullaire,
coagulopathie de consommation.
– Polypnée fréquente.
– Alopécie le 10ème jour.
– Toxicité rénale aiguë avec oligurie et hématurie.
– Evolution imprévisible. Mort, en général le 2ème ou 3ème jour par déséquilibre
hydro-électrolytique, choc septique ou arrêt respiratoire (paralysie ascendante)
ou collapsus cardio-vasculaire.
Acide urique et médicaments
1. RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE
1. Métabolisme des purines
2. Goutte
2. MEDICAMENTS DE LA GOUTTE
1. De la crise de goutte aigue
1. Les traitements symptomatiques
1. Paracétamol
2. AINS (NB: pas aspirine ni salicylés):
3. Les corticoïdes
2. La colchicine
2. De fond (préventifs, prophylactiques) Hypo uricémiants
1. Inhibiteurs de la synthèse d’AU: allopurinol ZYLORIC°
2. Uricolytiques:
urate
oxydase
(uricase)
recombinante
(rasburicase FASTURTEC°)
3. Uricosuriques: probénécide
Acide urique et médicaments
Les hypo-uricémiants: allopurinol
INHIBITEURS DE SYNTHESE
Allopurinol ZYLORIC°
HYPO
XANTHINE
XO
XANTHINE
XO
ACIDE
URIQUE
Rein
Urate Oxydase
Allantoïne
Acide urique et médicaments
Les hypo-uricémiants: allopurinol
• Pharmacodynamie
– Inhibiteur de la Xanthine oxydase
– Diminution rapide et soutenue de l’uricémie
• Pharmacocinétique
– Métabolisé en oxypurinol
– Elimination rénale
• Interactions
– AVK:  risque hémorragique
– Théophylline, caféine:  métabolisme
– Antimétabolites:  métabolisme
• Effets indésirables: cutanés +++++++
– DRESS syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
– Lyell, Stevens-Johnson
DRESS Syndrome – Syndrome d’Hypersensibilité Médicamenteuse
Antiépileptiques, tétracyclines, allopurinol…
Effet Indésirable de type B (Bizarre)
Acide urique et médicaments
Les hypo-uricémiants: rasburicase
INHIBITEURS DE SYNTHESE
Allopurinol ZYLORIC°
HYPO
XANTHINE
XO
Rein
XANTHINE
XO
ACIDE
URIQUE
+
URICOLYTIQUES
rasburicase FASTURTEC°
Urate Oxydase
Allantoïne
Acide urique et médicaments
Les hypo-uricémiants: rasburicase
• Pharmacodynamie
– Urate oxydase recombinante
– Dégrade l’acide urique en allantoïne éliminée par le rein
• Pharmacocinétique
– Administration en perfusion
– Métabolisme par hydrolyse peptidique
• Interactions (pas d’interactions connues)
• Effets indésirables (réactions allergiques)
–
–
–
–
Rash, urticaire
Bronchospasmes
Choc anaphylactiques
Anticorps anti rasburicase
• Indications
– Hyperuricémie aiguë (hémopathies malignes) au début de la chimiothérapie
Acide urique et médicaments
Les hypo-uricémiants: probénécide
URICOSURIQUES
INHIBITEURS DE SYNTHESE
Probénécide BENEMIDE°
Allopurinol ZYLORIC°
+
HYPO
XANTHINE
XO
Rein
XANTHINE
XO
ACIDE
URIQUE
+
URICOLYTIQUES
rasburicase FASTURTEC°
Urate Oxydase
Allantoïne
Acide urique et médicaments
Les hypo-uricémiants: probénécide
• Pharmacodynamie
– Inhibe la réabsorption tubulaire de l’acide urique
– Idem pour certaines pénicillines
– Produit « masquant » utilisé par les sportifs dans le cadre du dopage
• Pharmacocinétique
– Métabolisation hépatique
– Elimination rénale
• Interactions (blocage de la sécrétion tubulaire)
– Méthotrexate, salicylés, zidovudine…
• Effets indésirables (réactions allergiques)
– Céphalées
– Nausées, vomissements
– Réactions d’hypersensibilité: fièvre, éruptions cutanées…
• Indications
– Goutte
– Adjuvant de la pénicillinothérapie
MEDICAMENTS ENTRAINANT OU AGRAVANT UNE
HYPERURICEMIE
1.
Diurétiques thiazidiques et de l’anse (furosémide LASILIX°)
•
2.
Hypovolémie entrainant diminution de clairance des urates
Cytotoxiques
•
•
3.
Par excrétion massive d’acide urique lors de la lyse cellulaire
Risque de néphropathie gouteuse
Hypo-uricémiants
•
•
4.
Allopurinol
Au début, nécessité de couverture par AINS (ou colchicine)
Salicylés et Aspirine
•
•
5.
Réduction de clairance de acide urique
CI chez gouteux
Ciclosporine
•
Réduit clairance urinaire des urates