Avis de transparence du 30 novembre 2005

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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
AVIS
30 novembre 2005
Examen du dossier de la spécialité inscrite pour une durée de 5 ans à compter du 9 octobre
2000 (JO du 11 janvier 2001)
CLIMENE, comprimé enrobé
B/21 (11 blancs et 10 roses) (CIP: 336 043-7)
Laboratoire SCHERING SA
valérate d'estradiol micronisé
acétate de cyprotérone micronisé
Liste I
Date de l'AMM : 22 février 1993
Date des rectificatifs d' AMM : 14 janvier 2000, 29 décembre 2003
Motif de la demande : renouvellement de l'inscription sur la liste des médicaments
remboursables aux assurés sociaux
Direction de l'évaluation des actes et produits de santé

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1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
1.1. Principe actif
valérate d'estradiol micronisé
acétate de cyprotérone micronisé
1.2. Indications
- Correction des carences estrogéniques notamment liées à la ménopause naturelle ou
artificielle, dans le cadre d’un cycle artificiel en association avec un traitement progestatif :
troubles vasomoteurs (bouffées vasomotrices), troubles trophiques génito-urinaires (atrophie
vulvovaginale, dyspareunie, incontinence d’urine) et troubles psychiques, (troubles du
sommeil, asthénie...)
- Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez la femme ayant un risque accru de
fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres
traitements indiqués dans la prévention de l’ostéoporose.
1.3. Posologie
Voie orale.
CLIMENE sera utilisé selon le schéma thérapeutique suivant :
- prendre 1 comprimé par jour sans interruption pendant 21 jours dans l’ordre suivant :
11 comprimés blancs, 10 comprimés roses.
- à la fin de la plaquette, cette période de traitement sera suivie d’un intervalle libre de tout
traitement pendant 7 jours.
Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent apparaître.
Le traitement peut débuter n’importe quel jour. Cependant, en cas de passage d’un
traitement hormonal substitutif séquentiel à CLIMENE, il est recommandé de commencer le
traitement après les saignements, c’est-à-dire le jour auquel était programmé le début d’un
nouveau cycle de traitement avec une hormonothérapie substitutive séquentielle.
La durée du traitement est de plusieurs années dans la prévention de l’ostéoporose post-
ménopausique.
En cas d’oubli, le comprimé oublié devra être pris dans un délai de 24 heures, pour éviter la
survenue d’une hémorragie de privation. En cas de saignement intercurrent, continuer la
prise des comprimés pour éviter un saignement plus abondant. Un examen gynécologique
complet est nécessaire si le saignement persiste, s’il se répète au cours de plusieurs cycles
consécutifs, ou s’il survient pour la première fois après utilisation prolongée de CLIMENE,
afin d’éliminer une cause organique.
Le rapport bénéfice/risque devra être réévalué à intervalles réguliers (tous les 6 mois) pour
adapter ou arrêter le traitement si nécessaire :
- pendant toute la durée du traitement par CLIMENE ou
- lors du passage (switch) d’un autre traitement hormonal à CLIMENE.

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2 RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION
Avis de la Commission du 20 octobre et 3 novembre 1993
Il n’y a pas d’amélioration du service médical rendu par rapport aux autres associations fixes.
Proposition d’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et
sur la liste des produits agréés à l’usage des collectivités et divers services publics dans
toutes les indications thérapeutiques de l’AMM.
Avis de la Commission du 18 juin 1997
Compte tenu de la nature des indications thérapeutiques de CLIMENE comprimé, de son
rapport bénéfice/risque et des autres thérapies disponibles, le service médical rendu par
CLIMENE justifie le maintien de sa prise en charge.
Avis favorable au maintien de l’inscription dans toutes les indications et posologies de
l’AMM.
Taux de remboursement : 65%
Avis de la Commission du 30 août 2000
La Commission de la Transparence est dans l’attente des résultats de la réévaluation des
spécialités de la classe.
Avis favorable au maintien de l’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux
assurés sociaux dans toutes les indications et posologies de l’AMM.
Avis de la Commission du 6 septembre 2000 – réévaluation
Niveau de service médical rendu : important
3 MEDICAMENTS COMPARABLES
3.1. Classement ATC 2005
G Système génito urinaire et hormones sexuelles
G03 Hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale
G03F Progestatifs et estrogènes en association
G03FA Progestatifs et estrogènes en association fixe
3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique
3.2.1. Médicaments de comparaison
Ce sont les associations fixes d’estrogène + progestatif par voie orale ayant les mêmes
indications :
ACTIVELLE
AVADENE 1 mg/0,025 mg
AVADENE 2 mg/0,025 mg
CLIMASTON 1mg/10 mg
CLIMASTON 2mg/10 mg
CLIMASTON 1mg/5 mg
DIVINA
DUOVA 1 mg/2,5 mg
DUOVA 1 mg/5 mg

4
DUOVA 2 mg/5 mg
KLIOGEST
NOVOFEMME
SUCCESSIA 1 mg/0,025 mg
SUCCESSIA 1 mg/0,05 mg
TRISEQUENS
Ces associations fixes d’estrogène + progestatif par voie orale n’ont pas l’indication
ostéoporose post-ménopausique :
CLIMODIENE 2 mg/2 mg
DIVISEQ
NAEMIS
3.3. Médicaments à même visée thérapeutique
Les autres traitements hormonaux substitutifs de la ménopause, sous forme d’association
fixe ou non fixe, quelle que soit la voie d’administration indiqués dans le traitement des
troubles du climatère et dans la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez la
femme ayant un risque accru de fracture ostéoporotique.
4 REACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT
AVIS
La firme a déposé les résultats de 6 études :
- une étude non comparative de phase IV qui a étudié l’effet de CLIMENE sur les propriétés
vasodilatatrices de l’endothélium vasculaire de l’artère brachiale chez 44 femmes
ménopausées après un cycle de traitement par CLIMENE. Les résultats ne seront pas
détaillés.
- des études publiées résumées ci-dessous:
Etude description de l‘étude Critère principal Résultats
Salmen T. et al.,
2000
1
Etude randomisée chez 332
femmes ménopausées
traitées par CLIMENE
associé ou non à du
calcium et de la vitamine D3
versus le traitement par
calcium et/ou vitamine D3,
pendant 5 ans
Modification de la
densité minérale
osseuse lombaire et
fémorale
Après 5 ans de traitement par THS,
la densité minérale osseuse lombaire
a été augmentée de 1,7%. Il n’a pas
été observé de modification de la
densité minérale osseuse fémorale.
Dans le groupe non traité par THS,
les densités minérales osseuses ont
diminué de 4-5%.
Sauerbronn A. et
al., 2000
2
Etude randomisée chez 41
femmes ménopausées
traitées par CLIMENE
pendant 6 mois évaluant
l’effet cutané d’un THS
versus placebo.
Taux de collagène à la
biopsie Après 6 mois de traitement par CLIMENE, le taux de collagène a
augmenté de 6,49% (p<0,05).
Résultats non disponibles sous
placebo.
1
Salmen T et al. Early postmenopausal bone loss is associated with Pvull receptor estrogen receptor gene
polymorphism in Finnish women : effect of hormone replacement therapy. J. Bone and Mineral Research 2000
;15 : 315-321.
2
Sauerbronn A.V.D. et al. The effects of systemic hormonal replacement therapy on the skin of postmenopausal
women. International J Gynecol & Obstet 2000 ;68 : 35-41.

5
Sankova A. et al.,
2000
3
Etude évaluant l’effet de
CLIMENE sur le
métabolisme lipidique, le
métabolisme du glucose et
sur les facteurs
hémostatiques chez 20
femmes ménopausées avec
un diabète de type 2
traitées pendant 3 mois. Les
résultats ont été comparés
à ceux de 20 femmes non
traitées par THS.
Taux de LDL-CH, de
HDL, de Triglycérides,
d’HbA1c, de
fibrinogène
Après 3 mois de traitement par
CLIMENE, il é été observé une
diminution du taux de LDL-CH de
9%, de HbA1c de 3% et de
fibrinogène de 16%. Le taux de
triglycérides a augmenté de 3%, celui
des HDL de 17%. Il a été observé
une diminution de l’aggrégation
plaquettaire de 13%.
Pas de modification de ces
paramètres chez les femmes non
traitées par THS.
Polatti F. et al.,
2000
4
Etude randomisée
comparant après 2 ans de
traitement par CLIMENE
(traitement A) ou d’une
association d’estradiol en
patch + acétate de
médroxyprogesté-rone
(traitement B) l’effet sur la
survenue de fibrome chez
240 femmes ménopausées
avec ou sans fibrome.
Volume utérin à
l’échographie Chez les femmes sans fibrome, il a
été observé 0% de fibrome dans le
groupe de traitement A, 5% de
fibromes dans le groupe de
traitement B.
Chez les femmes avec fibrome, le
volume utérin a augmenté de 25%
dans le groupe B. il n’a pas été
observé de modification de volume
dans le groupe A.
Sidelmann J. et
al., 2003
5
Etude ouverte randomisée
évaluant l’effet de différents
THS (CLIMENE,
KLIOGEST, MIRENA,
PROGYNOVA) versus
placebo sur l’hémostase
chez 149 femmes
ménopausées sans
antécédents de maladie
thromboembolique veineuse
traitées pendant 12 mois
Dosage des facteurs
de la coagulation
après 6 mois et 12
mois de traitement par
THS
Il a été observé une réduction de
certains facteurs de la coagulation
(antithrombine, protéine S) dans tous
les groupes traités par THS.
Ces données ne sont pas susceptibles de modifier les avis précédents de la Commission.
E 3N est une étude épidémiologique française qui a concerné près de 55 000 femmes
ménopausées de la MGEN.(Mutuelle Générale de l’Education Nationale)
L’analyse globale des résultats a montré une augmentation sensible du risque de cancer du
sein chez les utilisatrices de THS après 2,8 ans de traitement, avec un risque relatif de 1,2
(IC 95% [1,1 – 1,4]).
L’examen, selon le type d’hormone, suggère qu’avec un estrogène seul, le sur-risque de
développer un cancer du sein est minime. En revanche, lorsque l’estrogène est associé à un
progestatif de synthèse, le risque de cancer du sein est augmenté de 40 %. La combinaison
estrogène + progestérone micronisée semble dépourvue d’effet cancérigène, au moins à
court terme (RR=0,9 – IC 95% [0,7 – 1,2]) et est significativement inférieure à celui de la
combinaison estrogène + progestatif de synthèse.
De plus, depuis quelques années, plusieurs études menées à l'étranger ont mis en évidence
les risques liés au traitement hormonal substitutif (THS) : augmentation du risque de
survenue de cancers du sein, d'accidents coronariens, d'accidents vasculaires cérébraux et
d'accidents thrombo-emboliques veineux.
3
Sankova A. et al; The influence of hormone replacement therapy on the risk facors of coronary heart disease in
postmenopausal women with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Heart 2000 ; 83 (Suppl.2) : Abstract n°107.
4
Polatti F. et al. Uterine myoma in postmenopausae: a comparison between two therapeutic schedules of HRT.
Maturitas 2000 ; 37 : 27-32.
5
Sidelmann J.J. et al. Hormone replacement therapy and hypercoagulability. Results from the prospective Danish
Climateric Study BJOG: International J Obstet & Gynaecol 2003 ; 110 : 541-547.