Les Etudes THS

Les Etudes THS
H.Sancho-Garnier
Novembre 2004
Etudes THS
Problèmes posés
• Validité: méthodes / interprétation
Essais / cohorte / cas-témoin/ méta-analyse
Biais? Puissance?
• Extrapolation
Représentativité: des populations, des
traitements
« Niveau de preuve »
Niveau 1
– Essais comparatifs randomisés de forte puissance
Preuve scientifique
– Méta-analyse d’essais comparatifs randomisés
établie
– Analyse de décision fondée sur des études bien menées
Niveau 2
– Essais comparatifs randomisés de faible puissance
– Études comparatives non randomisées bien menées
– Études de cohorte
–Méta-analyse d’enquêtes épidémiologiques
Niveau 3
– Études cas-témoin
Niveau 4
– Études comparatives comportant des biais importants
– Études rétrospectives
– Études épidémiologiques descriptives
– Séries de cas
Présomption
scientifique
Faible niveau
de preuve
Méta-analyse d ’Oxford sur les
données individuelles
Lancet 1997; 350:1047-59
51 études
21 pays
Total 52 705 cancers du sein - 108 411 témoins
Analyse 17 949 cancers du sein - 35 916 témoins
33 % des sujets ont utilisé un THS
Les problèmes des méta-analyses
• Avantage : puissance
• Validité liée au type d’étude:
Essais/enquêtes
• Biais:études non publiées = non identifiées:
Plus souvent négatives
• Méthodologie variée : sélection des
« bonnes »:
Représentativité?
Hétérogénéité
Les essais avec TAS:
• Avantage: Comparabilité des groupes
permet des conclusions causales
• Biais possible: destruction de la
comparabilité (mauvaisTAS, perdus de
vue, exclusions…)
• Manque de puissance (N, variabilité,
suivi du traitement…)
• Extrapolation
Qu’est ce qu’un Risque relatif?
Absolute Differences in the Rates of Major Disease End
Points among Postmenopausal Women Receiving
Estrogen-Progestin Therapy
as Compared with Those Receiving Placebo
End Point
First 2Yr.
5.2-Yr Period
No. Of events per 1000 women followed
Coronary heart disease
3 more
4 more
Stroke
1 more
4 more
Venous thromboembolism
6 more
9 more
No more
4 more
1 fewer
2 fewer
Colorectal cancer
No difference
3 fewer
Death
No difference
No difference
Invasive breast cancer
Hip fracture
Risque de biais dans l’ essai WHI
• Déséquilibre des
effectifs:8506/8102:
Destruction de la
randomisation?
Risque de biais dans l’ essai WHI
• Non suivi du
traitement:
Diminution des
différences
Risque de biais dans l’ essai WHI
• Traitement et Population de l’essai :
USA
extrapolation avec d’autres traitements
et une autre population ?
Les essais Hers et WHI
• 2 essais randomisés :
• THS: 0,625mg oestrogènes
conjugués équins + 2,5mg acétate de
métroxy- progestérone / jour
• versus placebo
Essai WHI
• Caractéristiques des femmes
– Age moyen : 637
– utilisation préalable d ’hormone : 19,7%
• dont 70% dans les 5 dernières années
– BMI : 28.5 dont 34%  30
– Fumeuses (passé ou présent) : 50%
– Age au 1er enfant  30 : 10.6% / 9.7%
– Age à la ménopause ?
Risque de biais dans l’ essai WHI
Autres problèmes?
Que représente le risque relatif
global de 1,26 dans l'essai WHI ?
• pour les femmes non encore traitées, c'est le
risque relatif associé à une utilisation de THS de
5,2 années
• pour les femmes déjà traitées, il s'agit du risque
associé à un complément de 5,2 années, soit :
• si 1 à 4 ans de THS  7,7 ans (3 000 femmes)
• si 5 à 9 ans de THS  11,7 ans (800 femmes)
• si 10 ans et plus
 17,7 ans (500 femmes)
• M.Lè 2003
M.Lè 2003
Etude de cohorte
• Les relations trouvées entre un facteur et une
maladie peuvent être le résultat de biais
• Les enquêtes de cohorte prospective minimise
les biais mais ne les supprime pas toujours
• Il est nécessaire que plusieurs enquêtes
retrouve les mêmes résultats (qualitatif et
quantitatif) pour considérer la liaison comme
« fortement probable ».
Cohorte MWS
Résultats
• Augmentation du risque de cancer du sein
invasif
Million Women Study Collaborators, 2003
Problème de la Cohorte MWS
• Cohorte prospective
• Environ 1 million de femmes anglaises entre
50 et 64 ans et participant à un programme
de dépistage
• Recueil d’informations sur la prise de THS
avant la 1ère mammographie de dépistage,
durée après?
• Identification des cas de cancer du sein
invasifs au moyen des registres du National
Health Service
Biais possible dans l’étude
anglaise?
Dépistage: sélection d’utilisatrice à long terme
Surveillance annuelle sous THS et tous les 3 ans
pour les non THS avec une durée moyenne de
surveillance de 2,6 ans et un taux de détection
de 50% des cas
Résultats non interprétables pour la durée
Ne tient pas compte de la durée après entrée
dans l’étude:surestimation du risque pour les
durées courtes
Récupération des cancers d’intervalle: faux
négatifs de l’année précédente (amélioration de
la qualité liée au programme)
Ajustement sur les autres facteurs de risque?
Que conclure sur le risque de
cancer du sein sous THS oestroprogestatif?
•
•
•
•
Méta-analyse Oxford
WHI
Million Women
E3N
1,35
1,26
2,00
1,3
[1,2-1,49]
[1-1,6]
[1,88-2,12]
[1,1-1,5]
Risque lié aux oestrogènes seuls
• Méta-analyse Oxford
• WHI
• Million women
• E3N
O # OP
0,77 [0,59-1,01]
1,24 à 1,65 (selon
type d’œstrogènes)
1,1 [0,8-1,6]
(transdermiques)
Cancer du sein
Conclusion
• Estrogènes seuls
– ECEq, absence d’effet « possible » ?
– Autres Estrogènes : données insuffisantes
• Estrogènes + Progestatifs synthétiques
– Augmentation du risque « convaincante », quels
que soit la voie d’administration des estrogènes
et le type de progestatif: Ce risque est de
même ordre que celui d ’une ménopause
tardive ou d ’un excès de poids
Le Pronostic des cancers du
sein sous THS
• Résultats hétérogènes
- Diversités des études: cas/témoins,
cohorte, essais randomisés…
- Critères de jugement multiples: taille,
ganglion, grade, récepteurs, marqueurs…
- Précocité du diagnostic: surveillance,
sensibilité de la mammographie…
Effets contradictoires
Le Pronostic des cancers du sein
sous THS:
Problème méthodologique
Sans THS
500 cas
70% survie
= 350 vivantes
Avec THS
500 cas
400
100
80% survie
= 400 vivantes:
280 + 100 = 380!
Le Pronostic des cancers du
sein sous THS
• Sélection de clones tumoraux hormonaux
dépendants de malignité plus faible:
- récepteurs positifs
- grade histologique I
- canalaire in situ ou lobulaire invasif
• Mais augmentation de la densité mammaire:
sensibilité de la mammographie diminuée
Conclusion
• Les cancers du sein sous THS ont un
potentiel de gravité moindre:
- Vitesse de croissance plus lente, différenciation…
- Surveillance plus régulière des femmes
• Mais peuvent être moins bien détectés en
raison d’une perte de sensibilité de la
mammographie ce qui peut entraîner un retard
au diagnostic
• Au total ceci semble avoir peu d’effet sur la
mortalité par cancer du sein
OR de la Mortalité sous THS/sans
THS (Salpeter,2004)
• Tous ages Toutes causes
Cancer
Cancer du sein
Other
0,98 [0,87-1,18]
1,03 [0,23-1,29]
1,03 [0,29-3,67]
0,67 [0,51-0,88]
• m <60ans Ttes causes
Cancer
0,61 [0,39-0,95]
0,69 [0,59-1,08]
• m ≥60 ans Ttes causes
Cancer
Other
1,03 [0,90-1,18]
1,07 [0,84-1,37]
0,68 [0,56-0,91]
Méta-analyse essais randomisés 1966-2003, N=26708
Cohorte MWS (3)
Résultats
• L’augmentation du risque ne dépend
pas du type de progestatif utilisé ni de
son schéma d’administration
Million Women Study Collaborators, 2003
Étude E3N
F.Clavel et coll 2004
•
•
•
•
•
Cohorte prospective
98 997 femmes de la MGEN
Nées entre 1925 et 1950
Suivies depuis 1990
Étude des facteurs de risque de cancer
(alimentation, facteurs reproductifs,
traitements hormonaux)
E3N - Commentaires
Enquête d’observation,
•
•
•
•
mais
actualisation de la ménopause
actualisation de la prise de THS
nombreux THS analysés ; premiers résultats sur
progestérone micronisée
biais évités (ou limités) :
• d’anamnèse, car étude prospective
• de surveillance, car mammographies prises en compte
• liés à la sélection des utilisatrices antérieures : du fait de ce
biais, les RRs (études de cohorte) liés à une utilisation
courte sont minorés
Étude E3N F.Clavel et coll 2004
Données sur la prise de THS
• Age de début d'utilisation
• Type de traitement
• Durée
• Mise à jour à chaque questionnaire
 Pour chaque femme : âge à la première
prise de THS, âge à la dernière prise de
THS, durée de prise de THS, type de
THS
Cohorte E3N, F.Clavel et coll 2004
• Critères d’inclusion
– Femmes ménopausées à l’entrée dans
l’étude ou au cours du suivi (n = 70 630),
• Critères d’exclusion
– Cancer diagnostiqué avant la ménopause
ou avant l’entrée dans la cohorte (n=5 045)
– Cancer du sein in situ (n=168)
– Femmes ayant déjà utilisé un THS (n=10
869)
E3N F.Clavel et coll 2004 Analyse
• Début du suivi : date de remplissage de Q1 ou date
de ménopause
• Date de point : 28 juin 2000
•
•
•
•
 54 548 femmes suivies en moyenne 5,8 ans
 948 cas de cancers du sein incidents
Modèle de Cox, temps depuis la ménopause en
échelle de temps
Ajustement sur la fréquence de mammographies
(limite le biais de surveillance)
Résultats correspondent au THS utilisé le plus
longtemps
THS analysé en variable dépendante du temps
WHI
Résultats
Bras E + P vs. placebo
Bras E seul vs. placebo
Writing Group for the WHI Investigators, 2002
The WHI Steering Committee, 2004
Association Française pour l'Etude de la Ménopause
1979-2004
XXV
es Journées