Analyse des microARN : La technologie est

MicroRNA Analysis: Is It Ready for Prime
Time?
Analyse des microARN : La technologie estelle au point ?
Gregory J. Tsongalis, Moderateur1,2,*, George Calin, Expert3,4,5,6, Pierre Cordelier,
Expert7,8,9, Carlo Croce, Expert10,11,12,13, Federico Monzon, Expert14,15,16,17,18 et Anna E.
Szafranska-Schwarzbach, Expert19
Affiliations des auteurs
1
Faculté de médecine de Geisel au Dartmouth College et
Centre médical Dartmouth-Hitchcock, Lebanon, NH, USA ;
3
Professeur, Département des thérapies expérimentales et
4
Département de la leucémie,
5
Co-Directeur, Centre d’interférence ARN et d’ARN non-codant, et
6
Expert pour la société des leucémies et lymphomes de Alan M. Gewirtz, Université du
Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA ;
7
Directeur de recherche, responsable principal associé de la recherche “Marqueurs et
Cibles pour les Biothérapies des cancers digestifs” Institut national de la santé et de la
recherche médicale (INSERM) Unité 1037,
8
Centre de recherche en cancérologie de Toulouse (CRCT), et
9
Université Paul Sabatier III, Toulouse, France ;
10
John W. Wolfe Chaire de génétique des cancers humains,
11
Professeur et Président, Département de virologie moléculaire, immunologie et génétique
médicale, Université de l’État de l’Ohio, Collège de Médicine, Columbus, OH, USA
12
Directeur, Programme de génétique des cancers humains, et
13
Directeur, Institut de génétique, Hôpital James Cancer Hospital et Institut de recherche
Solove (Centre de cancérologie), Columbus, OH, USA ;
14
Directeur de pathologie moléculaire, Laboratoire de génétique des cancers,
15
Professeur, Département de pathologie et immunologie et
16
Département de génétique humaine et moléculaire, et
17
Directeur associé, Programme de bourses de pathologie moléculaire génétique, Faculté de
médecine de Baylor, Houston, TX, USA et
18
Pathologiste, Hôpital des enfants du Texas, Houston, TX, USA ;
19
Directeur des sciences, Asuragen, Inc., Austin, TX, USA.
2
* Adresse de correspondance de cet auteur : Geisel School of Medicine au Dartmouth
College et Dartmouth-Hitchcock Medical Center, One Medical Center Dr., Lebanon, NH,
USA. Fax 603-650-6120 ; email [email protected].
Depuis leur découverte, les microARN (miARN)20 ont montré des résultats très prometteurs dans
une large gamme d’applications cliniques. Dans certains cas, l’utilisation des miARN en tant que
nouveaux marqueurs de diagnostic pourrait aider à répondre à certains dilemmes de diagnostic
que les analyses d’expression génique ou d’autres types d’analyses n’ont pas été en mesure de
résoudre de manière satisfaisante. Dans d’autres cas, il est facile de percevoir certains miARN
comme cibles pour de nouvelles thérapies qui régulent négativement une voie tout entière via le
ciblage d’un seul miARN. Quand et la manière dont ce concept se réalisera demeurent flous. Les
scientifiques s’accordent à dire que ce domaine de la biologie est passionnant, qu’il est très
prometteur et présente de nombreux avantages par rapport à des expériences avec d’autres
biomolécules. Dans cet article de Q&R, 5 personnes ayant une grande expérience des miARN
partagent leur vision sur le futur des miARN. La question est de savoir si nous pourrons bientôt
bénéficier de ces avancées dans le laboratoire de biologie médicale.
Quelles sont les caractéristiques les plus importantes des miARN qui augmentent leur
potentiel en tant que cibles de diagnostic ou thérapeutiques ?
George Calin : Une caractéristique importante des miARN qui en fait un biomarqueur potentiel
excitant pour le diagnostic et/ou une cible pour la thérapie est le fait que les miARN spécifiques
ciblent de multiples composants de la même voie. Par exemple, l’agrégat miR-15a/16–1 cible les
gènes de la voie apoptotique : BCL221 (LLC B/lymphome 2) et MCL1 [leucémie myéloïde
chronique de séquence 1 (apparentée à BCL2)]. N’importe quel miARB donné peut ainsi réguler
de nombreux gènes, et chaque gène peut être régulé par différents miARN.
Pierre Cordelier : Dans la recherche contre le cancer, les miARN peuvent différencier les tissus
normaux des tissus cancéreux et, plus important encore, peuvent distinguer différents sous-types
de cancer. La grande stabilité des miARN dans les tissus et les fluides est un autre avantage clé
qui augmente leur potentiel en tant que marqueurs de diagnostic par rapport à l’ARN messager
(ARNm). En outre, ils peuvent être quantifiés dans de très faibles quantités de matière et dans
des échantillons fortement dégradés. C’est d’une importance capitale pour prédire leur possible
utilisation en tant que biomarqueurs émergents au niveau clinique. Il est également désormais
bien établi que les miARN ciblent de multiples ARNm avec une grande efficacité. Le ciblage
(ou restauration) d’un seul miARN permettrait de corriger une voie entière, par comparaison
avec les approches de ciblage (ou restauration) d’un seul gène. Ceci est particulièrement
important pour éviter, par exemple, la clonalité des cellules tumorales et rendre les miARN très
attrayants comme agents thérapeutiques.
Carlo Croce : Des progrès significatifs ont été réalisés dans les causes génétiques et
épigénétiques du cancer et donc dans l’évaluation des cibles thérapeutiques, mais l’identification
d’autres modifications qui causent ou contribuent à la malignité reste une priorité. À cet égard,
nous avons appris que les miARN sont fortement modulés dans les tumeurs par rapport aux
tissus normaux et, plus important encore, leur expression est liée à des caractéristiques clinicobiologiques des tissus néoplasiques. Nous avons démontré que l’expression des miARN peut être
utilisée pour stratifier les patients pour d’autres thérapies et que l’expression des miARN peut
également être utile pour détecter le tissu d’origine des cancers d’origine primaire inconnue. La
découverte récente que les miARN peuvent être présents et mesurés dans le sérum/plasma avec
des concentrations reflétant des états pathologiques tels que le diabète, les lymphomes et
plusieurs cancers solides, représente une nouvelle approche pour le dépistage diagnostique. Dans
ce contexte, il est évident de penser que les miARN peuvent aussi être des cibles thérapeutiques
intéressantes en raison de leur multiplicité de cibles : chaque miARN est capable de réprimer en
même temps l’expression de centaines de gènes différents. Si un miARN particulier est lié à une
tumeur, cette tumeur sera complètement dépendante de son expression. Par conséquent,
l’inhibition de ce miARN particulier peut notamment supprimer le blocage vis-à-vis de
l’expression de nombreuses protéines thérapeutiques. Inversement, l’administration d’un
mimétique d’un miARN peut augmenter la population des miARN endogènes, réprimant ainsi
les gènes nuisibles.
Federico Monzon : Les miARN possèdent 2 caractéristiques très importantes. Tout d’abord, les
miARN sont de petites molécules d’ARN qui sont résistantes aux RNases et sont donc bien
préservées dans des tissus inclus en paraffine et fixés au formol. Par conséquent, cette stabilité
inhérente en fait d’excellents candidats en tant que biomarqueurs qui peuvent être utilisés dans le
traitement d’échantillons pathologiques de diagnostic de routine. Deuxièmement, les régulateurs
de l’expression des gènes des miARN sont conservés dans les lignées cellulaires et souvent
dérégulés dans un cancer. Ainsi, ils peuvent être utilisés pour le diagnostic en détectant une
régulation positive ou négative des miARNs dans les tissus ou les fluides corporels.
Anna Szafranska-Schwarzbach : la caractéristique probablement la plus remarquable des
miARN est l’effet que les miARN ont sur la régulation de la fonction cellulaire, des réseaux de
signalisation et des processus biologiques. Un seul miARN peut réguler les taux d’expression de
multiples cibles d’ARNm . En même temps, de nombreux miARN peuvent se lier à un ARNm
cible. Les ARNm ciblés peuvent, à leur tour, causer des changements régulateurs dans la cellule.
Ce modèle complexe de régulation provoqué par les miARN peut conduire à de profonds
changements dans les phénotypes cellulaires, encore plus prononcés que ceux déclenchés par la
modulation d’un ARNm individuel. En conséquence, dans de nombreux cas, la modification de
l’expression des miARN observée dans des échantillons bénins par rapport à des échantillons
affectés par une maladie peut être un meilleur indicateur de l’état pathologique que les ARNm en
fournissant des profils plus simples avec des caractéristiques techniques plus favorables.
La petite taille des miARN associée à leur capacité à cibler les réseaux de gènes cibles à
plusieurs niveaux, par le développement ou la suppression de la tumorigenèse et la métastase, a
donné lieu à un questionnement quant à l’utilisation des miARN comme cibles thérapeutiques
potentielles. Des approches, telles que les antagomirs synthétiques, ont été conçues pour
supprimer ou diminuer l’activité des miARN, tandis que des mimétiques des miARN ont été
conçus pour restaurer ou améliorer l’activité des miARN. Ces stratégies de recherche utilisées
pour moduler l’expression des miARN dérégulés, conjointement avec la récente démonstration
de systèmes d’administration efficaces et sûrs chez les rongeurs, offrent un aperçu de la
promesse des thérapies à base de miARN pour un traitement anticancéreux.
Quelle technologie sera vraisemblablement implantée dans le cadre du laboratoire de biologie
médicale pour l’analyse des miARN et pourquoi ?
George Calin : La PCR transcriptase inverse quantitative en temps réel (PCRq) est facilement
réalisable dans le cadre d’un laboratoire de biologie médicale et donne des données qui sont plus
faciles à analyser que celles de réseaux d’expression génétique et du séquençage approfondi. Elle
est également plus reproductible. Cette technologie offre une grande capacité d’exploitation, car
les échantillons peuvent être analysés dans un format de 384 puits, la rendant relativement peu
onéreuse.
Pierre Cordelier : Je suis d’accord sur le fait que la PCRq surpasse les stratégies de microréseau
pour la quantification des miARN. En effet, la PCRq est une méthode extrêmement sensible et
précise, tout en étant relativement peu coûteuse. D’autre part, l’hybridation in situ, qui est
techniquement difficile, peut fournir des informations supplémentaires d’expression des miARN
au niveau cellulaire.
Carlo Croce : Les dosages par PCRq des miARN et l’hybridation des miARN in situ ont montré
une grande polyvalence dans la recherche des miARN et ont démontré leur capacité à détecter
l’expression des miARN d’une manière très spécifique et sensible. Je crois que ce seront de
puissants outils pour le diagnostic des miARN et la recherche clinique.
Federico Monzon : Comme indiqué par d’autres, très probablement la PCRq est préférable, en
raison du fait qu’elle est déjà utilisée dans un grand nombre de laboratoires de diagnostic.
Cependant, d’autres technologies, telles que le NanoString (NanoString Technologies),
pourraient donner de meilleurs résultats pour développer des tests de diagnostic basés sur les
profils des miARN, en raison de leur capacité à détecter plusieurs miARN en un seul dosage.
Anna Szafranska-Schwarzbach : À court terme, les analyses basées sur la PCRq présentent un
fort potentiel pour faire progresser la transition du « laboratoire au chevet du malade » en
particulier pour l’analyse de petits panels de miARN. La PCRq est une technologie bien établie,
robuste et reproductible, avec un certain nombre d’avantages clés, y compris ses grandes
sensibilité et spécificité, la possibilité de multiplexage des cibles et les faibles besoins de
contribution de l’ARN, qui facilitent tous les analyses d’expression, même dans les échantillons
cliniques avec une faible quantité de matière. Une validation d’un test développé en laboratoire
(TDL) basé sur la PCRq est beaucoup moins complexe que pour un test basé sur d’autres platesformes, comme les microréseaux ou le séquençage de nouvelle génération. Cela simplifie l’effort
nécessaire pour maintenir la conformité avec les réglementations de CLIA et du Collège des
pathologistes américains pour la démonstration de l’exactitude, de la précision, de la sensibilité
et de la spécificité. Dans l’avenir, les panels de miARN vont devenir plus grands et plus
complexes, et il est donc probable que ces panels migreront vers d’autres plates-formes avec des
capacités à fort rendement. Il sera intéressant de voir le rôle que les nouvelles technologies, telles
que le séquençage de nouvelle génération et le séquençage de miARN, joueront dans les tests
cliniques sur les miARN.
Y-a-t-il assez de preuves pour soutenir l’utilisation des miARN dans des essais cliniques ?
George Calin : Il existe une pléthore de données pour appuyer l’utilisation clinique des miARN.
Il existe plusieurs modèles de souris (miR-155, miR-21, miR-15a/16), une très grande quantité
de données de génomique, ainsi qu’un très grand nombre d’études fonctionnelles. Le nombre
d’études traductionnelles a également augmenté de façon exponentielle.
Pierre Cordelier : Les découvertes dans le domaine de la recherche des miARN sont très
encourageantes et prometteuses. Récemment, le premier médicament ciblant les miARN est
entré dans des essais cliniques de phase 2 pour traiter des patients infectés par le virus de
l’hépatite C. Il est tentant de spéculer que les miARN seront utilisés systématiquement dans les
tests cliniques (en tant que biomarqueurs et/ou cibles) dans un avenir proche.
Carlo Croce : Au cours des 8 dernières années, 16 000 travaux de recherche sur les miARN ont
été publiés, et un point est parfaitement clair : les miARN sont impliqués dans tous les aspects de
la biologie de la tumeur. Mon laboratoire ainsi que d’autres a montré que les miARN peuvent
être utilisés comme indicateur de la progression de la tumeur, du comportement métastatique et
de la réponse thérapeutique à la chimiothérapie. Des exemples à cet égard comprennent la perte
de miR-181 au cours de la progression d’une leucémie lymphoblastique chronique, la
modulation positive de miR-335 et miR-26 dans un cancer du sein métastatique, la modulation
positive de miR-221/222 dans les cellules d’un cancer du sein hormonorésistant et la dépendance
des lymphomes sur miR-21. Ce qui nous manque encore sont des analyses plus complètes de
l’expression des miARN dans de très grandes cohortes d’échantillons de patients pour valider
toutes les conclusions que nous avons accumulées au cours de ces années de recherche clinique
et en laboratoire. C’est le secteur clé où nous devons concentrer nos efforts pour que les miARN
puissent devenir un nouvel outil en médecine clinique et de diagnostic, car ils peuvent réduire les
résultats à la fois de faux-positifs et faux-négatifs produits par la méthode de diagnostic
conventionnelle.
Federico Monzon : Non. L’utilisation des miARN comme biomarqueurs de diagnostic ou de
pronostic a été étudiée, mais aucune application n’a montré la performance clinique adéquate. Ils
ont été utilisés pour la détermination du tissu d’origine de tumeurs métastatiques, mais le test n’a
pas été validé dans une étude à grande échelle. Une autre application commercialisée est la
distinction entre un carcinome épidermoïde et un adénocarcinome du poumon, mais la valeur
clinique de l’utilisation de ces tests par rapport à l’histopathologie/l’immunohistochimie de
routine n’a pas été démontrée.
Anna Szafranska-Schwarzbach : Les preuves s’accumulent rapidement pour soutenir
l’utilisation des miARN dans les tests cliniques. Le domaine de diagnostic des miARN continue
d’identifier des candidats miARN prometteurs, et ces biomarqueurs sont de plus en plus utilisés
pour générer des tests robustes et reproductibles pour une utilisation dans les décisions de
traitement des patients. Chez Asuragen, nous avons développé et validé le TDL du pancréas
miRInform®, qui est basé sur l’expression différentielle de miR-196a et miR-217. Ce test permet
de faire la distinction entre une pancréatite chronique et un adénocarcinome canalaire
pancréatique dans des échantillons fixés au formol et inclus en paraffine. Nous sommes en train
de finaliser la validation clinique d’un test basé sur l’expression de 7 miARN pour une utilisation
chez les patients avec des résultats cytologiques bénins, peu concluants et non diagnostiqués par
ponction à l’aide d’une aiguille fine sous écho-endoscopie. En outre, nous sommes sur le point
de valider une signature de 9-miARN dans des échantillons de liquide de kyste pancréatique qui
peut différencier de façon fiable les patients atteints de tumeurs intracanalaires mucineuses
papillaires de forte intensité et d’autres entités kystiques pancréatiques qui nécessitent une
intervention chirurgicale des patients atteints de tumeurs intracanalaires mucineuses papillaires
de faible intensité, qui peuvent être traités de façon plus conservatrice. Une poignée d’autres tests
de diagnostic a été développée ou sont en cours de mise de développement par nous et d’autres
pour une variété d’applications de diagnostic.
Les miARN émergent comme des biomarqueurs prometteurs pour une médecine personnalisée.
Un exemple remarquable est un test simple des miARN basé sur miR-210, qui a été récemment
décrit pour prédire la réponse au tamoxifène chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avec
une précision comparable à celle du test Oncotype DX® (Genomic Health). Le domaine des
miARN sera très différent dans quelques années une fois que certains de ces résultats
prometteurs auront été vérifiés dans des essais cliniques à grande échelle et mis en place dans les
tests cliniques de routine.
Dans quel domaine de la recherche des miARN vous concentrez-vous et quel pourrait être son
impact dans l’utilisation des miARN dans le laboratoire clinique ?
George Calin : Mon laboratoire est impliqué dans de nombreux types de recherche différents
utilisant des miARN et de longs ARN non codants. Nos projets se sont concentrés sur les efforts
de découverte, la génomique et les tests fonctionnels, dans le but de traduire ces informations en
quelque chose d'utile pour le patient.
Pierre Cordelier : Nous étudions actuellement l'expression et le rôle des miARN dans
l'adénocarcinome pancréatique. Nous avons constaté que les miARN peuvent être utilisés en tant
que biomarqueurs de pronostic et prédictifs et en tant que cibles thérapeutiques pour aider à
soulager le mauvais pronostic de cette maladie.
Carlo Croce : Mon laboratoire se concentre sur l'identification du rôle spécifique des miARN
liés à un cancer dans l'initiation et la progression des tumeurs malignes. Avec l'utilisation de
différentes technologies à haut débit, nous avons identifié la signature spécifique des miARN,
« miRNome », de plusieurs tumeurs solides et tumeurs malignes hématopoïétiques différentes,
notamment les cancers du sein, du poumon, de l'estomac, du pancréas et du foie ; la leucémie
lymphoblastique chronique ; la leucémie lymphoblastique aiguë ; et la leucémie myéloïde aiguë.
Dans la deuxième phase de notre défi des miARN, nous sommes plus impliqués dans la
définition du rôle moléculaire des miARN exprimés de manière différentielle dans les tumeurs
en essayant de clarifier si l'expression des miARN modifiée est une cause ou une conséquence de
la transformation maligne. Dans ce but, nous avons établi plusieurs modèles différents de
miARN de souris qui nous ont permis de montrer que les miARN peuvent être la cause de la
transformation maligne et de la dissémination métastatique et que les tumeurs dépendent
fortement de l'expression des miARN. Nous essayons également de définir les voies
moléculaires directement modulées et contrôlées par les miARN afin de pouvoir identifier
d'autres protéines thérapeutiques potentielles qui peuvent être ciblées par des approches
pharmacologiques classiques. Compte tenu des rôles apparemment critiques des miARN dans
tous les aspects de la biologie de la tumeur, nos expériences seront essentielles pour permettre
une compréhension plus approfondie de la biologie des miARN dans la tumorigenèse qui peut,
un jour, conduire à améliorer le diagnostic et le traitement de plusieurs tumeurs malignes
humaines.
Federico Monzon : Nous travaillons sur le développement de tests hautement sensibles pour
détecter les miARN associés au cancer du poumon dans des échantillons d’expectoration ou de
lavage broncho-alvéolaire. En cas de succès, cela permettrait le développement d'un test de
diagnostic non invasif ou minimalement invasif pour les patients à haut risque de développer un
cancer du poumon.
Anna Szafranska-Schwarzbach : Notre groupe s’est concentré sur l'utilisation des miARN
comme analytes de diagnostic pour répondre à certains des besoins cliniques non satisfaits, avec
une concentration particulière dans les applications d’oncologie telles que le cancer du pancréas.
Nos efforts se sont portés sur l'identification des miARN qui sont indicatifs de différents types de
cancers du pancréas et les signatures spécifiques de la maladie. Notre objectif était d'appliquer
ces signatures des miARN pour aider à résoudre les dilemmes cliniques dans les lésions
pancréatiques solides et kystiques. Dans un effort pour rendre les tests plus accessibles, nous
avons validé des biomarqueurs candidats en conformité avec la réglementation de CLIA et le
Collège des pathologistes américains pour une utilisation en tant que TDL ( test diagnostic de
laboratoire) dans notre laboratoire CLIA. Ces tests ont le potentiel d'améliorer la précision des
outils qui sont actuellement utilisés pour le diagnostic préopératoire et offre l'occasion d’une
intervention thérapeutique plus précoce et plus appropriée.
Est-il prématuré de penser qu’on pourrait avoir des tests de type kits approuvés par l’agence
américaine des produits alimentaires et pharmaceutiques (FDA) pour l’analyse des miARN
dans un futur proche ?
George Calin : Ce n'est pas prématuré. Il y a beaucoup de données publiées qui révèlent que les
miARN sont de meilleurs marqueurs dans certains cas que les protéines ou les ARNm
(l’identification d’un cancer de primaire inconnue est 1 exemple important). L’un des éléments
négatifs de l'analyse des miARN est le fait que la PCRq n’est pas chère et les sociétés peuvent ne
pas être disposées à investir pour présenter un tel test à la FDA, parce que leur retour sur
investissement ne peut pas être élevé. Au lieu de cela, l'industrie se concentre sur des
technologies plus avancées, telles que le séquençage profond, qui peuvent être plus lucratives. Il
est intéressant de noter que bien que 90 % des études sur les miARN dans la recherche pour le
cancer ont été réalisées aux États-Unis, les essais cliniques les plus avancés sur les miARN sont
en cours en Europe.
Pierre Cordelier : Outre leur potentiel en tant que biomarqueurs, les miARN seront bientôt
utilisés dans des « kits de diagnostic compagnon » pour prédire la réponse aux thérapies ciblées.
En conséquence, je crois que des tests basés sur un kit approuvé par la FDA pour l’analyse des
miARN apparaîtront dans un avenir proche.
Carlo Croce : Sur la base de ce qui a été dit, je pense qu'il n'est pas trop tôt pour avoir un kit se
basant sur les miARN comme outil de diagnostic et de pronostic. Nous avons besoin de plus
d'expériences qui permettront de définir des signatures de miARN claires pour toutes les
différentes tumeurs malignes. Nous pouvons imaginer une série de miARN qui peut différencier
les tissus normaux des tumeurs, donner des informations sur la nature de cette tumeur, son
agressivité et sa réactivité aux médicaments thérapeutiques. Une « micro-impression » qui peut
fournir une évaluation individualisée des risques pour les patients et permettre aux médecins
d'adapter les protocoles de traitement liés aux besoins des patients.
Federico Monzon : Il est très probable qu'il y aura des tests approuvés par la FDA. Comme
mentionnés ci-dessus, les miARN sont des biomarqueurs très stables. Il est prévisible que le
profilage des miARN finira par devenir un test fiable pour des types spécifiques de tumeurs ou
d'autres maladies.
Anna Szafranska-Schwarzbach : Les miARN continueront d'être introduits sur le marché
clinique comme TDL mais pourront éventuellement conduire à des produits de kit approuvés par
la FDA. L'approche basée sur CLIA présente de nombreux avantages, qui incluent une
augmentation de la sensibilisation des médecins et de leur niveau de confort avec les miARN
comme outils de diagnostic. Du point de vue du laboratoire, un TDL permet d'affiner les
procédures de tests en se basant sur une meilleure compréhension des pratiques techniques et
cliniques des tests des miARN avant de s'engager dans la voie du développement de kit.
Cependant, il est possible que les principes et les procédures pour la fabrication d’un kit de
diagnostic seront plus largement adoptés pour le développement de TDL et la fabrication de
composants et de réactifs de test. Dans les 2 prochaines années, lorsque le marché arrivera à
maturité et commencera à adopter les miARN comme analytes de diagnostic de routine, les TDL
se basant sur les miARN devraient avancer vers des formats de kit de diagnostic in vitro. Cette
tendance sera probablement dirigée par des produits liés à l'oncologie et, au fil du temps, étendue
à d'autres applications cliniques ainsi que comme diagnostics compagnons.
Remarques
20 Abréviations non standardisées :
miARN,
microRNA ;
PCRq,
PCR transcriptase inverse quantitative en temps réel ;
TDL,
test développé en laboratoire ;
FDA,
Agence américaine des produits alimentaires et pharmaceutiques.
21 Gènes humains :
BCL2,
LLC B/lymphome 2 ;
LMC1,
leucémie myéloïde chronique de séquence 1 (apparentée à BCL2).
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significatives à la conception et au format, à l’acquisition de données, ou à l’analyse et
l’interprétation des données ; (b) élaboration ou révision de l’article et de son contenu
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Actionnariat : Non déclaré.
Honoraires : Non déclaré.
Financement de la recherche : Non déclaré.
Témoignage d’expert : Non déclaré
Brevets : Non déclaré.
Reçu pour publication le 1 aout 2012.
Accepté pour publication le 3 aout 2012.
© 2012 The American Association for Clinical Chemistry
“This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The
views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the journal. Reprinted from Clin.Chem, 2013;
v. 59, p. 343-347, by permission of AACC. Original copyright © 2013 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When
citing this article, please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry”
Cet article a été traduit avec la permission de l’AACC. L’AACC n’est pas responsable de la qualité de la traduction. Les opinions
formulées sont celles des auteurs et ne sont pas nécessairement celles de l’AACC ou du journal. Réimprimé de Clin.Chem, 2013;
v. 59, p. 343-347, avec la permission de l’AACC. Copyright original©2013 American Association for Clinical Chemistry, Inc.
Lorsque cet article est cité, la publication originale du journal en anglais doit servir de référence.