2,07 Mo Physiopathologie, histoire naturelle et classification de l

Physiopathologie, histoire naturelle
et classification de l’infection VIH
MÉDECINS – 14 JUIN 2016
Dr Cédric Arvieux – Université de Rennes 1 – DIU des Grands Lacs – P10S1 – Actualisé le 11 juin 2016
1
Objectifs

Savoir décrire les mécanismes de réplication du VIH et expliquer
ceux-ci au patient

Savoir décrire les mécanismes de latence du VIH et comprendre les
mécanismes immunologiques importants dans l’infection VIH


Connaître (par cœur !) la classification OMS et savoir l’utiliser au
quotidien
Connaître les mécanismes de l’émergence de la résistance au
traitements
2
Physiopathogénèse de l’infection
L A R E N C O N T R E D ’ U N V I R U S AV E C S O N H Ô T E
Le virus
La cellule
3
Le virus
 Virus = parasitisme intracellulaire obligatoire
emporte le minimum : acide nucléique + qq enzymes
détourne la machinerie cellulaire pour sa réplication
 Virus enveloppé : fragile …. « close contact »
Doit trouver rapidement cellule hôte
Récepteur du virus : détermine tropisme
4
Les cellules cibles du VIH (1)
 Les lymphocytes T CD4+





représentent plus de 90% des cellules infectées
infection très stable : virus intégré (provirus)
activation des cellules infectées : réplication virale
infection productive
CCR5 et CXCR 4
 Les monocytes / macrophages



représentent 5 à 7% des cellules infectées
Infection productive
CCR5
 CELLULES RÉSERVOIRS ET PRODUCTRICES
5
Les cellules cibles du VIH (2)
Les cellules dendritiques :

rôle du récepteur de surface DC Sign,
(lectine = véritable "colle" à virus)

infection transitoire : non productrice
internalisation du virus (sans réplication virale)
transport et transmission du virus à d'autres cellules.


ROLE DANS LA DISSÉMINATION DES PARTICULES VIRALES
6
Virus : 2 glycoprotéines d’enveloppe:
GP120 et GP41
Cellule hôte 2 récepteurs de pénétration:
CD4 et récepteur chimiokine (CCR5…)
Lymphocytes T CD4+, Monocytes, macrophage Cellules microglie cerveau Cellules dendritiques
Défenses : 2 mécanismes principaux/complémentaires
– Cellulaire = : lymphocyte T, macrophages
–
–
–
destruction des cellules malades/infectées
récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8 (lymphocyte T killer)
lymphocyte T CD4 :
– très riche en récepteurs CD4
– rôle majeur de « coordination » entre les acteurs
=> CIBLE PRINCIPALE DU VIH
– Humorale = lymphocyte B
–
production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact
avec Ag  facilite la destruction cellulaire
8
Lymphocytes T CD4 :
chef d’orchestre de la réponse immunitaire
Cellules
présentatrices
d’antigène
Lymphocytes
B
(CPA)
Lymphocytes
T CD4
Lymphocytes
T CD8
Natural Killer
9
Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.
9
Système immunitaire normal
•
Protège l’organisme des agressions externes et internes
notamment infectieuses
•
Organes lymphoïdes :
 moelle osseuse,
 rate,
 ganglions,
 thymus,
 sites lymphoïdes : tube digestif ++
 autres
10
Dynamique de la réplication virale du VIH-1
Pool des cellules
à réplication rapide
Pool des cellules
à réplication lente
CD4 activés infectés et productifs
CD4 au repos: infection latente
t1/2 = 10-21j
VIH1
2,6 jour par
génération
t1/2 = 1,6j
t1/2 = 6h
macrophages
CD4 activés non infectés
D’après D.Ho, 1997
t 1/2 = 80j
11
Dynamique de la réplication
10 milliards de particules virales / jour
 durée de vie de 6 heures
Organes lymphoïdes et cellules circulantes
Réservoirs viraux
 sélection continue de variants résistant aux réponses immunes
Variabilité génétique : V3 gp120, classification des VIH
Plusieurs mécanismes de déplétion des CD4+
12
Histoire naturelle de l’infection HIV
- Virus peu pathogène
- Système immunitaire efficace
- Traitement
système immunitaire
préservé ou restauré
= réduction risque SIDA
Évolution naturelle:
risque SIDA par
effondrement système
immunitaire
Virus 
CD4 
Cycle de réplication du VIH
particule virale mature
VIH
bourgeonnement
adhésion
Récepteur CD4
fusion
membrane cellulaire
Co-récepteurs
assemblage
pénétration
cytoplasme
transcription
Inhibiteurs de la fusion
Inhibiteurs de la fusion
traduction
avec 1 ou 2 LTR
ADN viral linéaire non intégré
ARNm non épissé
protéines de
régulation
ADN viraux circulaires
complexe de pré-intégration
Intégration
ADN proviral intégré
D’après Furtado M. N Engl J Med. 1999, 340(21) : 1614-22
noyau
ARNm multi-épissé
Etapes initiales de l’infection VIH
15
Infection chronique : Valeur prédictive du niveau de réplication virale
1 000 000 cop
100 000 cop
10 000 cop
1 000 cop
Primo
Mellors et al.
16
Progression de la maladie HIV
90 %
Progresseurs typiques
7-10 ans
<5 %
Progresseurs rapides
<3 ans
<10 %
Non progresseurs à long
terme
>10-15 ans
CD4 normaux, stables
17
Diminution du nombre de CD4
18
Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH
19
Histoire naturelle
20
Histoire naturelle de l’infection
21
Contamination
Évolution naturelle
Primo-infection
T4
Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie
Candidoses buccales, leucoplasie de la langue…
1000
PNEUMOCYSTOSE
CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE
TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE
Charge virale
200
CYTOMÉGALOVIRUS
MYCOBACTÉRIES
1 à 6 mois
3 à 15 ans
Temps
22
Classification OMS
23
Intérêts d’une classification
 Prise en charge
 Même « langage » pour tout le monde
 Rationalisation des stratégies
Prophylaxies
 ARV

 Collectif : données épidémiologiques
 Évaluation / validation des stratégies
 Comparaisons / partage d’expérience
24
Classification OMS stade 1
 Asymptomatique
 Lymphadénopathie
 Activité normale
25
Classification OMS Stade 2
 Hépatosplénomégalie persistante inexpliquée
 Éruptions papuleuses prurigineuses
 Infection fungique des ongles
 Chéilite angulaire
 Érythème gingival linéaire
 Verrues étendues (d’origine virale)
 Molluscum contagiosum étendu
 Ulcérations orales récurrentes
 Parotidomégalie inexpliquée persistante
 Zona
 Infections chroniques ou récurrentes des voies respiratoires supérieures

otite moyenne, otorrhée, sinusite ou amygdalite
26
Classification OMS Stade 3
 Malnutrition modérée ou amaigrissement ne répondant pas de manière adéquate au traitement











standard
Diarrhée inexpliquée et persistante (14 jours ou plus)
Fièvre inexpliquée persistante (>37.5°C, intermittente ou continue d’une durée > 1 mois)
Candidose buccale persistante (au-delà de 6 à 8 semaines de vie)
Leucoplasie buccale chevelue
Gingivite ulcéro-nécrotique aiguë ou parodontite
Tuberculose ganglionnaire
Tuberculose pulmonaire
Pneumonie bactérienne grave récurrente
Pneumopathie interstitielle lymphoïde symptomatique
Atteinte chronique pulmonaire associée au VIH y compris bronchectasies
Anémie inexpli. (< 8g/dl), neutropénie (< 0.5 x 109/l) ou thrombocytopénie chronique (< 50 x 109/l)
27
Classification OMS stade 4



















Amaigrissement grave et inexpliqué, retard de croissance ou malnutrition sévère ne répondant pas à un traitement standard
Pneumocystose
Infections présumées bactériennes graves et récurrentes (empyème, pyomyosite, infection osseuse ou articulaire, méningite, sauf pneumonies)
Infection chronique à virus Herpes simplex (orolabiale ou cutanée évoluant depuis au moins 1 mois, ou viscérale quelque soit la localisation)
Tuberculose extra pulmonaire
Sarcome de Kaposi
Candidose œsophagienne (ou de la trachée, des bronches ou des poumons)
Toxoplasmose du système nerveux central (en dehors de la période néonatale)
Encéphalopathie associée au VIH
Infection à Cytomégalovirus : rétinite ou infection à CMV de tout autre organe, com- mençant au-delà de l’âge de 1 mois
Cryptococcose extra pulmonaire y compris méningite
Mycose endémique disséminée (histoplasmose extra pulmonaire, coccidiomycose, pénicilliose)
Crytosporidiose chronique
Isosporose chronique
Infection mycobactérienne nontuberculeuse disséminée
Fistule rectale associée au VIH
Lymphome cérébral ou non hodgkinien à cellules B
Leucoencéphalopathie progressive multifocale(LEMP)
Néphropathie ou cardiomyopathie symptomatique associées au VIH
28
Évolution naturelle
Contamination
Primo-infection
T4
1000
Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie
Candidoses buccales, leucoplasie de la langue…
PNEUMOCYSTOSE
200
CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE
TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE
Charge virale
CYTOMÉGALOVIRUS
MYCOBACTÉRIES
1 à 6 mois
OMS
1
3 à 15 ans
OMS
2
OMS
3
Temps
OMS
4
29
Effet des trithérapies antirétrovirales sur
l’histoire naturelle du VIH
30
Raison
 Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité
dans l’infection VIH
 Le traitement ARV restaure l’immunité
31
Effet du traitement antirétroviral
Contamination
Primo-infection
ARV
T4
1000
Charge virale
200
1 à 6 mois
3 à 15 ans
Temps
32
Mécanismes de résistance
L E S M U TAT I O N S D E R É S I S TA N C E A U X A N T I R É T R O V I R A U X
33
Conditions d’apparition de la résistance
Persistance d’une réplication virale
En présence d’antirétroviraux en
« quantité insuffisante »
34
Traitement efficace
ARVs Efficaces
pas de réplication
virale
sous traitement
Pas d’émergence de
résistance
35
Traitement partiellement efficace
Souche R
Initialement efficace
MAIS…
Mutants pré-existants sont sélectionnés et se répliquent
car la réplication n’est pas entièrement contrôlée.
36
Mécanismes impliqués dans l’émergence des résistances
Réplication virale en présence des antiviraux
37
Jouons un peu !
38
Classification OMS ?
 Candidose oesophagienne ?
 Stade 4
 Herpès labial > 1 mois ?
 Stade 4
 Lymphadénopathie généralisée ?
 Stade 1
39
Classification OMS ?
 Perte de poids < 10 kg ?
 Stade 2
 Leucoplasie chevelue de la langue ?
 Stade 3
 Candidose buccale persistante ?
 Stade 3
40
Classification OMS ?
 Tuberculose pulmonaire dans l’année ?
 Stade 3
 Prurigo ?
 Stade 2
 Tuberculose extra-pulmonaire ?
 Stade 4
41
Classification OMS ?
 Zona dans les 5 ans ?
 Stade 2
 Fièvre > 1 mois ?
 Stade 3
 Alitement > 50% du temps le mois précédent ?
 Stade 4
 Diarrhée > 1 mois ?
 Stade 3
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