Protection cérébrale Protection cérébrale: concepts protection I Lésion primaire protection II Pré synaptique Post synaptique NMDA Ca++ GLU Glutamine GLU GLU GLU Astrocyte AMPA Protéine G métabotropique Agression cérébrale et reperfusion Ca++ intracellulaire Radicaux instables Oxygène Radicaux libres Aggravation des lésions Ischémie globale Zones critiques: Hippocampe, noyaux gris centraux, cortex profond Ischémie focale Zone de pénombre Conséquences: - modèles expérimentaux différents - thérapeutiques différentes Mort cellulaire aiguë: nécrose ischémique Ischémie Mort cellulaire programmée ou retardée: apoptose -24 – 48 h -Modifications histologiques différentes -Synthèse de nouvelles protéines Cibles de la protection cérébrale Réduire l’activité métabolique cérébrale (anesthésiques, hypothermie) Réduire les flux ioniques transmembranaires Blocage des canaux sodiques (lidocaïne, riluzole) Blocage des canaux calciques (nimodipine) Action sur les acides aminés excitateurs Réduire leur libération Bloquer leurs effets (antagoniste du récepteur NMDA) Capture des radicaux libres Méthylprednisolone tirilazad Protection cérébrale: barbituriques Etudes expérimentales Actifs dans l’ischémie focale Mécanisme: baisse de la CMRO2 avec maintien du couplage de débit Nécessité d’une activité électrique EEG Effet plafond lorsque l’EEG est nul Abaissent la PIC Autres effets: Réduisent l’entrée du calcium dans la cellule Inhibent la formation de radicaux libres Protection cérébrale: barbituriques Etudes cliniques Administration systématique: ne modifie pas la survie du traumatisé crânien (Ward 1985) R.P.C. 1999: réservés à l’échec du traitement conventionnel Pas d’effet protecteur après arrêt cardiaque Nussmeier 1986: effet « protecteur » au cours de la CEC Protection cérébrale: kétamine Classiquement contre-indiquée au cours du traumatisme crânien (risque d’HIC) Expérimentalement: effet anti-NMDA Clinique: données récentes 8 patients, traumatisme crânien grave, sous propofol. Kétamine IV: 1,5 - 3 - 5 mg/kg à 6h d’intervalle PIC 2 0 -2 -4 -6 Pas de variation DTC, SjO2 Albanèse 1997 Protection cérébrale: nimodipine (1) Nimodipine: prévention du vasopasme dans l’hémorragie méningée Pas d’effet vasodilatateur Pas d’effet après arrêt cardiaque 1994: étude multicentrique européenne négative Protection cérébrale: nimodipine (2) •138 patients avec traumatisme crânien grave et HSA traumatique •Traitement débuté dans les 12 heures Nimodipine (ou placebo) 3 semaines Evolution défavorable 60% P=0,02 40% 46% 25% 20% 0% Nimodipine Placebo Harders 1996 Protection cérébrale: tirilazad (1) Famille des lazaroïdes (fonction 21 amino stéroïdes) Inhibiteur de la peroxydation lipidique: protège les lipides membranaires des effets des radicaux libres Protection cérébrale: tirilazad (2) 1120 patients avec TC (dont 957 graves) Tirilazad 10 mg/kg IV pendant 5 jours Evolution à 6 mois 300 tirilazad 200 placebo NS Si hémorragie méningée Décès 40% 100 20% 0 0% Bonne Mauvaise P = 0,02 Tirilazad Placebo Marshall 1998 Protection cérébrale: érythropoïétine (EPO) EPO présente dans le cerveau ainsi que son récepteur Action: Facteur de croissance Anti-apoptotique Anti inflammatoire ≠ érythropoïèse Protection cérébrale: érythropoïétine (EPO) 40 patients avec AVC sylvien (8premières h) Dose: 33000 U/j pdt 3 j Randomisé contre PCB Résultats: Amélioration fonctionnelle à J30 Tendance à réduction de la taille de l’infarctus Ehrenreich H, Mol Med, 2002 Protection cérébrale: érythropoïétine (EPO) 20 patients avec ACR récupéré EPO 40 000 UI puis toutes les 12h/48h Résultats: 55% survie à J30, avec peu ou pas de séquelles Pas de complication Etude multicentrique en cours Cariou A, SRLF 2005 Hypothermie : mode d'action CMR varie avec t° : 5-6% par °C EEG plat à 20°C t° en dessous de 20°C CMR ° barbituriques hypothèse classique : t° agit par dépression métabolique Hypothermie : mode d'action Résultats expérimentaux Hypothermie 30-35 ° protectrice chez le rat (Ridenour 1992) et le chien (Weinrauch 1992) Efficace avant l'agression et précocement après Efficace pour ischémie globale et focale, et après traumatisme cranien (Clifton 1991) Hyperthermie délétère : t° cérébrale à 39° diminue la survie Hypothermie : mécanismes d'action Dépression métabolique : insuffisant libération d'acides aminés excitateurs formation de radicaux libres Modifications des réactions enzymatiques (NO synthase, phospholipase, ...) Hypothermie : clinique Clifton 1993 : 46 traumatisés craniens hypothermie 32-33 ° / controle maintien 48h GOS à 3 mois meilleur après hypothermie Shiozaki 1993: 33 traumatisés craniens / PIC incontrolable hypothermie 34 ° / controle hypothermie : PIC, DSC, survie (50 vs 15%) Glasgow Outcome Scale 1 : décès 2 : état végétatif 3 : handicap sévère (dépendant) 4 : handicap léger (autonome) 5 : bonne évolution (reprise du travail) Marion 1997 : site de mesure de t° 40 premiers patients mesure de température intra cérébrale (thermistance sur DE) comparée à température rectale résultats : 4000 couples de mesures 95% des cas : différence < 0,5°C Marion 1997 : traitement de base pression de perfusion maintenue à 70 mmHg soustraction de LCR mannitol systématique ( 25-50 g /68h) si échec (PIC > 20 mmHg) : barbituriques si échec : vasopresseurs Marion 1997 : patients hypother mie (n=22) controle (n=26) Age 31±12 35±15 Sexe (M/F) 36/4 33/9 Glasgow 3-4 18 16 5-7 22 26 13(32) 20(48) Chirurgie Marion 1997 : résultats I GOS à 12 mois: tous patients hypothermie (n=39) controle (n=42) 1 9(23) 10(24) 2 3(8) 8(19) 3 3(8) 8(19) 4 9(23) 5(12) 5 15(38) 62% bons résultats 11(26) 38% Marion 1997 : résultats II GOS à 12 mois: patients glasgow 5-7 hypother mie (n=22) controle (n=26) 1 2(9) 6(23) 2 1(5) 4(15) 3 3(14) 6(23) 4 5(23) 2(8) 5 11(50) résultats(p=0.04) 73% bons •Après ajustement sur TDM : NS 8(31) 39% Marion 1997 : conclusions Une hypothermie à 33°C, appliquée tôt, pendant 24h, améliore l'évolution des TC dont le score de Glasgow initial est entre 5 et7, à 3 et 6mois. Les résultats suggèrent une amélioration à 12 mois. Hypothermie : effets délétères effets cardiaques baisse contractilité myocardique troubles du rythme effets sur la coagulation allongement TQ, TCA thrombopathie risque infectieux Clifton 2001 : traitement de base Sédation = morphine/norcuron pression de perfusion maintenue à 70 mmHg soustraction de LCR, hyperventilation modérée (PaCO2 > 30 mmHg) mannitol systématique ( 25-50 g /6-8h) jusqu ’à 315 mOsm/kg si échec (PIC > 20 mmHg) : barbituriques si échec : vasopresseurs Clifton 2001 : inclusion Patients avec TCG et GCS entre 3 et8 (sauf pupilles aréctives) Exclusions: traumatismes ouverts autres lésions à risque vital PAS < 90 mmHg hémorragie Clifton 2001 : protocole hypothermie Objectif : 33°C dans un délai < 8h après le TC Mesure t°: thermistance sur sonde urinaire Technique: glaçage externe, lavage gastrique à l ’eau glacée, circuit du ventilateur à t° ambiante durée : 48h réchauffement < 0.5°C/2h Clifton 2001 : patients hypother mie (n=199) controle (n=193) Age 31±12 32±13 Glasgow 3-4 50 38 142 145 Chirurgie 68(34) 69(36) Délai TC-33°C 8.4±3.0 5-7 Clifton 2001 : résultats I GOS à 6 mois: tous patients (n=368) hypothermie (n=190) 1 53(28) 48(27) 57% mauvais 2 3 controle (n=178) 55 résultats 57% 54 Clifton 2001 : résultats II GOS à 6 mois: patients GCS 5-8 (n=281) hypothermie (n=190) 1 30(21) 32(23) 49% mauvais 2 3 controle (n=178) 39 résultats 53% 43 Clifton 2001 : résultats III GCS 5-7, groupe normothermie: dans l ’étude 1997: 66% de mauvais résultats (réchauffement actif) 2001: 52% de mauvais résultats (réchauffement passif) Csq: ne pas réchauffer activement les patients hypothermiques Hypothermie et neuro anesthésie 1001 patients avec HSA anévrysmale, clipping chirurgical Per –op: Normothermie: 36°5C Hypothermie: 33°C (refroidissement de surface: air froid pulsé) Anesthésie: thiopental ou étomidate, rémi ou suf, N2O ou air, iso ou des Réchauffement après mise en place du dernier clip Todd M, NEJM 2005 Hypothermie (n=499) Séjour réa Normothermie (n=501) p 6±5 Séjour hôp 16±9 16±11 décès J90 6% 6% GOS 5 J 90 66 % 63 % P= 0,32 Barthel>95 89 % 86 % P=0,23 Todd M, NEJM 2005 Hypothermie et arrêt cardiaque: étude australienne Essai randomisé Multicentrique Inclusion: ACR voie publique en FV, récupérés *Bernard et al. New England Journal of Medicine, 2002. 346: 557. Hypothermie et arrêt cardiaque: étude australienne 84 7 patients exclus: Pas de consentement Patients éligibles 77 patients randomisés 43 34 hypothermie normothermie *Bernard et al. New England Journal of Medicine, 2002. 346: 557. Hypothermie et arrêt cardiaque: étude australienne Refroidissement: 330C par blocs glacés placés autour de la tête, du cou, tronc, membres pendant 12h puis réchauffement actif Normothermie: 370CTempérature monitorés via Swan ou sonde thermique vésicale *Bernard et al. New England Journal of Medicine, 2002. 346: 557. Hypothermie et arrêt cardiaque: étude australienne Outcome Normo Hypo GOS 4-5 9/34 (26%) 21/43 (49%) Décès 23/34 (68%) 22/43 (51%) OR unadj (95% CI) 2.65 (1.026.88) P NNT 0.046 4 NS 0.145 NS Age & délai ACR- ROSC modifie l’évolution Après ajustement sur ces facteurs, OR augmente à 5.25 (95% CI 1.47-18.76, p=0.011) pour GOS 4-5 *Bernard et al. New England Journal of Medicine, 2002. 346: 557. Hypothermie et arrêt cardiaque: étude australienne Limitations: Les cliniciens ne sont pas “aveugles “ sur le traitement alloué Randomisation discutable (jour pair/ jour impair) Pas de suivi à long terme *Bernard et al. New England Journal of Medicine, 2002. 346: 557. Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne Essai randomisé, 9 centres dans 5 pays d’Europe Inclusion: ACR voie publique avec FV, age 18-75 , 5-15 mins entre ACR et début réanimation, < 60 mins entre ACR et ROSC *The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549. Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne 3551 patients pré inclus 305 inclus 30 patients exclus 275 patients Pour raisons logistiques 137 138 hypothermie normothermie *The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549. Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne Refroidissement: 320C-340C par air froid pulsé X 24 hrs La température cible doit être atteinte en 4 h; sinon, glaçage externe Temperature monitorée via sonde thermique vésicale *The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549. Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne *The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549. Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne Durée médiane entre ROSC & début du refroidissement : 105 min Durée médiane entre ROSC & temperature cible : 8 hr 19 pts n’ont jamais atteint la température cible Nécessité de glace externe : 70% des pts *The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549. Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne Bladder Temperature in the Normothermia and Hypothermia Groups. *The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549. Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne Outcome Normo Hypo RR unadj (95% CI) GOS 4-5 54/137 (39%) Décès 76/138 (55%) 75/13 1.40 6 (1.08(55%) 1.81) 56/13 0.74 7 (0.58(41%) 0.95) P 0.009 0.02 NNT (95% CI) 6 (4-25) 7 (4-33) *The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549. Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne *The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549. Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne Nombre total de complications similaires dans les 2 groupes (p=0.09) (y compris infectieuses) *The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549. Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne Limitations: Les cliniciens ne sont pas “aveugles” sur l’allocation de traitement Inclusion seulement d’ACR avec témoins, ce qui représente un petit sous ensemble des ACR voie publique *The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549. Hypothermie et arrêt cardiaque: les recommandations 2003 Qui? Patient comateux avec ROSC ACR extra-hospitalier FV Comment ? 32-34°C Pendant 24 h Réchauffement spontané