Histoire naturelle de l`infection VIH - Enseignement

Histoire naturelle de
l’infection à VIH
DIU Prise en charge des
patients infectés par le VIH en
Afrique sub saharienne
Pr J.Y. Drabo
OBJECTIFS




Décrire les 3 phases d’évolution
spontanée de l’infection par le VIH
Citer les principaux facteurs de
progression de l’infection à VIH
Citer les 2 marqueurs biologiques
prédictifs de progression
Citer les éléments constitutifs des
classifications CDC et OMS
«
Définition
Ordre habituel et prévisionnel dans
lequel se déroulent les
manifestations cliniques et
biologiques de l’infection à VIH »
 Ensemble des évènements survenant
depuis la contamination jusqu’à
l’apparition des signes cliniques.
Définition

Progression d’une maladie chez un
individu, depuis l’exposition étiologique
jusqu’à l’événement terminal (séquelle,
guérison, décès)
Histoire naturelle des
maladies
 Le but des soins médicaux est de modifier
l’histoire naturelle des maladies
 Comprendre l’histoire naturelle permet de :
 mettre au point la stratégie préventive, et en
particulier le dépistage
 Assurer le traitement et la guérison
Physiopathogénèse de l’infection
….
La rencontre d’un virus avec son hôte
La rencontre d’un virus avec son hôte
1) Virus = parasitisme intracellulaire obligatoire
 emporte le minimum : acide nucléique + qq enzymes
 détourne la machinerie cellulaire pour sa réplication
2) Virus enveloppé : fragile …. « close contact »
 Doit trouver rapidement cellule hôte
3) Récepteur du virus : détermine tropisme
Les cellules cibles du VIH (1)
 Les lymphocytes T CD4+



–
–
représentent plus de 90% des cellules infectées
infection très stable : virus intégré (provirus)
activation des cellules infectées   réplication virale
infection productive
CCR5 et CXCR 4
 Les monocytes / macrophages
– représentent 5 à 7% des cellules infectées
– Infection productive
– CCR5
 CELLULES RÉSERVOIRS ET PRODUCTRICES
2
Les cellules cibles du VIH (2)
 Les cellules dendritiques :
 rôle du récepteur de surface DC Sign,
(lectine = véritable "colle" à virus)
 infection transitoire : non productrice
 internalisation du virus (sans réplication virale)
 transport et transmission du virus à d'autres cellules.
 ROLE DANS LA DISSÉMINATION
DES PARTICULES VIRALES
3
Virus
Cellule hôte
2 glycoprotéines d’enveloppe:
GP120 et GP41
2 récepteurs de pénétration:
CD4 et récepteur chimiokine
(CCR5 - CXCR4,……..)
•
•
•
•
Lymphocytes T CD4+
Monocytes, macrophages
Cellules microglie cerveau
Cellules dendritiques (dont cellules Langerhans)
Dynamique de la réplication virale du VIH-1
Pool des cellules
à réplication rapide
Pool des cellules
à réplication lente
CD4 au repos: infection latente
CD4 activés infectés et productifs
t1/2 = 10-21j
VIH1
2,6 jour par
génération
t1/2 = 1,6j
t1/2 = 6h
macrophages
t 1/2 = 80j
CD4 activés non infectés
D’après D.Ho, 1997
Dynamique de la réplication





10 milliards de particules virales / jour,
durée de vie de 6 heures
Organes lymphoïdes et cellules circulantes
Réservoirs viraux, sélection continue de
variants résistant aux réponses immunes de
l’hôte,
Variabilité génétique : V3 gp120,
classification des VIH
Plusieurs mécanismes de déplétion des
CD4+
Histoire Naturelle de l’infection HIV
=
Rapport de force entre un virus et son
hôte (CD4)
(évolution péjorative si virus > CD4)
Histoire naturelle de l’infection HIV
Contamination
Pas de signe clinique
= asymptomatique
Diagnostic +/- tardif
Parfois au stade SIDA
signe clinique
= symptomatique
¾ cas ; 1- 3 semaines après:
= infection aiguë HIV (primo-infection)
fièvre, angine, ganglions (adénopathies)
fatigue (asthénie), éruption, méningite…
penser au risque
possible d’être
HIV+
Diagnostic rapide
Prise en charge
Histoire naturelle de l’infection HIV
- Virus peu pathogène
- Système immunitaire efficace
- Traitement
système immunitaire
préservé ou restauré
= réduction risque SIDA
Évolution naturelle:
risque SIDA par
effondrement système
immunitaire
Virus 
CD4 
Histoire naturelle
3 phases



Infection aiguë ou primo-infection
Infection chronique (latence clinique mais
pas virologique)
Phase finale symptomatique (sida)
Réplication virale au cours des
différents stades
Réplication continue pendant les 3
phases:




Forte à la primo-infection, large
dissémination*
Faible à la phase chronique,
lymphoïde, contrôle immunologique du
VIH
Recrudescente à la phase finale
50-90% des contaminations liées à des patients
sources en primo-infection (USA, JAIDS, 1994)
 Quelle
est la durée
d’évolution de la maladie ?
 Quels
facteurs influencent
la vitesse d’évolution?
Valeur prédictive du niveau de
stabilisation de la réplication
virale
Durée d’évolution
Délai moyen séroconversion-sida: 7-11 ans
EN EUROPE
Etudes de 38 cohortes: 13000 patients avt
trittt
- Séroconversion entre 15- 24 ans durée moy
de survie: 12,5 ans
- Séroconversion entre 25- 34 ans durée moy
de survie: 10,9 ans
- Séroconversion entre 35- 54 ans durée moy
de survie: 7,9 ans
Morgan, Aids 2002
Durée d’évolution
EN Afrique:
Cohorte de prostituées: delai
d’evolution vers sida= 4- 7 ans
Survie moyenne: 9,8 ans en Ouganda
Jaffar Bull WHO 2004 Jun;82(6):4629)
Survie semble inf de 1à 2 ans
TX d’évolution vers le sida ds le
tps après la séroconversion
Années après
séroconversion
Tx
1 an
3 ans
5 ans
11%
33%
58%
Fréquence d’évolution vers le
sida selon les stades
stades
Tx
1
2
3
2%
6%
22%
Fréquence d’évolution vers le décès
après 4 ans selon les stades
stades
Tx
1
2
3
4
9%
33%
56%
86 %
Progression de la maladie HIV
Progresseurs typiques
7-10 ans
90 %
Infection
VIH
<5 %
<10 %
Progresseurs rapides
Non
progresseurs à
long terme
<3 ans
>10-15 ans
CD4 normaux, stables
Facteurs de progression





Age : > 40 ans, progression + rapide
Selon les groupes de transmission: pas de
difference
Sexe, race, niveau socio- economique: pas
de diff
Signes cliniques prédictifs: leucoplasie,
candose , signes généraux
Infections systémiques: TB
Non Progresseurs à Long
Terme






> 500 CD4 /mm3 après 10 ans: 5-8%
CV basses
Groupe hétérogène
Virus ? : génétiquement différent?
Réponse immune ?: + efficace?
Récepteurs (délétion CCR5) ?: mutation
delta 32CCR5, mutation sur le gène
RANTES, système HLA
Facteurs influençant la survie à long
terme chez les NPLT



Infection avec un virus à réplication
lente ou un virus attenué ( mutation
nef) avec une faculté réplicative
réduite
Forte reponse immune et à médiation
cellulaire anti- VIH (cellule cytotoxique
CD8 et Noncytotoxique )
Activité antivirale : production de
cytokine de type 1
Facteurs influençant la survie à long
terme chez les NPLT



facteurs Genetiques:(polymorphismes
des récepteurs, groupe HLA)
AC Neutralisants, absence d’AC
stimulants
Deletion d’un allele CCR5.
Facteurs influençant la
survie







Introduction des IP : avant, médiane survie sida 1026 mois; après 87 (monothérapies ARV, prophyl. des
IO),  survie; depuis 96,  mortalité/morbidité
Zone géographique: PED / PI
Age=oui; sexe et groupe de transmission=non, sauf
SK/homo et surmortalité/UDIV
Taux de CD4 au diagnostic
IO (LMNH>TB), malnutrition
Prophylaxies dans les PED (cotrimo, TB)
Facteurs importants: âge, Hb, Tx de décroissance des
CD4, Ancienneté du sida
100%
80%
ye a rs
P ro b a b i li ty o f A ID S w i thi n 3
HAART
60%
2 1 .7 %
9 .8 %
1 0 .6 %
40%
4 .9 %
2 .4 %
6 .5 %
2 .3 %
2 .2 %
3 .7 %
1 .0 %
20%
3 .3 %
5 .8 %
<200
2 0 1 -3 5 0
3 5 1 -5 0 0
5 0 1 -7 5 0
>750
0%
> 110K 41 - 110K 14 - 41K
3 - 14K
H IV -1 R N A c o nc e ntratio n (c o p ie s /m l)
< 3K
C D 4 c o unt
HISTOIRE NATURELLE
STADES EVOLUTIFS DE
L’INFECTION A VIH
Evolution spontanée

1. Phase aiguë ou primo-infection
– durée : quelques semaines
– réplication virale intense
– infectiosité maximale

2. Phase chronique, de latence clinique
– durée : quelques années
– réplication virale faible mais continue (organes
lymphoides)

3. Phase finale, symptomatique
– durée : quelques mois/années
– recrudescence de la réplication virale
Histoire naturelle de l'infection par le VIH
Deux paramètres différents :
- Charge virale : vitesse d'évolution = plus faible sous traitement
- Taux de CD4 : distance du terme = plus grande sous traitement
Charge virale
1 000
10 000
100 000
1 000 900 800
700
600
500
400
300
200
100
Taux de CD4
6
D'après Coffin T. La Lettre de l'Infectiologue 1996 ; XI, 14 : 406-9
Contamination HIV
Survenue des pathologies
en fonction du taux de CD4
+/- primo-infection HIV
Infection chronique :
asymptomatique +/- adénopathies
Infections mineures :
Candidose buccale, herpès, zona…
Lymphocytes CD4
200 CD4
* Infections opportunistes :
Tuberculose, candidose digestive,
pneumocystose, toxoplasmose cérébrale,
cryptococcose, cryptosporidiose, infection à CMV…
•Affections néoplasiques (« cancers ») :
lymphomes (EBV), papillomavirus…
Perte 60-100 CD4/an
Charge virale
Survenue des infections opportunistes
est fonction du taux de CD4
CD4/mm³
500
400
Infections bactériennes
Herpès
Tuberculose
Candidose œsophagienne
Pneumocystose
Cryptosporidiose
200
100
50
Toxoplasmose
Cryptococcose
Cytomégalovirus
Mycobactérie atypique
Aspergillose
Temps
12
Girard PM et al. In Doin SIDA 2004
Marqueurs prédictifs


Numération des lymphocytes CD4+
circulants
Virémie plasmatique quantitative (charge
virale)
Evolution des lymphocytes CD4+, de la charge virale VIH
plasmatique et de la réponse cellulaire et humorale
CD4
anticorps
Réponse immune
cellulaire
charge virale
1-3
mois
6-8
8-10
ans
CD4+






Décroissance annuelle moyenne de 60100/mm3
Risque de sida < 200 CD4/mm3
Marqueur isolément insuffisant
3 groupes: < 200, 200 à 500, > 500/mm3
(CDC93)
Cohorte Frisco: 87, 46 et 16% de sida à 3
ans
Marqueur d’efficacité thérapeutique
controversé
Diminution du nombre de
CD4
Mécanismes de dépletion
des CD4
 Effet cytopathique direct du VIH et de ses
protéines sur la cell CD4 et ses progéniteurs
 Effet du VIH sur la perméabilité membranaire ce
qui augmente la fragilité
 Induction d’une apoptose via une activation
immunitaire
 Destruction de la moelle osseuse
Mécanismes de dépletion
des CD4
 cytotoxicité des Cytokines
 Destruction du tissu ymphoide (e.g., thymus) et
reduction de la production de nouvelles cellules
 Activité cytotoxique anti-CD4 (CD8 and CD4; NK
cells)
 Anticorps Anti-CD4
ARN VIH plasmatique





Marqueur indépendant prédictif de survie et
de progression vers le sida
Intégré en routine dans le suivi des patients
Indication: évaluation des primo-infections,
suivi des patients avant traitement,
évaluation efficacité d’un traitement ARV
Variabilité intra-individuelle forte
Réduction du risque d’événement/décès
corrélé à la réduction de la CV à M6
Combinaison des
marqueurs
100%
6 4 .4 %
80%
4 0 .1 %
ye a rs
P ro b a b i li ty o f A ID S w i th i n 3
8 5 .5 %
60%
40%
4 0 .1 %
4 2 .9 %
3 2 .6 %
3 2 .6 %
1 6 .1 %
8 .1 %
1 6 .1 %
8 .1 %
20%
2 .0 %
8 .1 %
9 .5 %
3 .2 %
2 .0 %
0%
> 110K
41 - 110K
3 .7 %
2 .0 %
14 - 41K
3 - 14K
HIV -1 R NA concentration (copies/m l)
0 .0 %
< 3K
< 200
201 - 350
351 - 500
501 - 750
> 750
C D 4 count
Histoire naturelle
3 phases



Infection aiguë ou primo-infection
Infection chronique (latence clinique mais
pas virologique)
Phase finale symptomatique (sida)
Primo-infection VIH
Clinique




10 à 15 jours après la contamination [5-30]
Signes peu spécifiques
Fièvre, dysphagie, céphalées, myalgies,
asthénie, amaigrissement
Durée médiane: 14 jours
Infection
asymptomatique et
maladie VIH
symptomatique
Symptômes cliniques
initiaux


Rien…
LGP
Puis :






Fatigue
Perte de poids
Diarrhée intermittente
ou prolongée
Fièvre, frissons
Sueurs nocturnes
Recurrences HSV
genital et lèvre ?
Manifestations cliniques



Liées au VIH ou
indicatives d’un
déficit immunitaire

Évolution clinique
ou prise en charge
compliquée par
l’infection VIH







Angiomatose bacillaire
Candidose oro-pharyngée
Candidose vaginale
persistante, fréquente ou
répondant mal au
traitement
Dysplasie du col modérée
ou grave, carcinome in situ
Syndrome constitutionnel
Leucoplasie chevelue
langue
TI
Salpingite, abcès tuboovariens
Neuropathie périphérique
Puis ….

Infections
opportunistes
sévères ou Cancers
invasifs
Classifications de
l’infection A VIH
Classifications

1. But épidémiologique
– notification des cas
– dynamique de l’épidémie

2. But pronostique
– définition de groupes de patients homogènes
– détermination des CD4

3. But thérapeutique
– évaluation des risques évolutifs
Evolution des
classifications


Avt tests biologiques: ds un but de
surveillance épidémiologique et pour les
praticiens: définition des cas de sida:
Bangui, CDC 82, 87
reposait essentiellement sur l'absence
d'autres causes du déficit immunitaire
susceptible d'expliquer des manifestations
infectieuses ou tumorales opportunistes
Evolution des
classifications


Avec l’existence des tests biologiques: Il
est apparu fondamental d'utiliser un système
de classification hiérarchisant l'histoire naturelle
de l'infection
objectifs de cette classification sont multiples :
reproductibilité entre examinateurs, critères
pronostiques, critères thérapeutiques (mise en
route des traitements antiviraux et prophylaxie)
et épidémiologiques à large échelle.
Plusieurs classifications
CHEZ L’ADULTE





Bangui: classification clinique sida en zone
« tropicale »
CDC 87: 4 groupes cliniques, avec classes
biologiques simplifiées
OMS 89: classification clinique en 4 stades
avec degré d’activité
CDC 93: 3 groupes cliniques et 3 groupes
biologiques.
OMS 2003, 2006
Classifications des manifestations
cliniques et anomalies biologiques


1. Classification CDC (1993)
– trois stades de sévérité croissante
– fondée sur paramètres cliniques et numération
CD4
2. Classification OMS
– selon 4 groupes
– fondée sur stade clinique et degré d ’activité
Candidoses
Herpès génital
Manifestations dermatologiques
Molluscum contagiosum
60
ZONA
61
Pneumopathies bactériennes:
Pneumonie à pneumocoques
11
Pneumopathie à Mycobacterium tuberculosis
Toxoplasmose cérébrale
8
Abcès souvent multiples (80 %) à l’inverse du lymphome
Fond d’œil normal
19
Rétinite à CMV
CLASSIFICATIONS CHEZ
L’ENFANT ET L’ADOLESCENT
-
Classification clinique CDC
Classification immunologique CDC
Classification pédiatrique révisée de
l’OMS(2006).
CONCLUSION




Les traitements ARV ont
changé le cours de l’histoire
naturelle
Il reste de nombreuses zônes
d’ombre en Afrique
Les classifications sont
évolutives et susceptibles de
changement
Nécessité d’adaptation et de
consensus