UE5 – Appareil Locomoteur Dr Guérin Dubourg Date : 23/11/15 Promo : DCEM1 Dubourg Plage horaire : 8h30-10h Enseignant : Dr Guérin Ronéistes: GUILLAUD Adeline VELIA Cécile Médicaments et rhumatologie (partie 1) I. Anti inflammatoires et rhumatologie 1. AINS A. B. C. D. Mécanisme d’action Effets pharmacologiques Indications Médicaments utilisés en rhumatologie 2. Corticoïdes II. Médicaments de la goutte 1. Rappels physiologiques 2. Traitement de l’accès aigu – colchicine 3. Traitement de fond de la goutte : hypo-uricémiant = allopurinol Introduction Pathologies - Ostéopathies (ostéoporose, maladie de Paget) : pas de douleur - Arthroses douloureuses - Lombalgies, radiculalgies - Arthrites microcristallines (goutte) - Rhumatismes inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, maladie de système, lupus, arthrite réactionnelle) - Rhumatismes abarticulaires (tendinite, canal carpien) Point commun (SAUF ostéopathie !) : douleur antalgiques et inflammation des AINS en première intention, des corticoïdes dans un second temps Traitements Médicaments de substitution et de supplémentation dans les désordres du métabolisme phospho-calcique : vitamine D et calcium Antalgiques + antiinflammatoires (AINS > corticoides) - Antalgiques - AINS - Corticoïdes - Ca2+ / vitamine D aidant la minéralisant de l’os - Cibles pharmacologiques spécifique d’un contexte clinique : PR, ostéoporose, goutte… I. Anti inflammatoires et rhumatologie 1. AINS Utilisés en première intention On utilise des AINS plus puissants que les AINS d’usage courant (comme l’aspirine ou l’ibuprofène) : on utilise donc des arycarboxiliques, diclofénac, acide niflumique… Famille pharmacologique très étoffée (cf cours P2) mais leur utilisation est plus restreinte en rhumatologie. A. Mécanisme d’action Inhibition (compétitive et réversible) de la cyclo-oxygénase (COX-1 et COX-2) qui transforme l’acide arachidonique en prostaglandine, leucotriène, thromboxane A2 (médiateurs endogènes de l’inflammation) - Inhibition de la synthèse de prostaglandines antalgie Inhibition de la synthèse de thromboxane A2 antiagrégation Baisse du pH gastrique atteinte de la muqueuse gastro-intestinale Inhibition réversible sauf concernant l’aspirine - Rémanence de l’effet - Délai de 7 jours pour agrégation plaquettaire (durée de vie des plaquettes) B. Effets pharmacologiques Anti-inflammatoire : inhibe la synthèse de molécules de l’inflammation (leucotriènes, prostaglandines) Antalgique discret lié à l’action anti-inflammatoire : inhibe la synthèse de substances sensibilisatrices des nocicepteurs (prostaglandines) Antipyrétique : inhibe la synthèse de substance agissant sur la régulation thermique au niveau hypothalamique (prostaglandines) L’effet antalgique et l’effet antipyrétique sont les conséquences de la baisse de prostaglandines. C. Indications • Syndrome douloureux - céphalées, migraines, syndrome prémenstruel - douleurs dentaires - douleurs post-opératoires • Syndromes fébriles • Rhumatologie : affections chroniques et douloureuses D. Médicaments utilisés en rhumatologie En fonction des classes pharmacologiques, on retrouvera des niveaux de puissance pharmacologique plus ou moins élevés. Donc à même posologie certains vont avoir des effets anti-inflammatoires ou antalgiques plus puissants. En fonction de leur puissance ils vont avoir des indications progressives dans la prise en charge de la douleur. • Les arylcarboxyliques : Diclofénac, Naproxène (dont fait partie l’ibuprofène) • Les anthraniliques ou Fénamate : acide niflumique • les Oxicams : Méloxicam, Piroxicam, Ténoxicam • les indoliques : indométacine • Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 : Coxibs leur objectif principal est d’’avoir des indications au long cours (mois voire années) en traitement rhumatologique pour éviter les effets secondaires des AINS (baisse du pH gastrique, et effet antiagrégant plaquettaire) - Médicament développé dans l’objectif d’un usage chronique dans le traitement de l’arthrite Objectif : limiter les effets secondaires AINS like dus à l’inhibition de synthèse de TXA2 (douleurs gastrique, effet antiagrégants) Retrait du marché de nombreuses molécules du fait d’association à des événements cardiovasculaires (IM, AVC…) découverts en phase 4 Seule molécule AMM : Celebrex (Celecoxib) mais son efficacité est mise en doute (rapport bénéfice/risque discuté) 2. Corticoïdes (Anti-Inflammatoires Stéroïdiens) Si les AINS ne sont pas suffisants, on passe aux corticoïdes. Ce sont des molécules lipophiles dérivés des stéroïdes. Les corticoïdes agissent principalement par liaison à leur récepteur nucléaire, le GR (glucocorticoid receptor) formant des homodimère (GR+corticoïde) qui agit sur le GRE (Glucocorticoid responsive element). Ils ont de très nombreux effets, notamment : - Effets positifs (facteur de transcription) : synthèse de molécules anti-inflammatoires (mais cet effet n’est pas le plus intéressant) - Effets négatifs (répresseur de transcription) par inhibition d’autres facteurs de transcription +++ Ce sont des répresseurs de NFkB et AP1 qui sont pro-inflammatoires. Les glucocorticoïdes s’y lient sous forme d’homodimère (GR+cortisol) et inhibent leurs actions de facteur de transcription. - Excrétion accrue d’eau et de potassium Alcalose et hypocaliémie Œdème et HTA. - Favorise production de glucagon Neoglucogenèse et glycogénolyse. Indications systémiques ou locales (infiltration) Les principaux effets recherchés des corticoïdes sont : - Effet anti-inflammatoire : C’est l’effet thérapeutique le plus souvent recherché. Les glucocorticoïdes inhibent les différentes phases de la réaction inflammatoire, notamment la phase vasculaire. Ils empêchent la synthèse de IL2, prostaglandines… - Action antiallergique : Ils inhibent la dégranulation des mastocytes et des polynucléaires basophiles de façon rapide et permanente Recherché notamment dans le traitement de l’asthme allergique. - Effet immunosuppresseur (plutôt immunomodulateur à forte dose et sur de longues périodes) : C’est également un effet thérapeutique majeur recherché dans le traitement des maladies allergiques ou dans le contrôle des greffes d’organes hétérologues (association immunosuppresseur + corticoïdes systématiquement). Effets secondaires /!\ : Traitement systémique par voie orale avec des doses importantes et sur de longues périodes effets secondaires systémiques majeurs !!!!! Epargneur glucidique : augmentation de la glycémie sans forcément être diabétogène directement mais risque d’intolérance au glucose Hyper-catabolisme : bien qu’initialement ils soient stimulant (dopant) Redistriution de la masse graisseuse : syndrome cushinoïde L’ostéoporose n’est pas une pathologie inflammatoire, les corticoïdes ne sont donc pas indiqués dans cette pathologie, d’autant plus que l’ostéoporose (déminéralisation osseuse) est un effet secondaire des corticoïdes ! Attention notamment à l’instauration de corticoïdes dans les polyarthrites rhumatoïdes chez les femmes ménopausées (à risque d’ostéoporose). Nécessité d’un régime sans sel Epuisement de la glande surrénale : diminution de la capacité de sécrétion des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes Mais ce n’est pas parce qu’on met un enfant sous corticoïdes par voie inhalée pour son asthme qu’on va engendrer un retard de croissance ! Effet stimulant : prendre le matin plutôt que le soir Le retentissement clinique (amélioration du patient) en rhumatologie nécessitent un certain délai d’apparition (1 à 2 jours) (bien que l’effet anti-inflammatoire et antalgique apparaissent vite). La diminution de la dose doit être progressive sinon effet rebond (syndrome de manque) si arrêt brutal (dépression). II. Médicaments de la goutte • On voit sur la photo une crise de goutte, c’est un syndrome inflammatoire le plus souvent localisé à une articulation, non symétrique, la plupart du temps au niveau des extrémités. On retrouve donc souvent ces arthropathies localisées au niveau des pieds, des mains, du poignet. • La colchicine (un des traitements de la crise de goutte ) est un extrait de plante (la colchique) 1. Rappels physiologiques • Définition : Arthropathie aigue microcristalline qui consiste en des dépôts intra et périarticulaires de cristaux d’urate de sodium (acide urique). • Epidémiologie : - rhumatisme inflammatoire le plus fréquent dans les pays industrialisés Prévalence > 1% - Homme mûre pléthorique Pathologie qui touche classiquement des hommes (le plus souvent, pas forcément très âgés) pléthoriques (mange trop et boive trop d’alcool). Attention cette pathologie n’est pas toujours associée à une mauvaise hygiène de vie donc à ne pas exclure même chez un sportif avec un régime alimentaire correct. L’acide urique s’accumule créant une hyper-uricémie et l’acide urique se dépose au niveau des articulations sous forme de cristaux. Apport protéique trop important => excès de catabolisme des bases puriques => augmentation du taux d’acide urique => cristaux d’urate de sodium =>goutte La goutte est associée à une inflammation localisée due à l’activation de l’immunité innée. En effet, les macrophages s’activent et essayent de « grignoter » les cristaux d’urate de sodium sans y parvenir d’où l’installation d’une inflammation importante. Ronéo 2014: • C’est donc lié entre autre, à un excès alimentaire. Notamment l’homme mûr pléthorique (« bedonnant ») qui a souvent un syndrome métabolique associé et un pré-diabète de type 2 ou un diabète de type 2, de l’HTA (ce qu’on aura tous a 50 ans si on ne fait pas de sport on mange trop et on continue de picoler !). C’est donc lié à l’excès d’acide urique. Souvent il y a un seuil de concentration sérique d’acide urique qui est à ne pas franchir. Il faudra faire attention à une chose / !\ : si vous avez un patient hyperuricémique mais qu’il n’a pas de symptomatologie, il ne fait pas de crise de goutte, ce n’est pas utile de faire une prise en charge thérapeutique de cette hyperuricémie. Il n’y a pas lieu faire un traitement prophylactique de la crise de goutte. a) Clinique • Manifestations possibles - accès inflammatoire aigu ou accès goutteux - arthropathies chroniques (lors de crises de goutte répétées) - manifestations rénales (lithiase urique) • Localisation - mono-arthrite voire oligo-arthrite - articulation métatarso-phalangienne du gros orteil - autres articulations du pied, cheville, genou b) Etiologie • Hyperuricémie chronique > 420 micromol/L (70 mg/L) - Défaut d’élimination rénale d’acide urique +++ (dans certaines atteintes plutôt tubulaires) - Excès de production d’acide urique (excès alimentaires) La valeur normale étant entre 250 et 350 micromol /L • Médicament diminuant l’excrétion rénale d’acide urique - diurétiques (hyper-uricémiant comme les diurétiques de l’anse ou les thiazidiques => pouvant être contre-indiqués chez un patient gouteux..), acétazolamide, ciclosporine 2. Traitement de l’accès aigu – colchicine /!\ : il faut éviter de mettre en place un traitement de fond au moment d’un accès aigu. Cela va l’amplifier. Il faut traiter l’accès aigu (avec la colchicine), et une fois traité, envisager un traitement au long cours par l’allopurinol. Ne pas oublier de donner des conseils hygiénodiététiques. • Spécialités disponibles en France - Colchicine + opium + tiémonium = Colchimax ® - Colchicine seule : cochicine opocalcium ® Dans le Colchimax, l’opium et le tiémonium sont introduits pour leurs propriétés anti spasmodiques, et anti-cholinergique pour le tiémonium uniquement (pour une action sur la douleur). • Définition : La colchicine est un alcaloïde extrait de diverses espèces de colchique (fleurs violettes) A. Mécanisme d’action - Diminution de l’afflux leucocytaire (poison du fuseau) Inhibition de la phagocytose des cristaux => Diminution de la réaction inflammatoire due aux cristaux - Réponse rapide au traitement => Elément diagnostic en faveur de la goutte (si on suspecte une crise de goutte et qu’on introduit de la colchicine et qu’on n’a pas de réponse au traitement il faut envisager un diagnostic différentiel comme des pathologies infectieuses) - Absence d’effet sur l’uricémie : Traitement ponctuel uniquement sur la crise. Ne joue pas sur le traitement au long cours de la crise de goutte /!\ La colchicine ne va pas atténuer l’hyperuricémie, elle joue sur la diminution de la réponse inflammatoire mais pas sur le taux d’acide urique. B. Pharmacocinétique • Cycle-entéro hépatique • Elimination - Fécale +++ (ce qui est assez rare pour un médicament ) - Urinaire (10 à 20%) Risque de toxicité cumulative ( c’est une réalité, il faut faire attention) dans le cadre: - D’insuffisance hépatique - D’insuffisance rénale C. Effets indésirables • Troubles gastro intestinaux : Diarrhée +++ - Premiers signes de surdosage => diminution des doses ou arrêt du traitement liée à l’ action anti mitotique de la colchicine (diminuant la motilité des cellules endothéliales) • Eruptions cutanées (dont urticaire, réactions immuno-allergiques et d’hypersensibilité) • Rarement en cas de traitement prolongé - atteintes hématologiques - neuropathie périphérique, myopathie réversibles à l’arrêt du traitement • Association au tiémonium (= anticholinergique +++) dans le Cholchimax Contre indiqué en cas de glaucome par fermeture de l’angle et de troubles prostatiques D. Indications • Accès aigu de goutte • Prophylaxie des accès aigus de goutte chez le goutteux chronique (on n’est pas dans le ttt de fond !) - Instauration du traitement hypo uricémiant • Autres indications possibles - Autres accès aigus microcristallins - Maladie de Behçet (vascularite systémique) E. Modalités de traitement • Accès aigu de goutte - Initialement : 1 mg toutes les 2 à 4h sans dépasser les 4 mg/j - Espacement progressif des prises jusqu’à 1 mg/j pendant 2 à 3 semaines Globalement, sur le premier jour de traitement on donne une dose d’attaque (sans dépasser les doses toxiques), puis un traitement d’entretient et l’arrêt se fait ensuite à la demande (lorsque ça va mieux, quand l’accès goutteux prend fin). Après l’accès goutteux, il faut mettre en place un traitement hypo-uricémiant qui, lui, sera le traitement de fond. 3. Traitement de fond de la goutte : hypo-uricémiant = allopurinol Spécialité disponible en France : Allopurinol seul : Zyloric® A. Mécanisme d’action • Inhibition de la synthèse d’acide urique - Inhibition de la xanthine-oxydase : enzyme clé de la biosynthèse d’acide urique - Inhibition de l’oxydation de l’hypoxanthine en xanthine et de la xanthine en acide urique • Effet hypo-uricémiant puissant L’allopurinol est lui-même un substrat de la xanthine oxydase qui se transforme en alloxanthine quand il est métabolisé par la xanthine oxydase. L’ alloxanthine va avoir un effet inhibiteur sur la xanthine oxydase diminuant ainsi la synthèse d’acide urique à l’ origine des dépôts microcristallins. B. Pharmacocinétique • Absorption gastro-intestinale importante et rapide • Métabolisé en oxypurinol - Métabolite actif +++ - Longue demi-vie plasmatique : 20 h • Elimination - Urinaire +++ : élimination lente (réabsorption tubulaire de l’oxypurinol) - Fécale (10 à 20%) ➔ Adaptation posologique chez l’insuffisant rénal C. Effets indésirables Ils sont principalement liés à des mécanismes immuno allergiques • Réactions cutanées +++ - Parfois graves (possibles syndrome de Stevens Johnson ou de Lyell : perte de l’épiderme) =>Arrêt recommandé du traitement en cas d’éruption • Réactions d’hypersensibilité systémique (HS) - Possible syndrome d’HS généralisé avec atteinte hépatique ou rénale • Hépatotoxicité possible en dehors de tout contexte d’HS • Possibles atteintes hématologiques • Possible accès aigus de goutte en début de traitement (hyperuricémie transitoire) - Dus à la mobilisation des cristaux d’urate de sodium - Ne jamais commencer le traitement au moment d’un accès aigu - Traitement préventif justifié (cf colchicine) : superposition d’un traitement préventif (on maintient la colchicine) sur les premiers jours de traitement à l’allopurinol. ! Si pas d’urécémie avérée on n’introduit pas l’allopurinol! D. Indications • Hyperuriécémies symptomatiques primitives et secondaires (QCM !!) • Goutte (en dehors de l’accès goutteux) • Autres indications possibles - Hyperuricuries* et hyperuraturies** - Lithiase urique (prévention et traitement) - Prévention des récidives de lithiase calcique chez les patients hyperuricémiques ou hyperuricuriques *excès d’acide urique dans les urines ** excès de cristaux d’urate dans les urines Hyperuricurie et hyperuracurie augmentent le risque de lithiase. E. Remarques • Hyperuricémie asymptomatique ne sont pas des indications ! • Balance bénéfice / risque favorable essentiellement si : - Accès aigus récidivants et/ou existence de complications F. Modalités de traitement • Initialement : 100 mg/j puis augmentation possible par paliers de 50 à 100 mg en fonction de l’uricémie • A prendre après les repas