© Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 Arylation et alcénylation α-arylation et α-alcénylation des carbonyles ont toujours été considérées comme des réactions difficiles ligands encombrés Percée récente grâce à de nouveaux ligands ligands riches en électrons Br Pd(0) CO2H CO2R ibuprofène Sélection de bases aussi importantes : MHMDS, NaH, ONa MeONa, EtONa généralement pas utilisables comme bases car elles sont facilement oxydables en aldéhyde avec les halogénures d'aryle CH3CH2 O Na CH3CH2 O Pd Ar Ar X CH3CHO Pd(0) Pd(0) via Ar PdX 1) Arylation de composés à méthylène actif CO2Et PdCl2(PPh3)2 CN tBuOK, DME I 73 % couplages101.cdx 2/21/07 2:20 PM CO2Et CN ArH © Thierry Ollevier I Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 CN PdCl2(PPh3)2 NC CN CN NaH, THF NC CN I 72 % CO2Et MeO Cl CN Pd(dba)2, P(tBu)3 CO2Et MeO Na3PO4, PhMe CN 90 % O O Pd(OAc)2 Br tBu tBu K3PO4, THF O O Me P(tBu)2 PhO2S Br SO2Ph Pd(dba)2, PPh3 SO2Ph NaH, Dioxane SO2Ph 77 % MeO Cl CO2tBu Pd2(dba)3, P(tBu)3 CO2tBu NaH, THF CO2tBu MeO CO2tBu 84 % CO2Et Me Br CO2Et Me CO2Et Ph CO2Et MeI H H MeI Pd2(dba)3, P(tBu)3 CO2Et Br CO2Et K3PO4, PhMe 91 % couplages102.cdx 1/26/09 3:40 PM H CO2Et Ph CO2Et © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 2) Arylation de cétones Toujours considérée comme une réaction difficile Découverte par Miura, Buchwald et Hartwig presque simultanément (1997) maintenant les α-aryl cétones sont facilement accessibles I O O PdCl2, LiCl Ph Ph Ph Cs2CO3 DMF Ph Ph Ph 48 % OMe OMe O Pd(dba)2, BINAP Me O t-BuONa, THF Br Me 91 % O Br Pd(dba)3 Ph O Ph KN(SiMe3)2, THF Ph P(o-Tol)2 Fe P(o-Tol)2 Br tBu O Pd(dba)2, Tol BINAP t-BuONa 83 % t-Bu P(o-Tol)2 Tol BINAP = couplages103.cdx 2/21/07 2:21 PM P(o-Tol)2 O © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 O Br O Pd(OAc)2, PPh3 K2CO3, o-xylène Pd(PPh3)4 Cs2CO3, o-xylène 61 % O OMe OMe OMe OMe Br O Pd(OAc)2, PPh3 O Cs2CO3, DMF OMe 85 % OMe OMe Br OMe O O Me Me Me t-BuONa, PhMe Me Me Pd(OAc)2 Me Me Me 85 % Me Cl Me O Me O Pd(OAc)2, P(t-Bu)3 Ph Me Ph t-BuONa, THF OMe 91 % OMe couplages104.cdx 24/03/13 21:47 © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 • Mécanisme Pd(0) Ar Br Ar Pd Br O OPdAr PdAr O O OCs Cs2CO3 Cs transmétallation Pd(0) O Ar Complexe isolé par Hartwig Ph P Ph Pd P Ph O Ar O R' R R' Ar Ph R • Intramoléculaire Br O PdCl2(PPh3)2 Cs2CO3, THF O N OTf O O couplages105.cdx 2/21/07 2:22 PM 83 % PdCl2(PPh3)2 Cs2CO3, PhH 90 % N O O © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 Pd(PPh3)4 I Me t-BuOK, rt Me 84 % O Me Me O O Ph O Br Me N Me Pd(dba)2 Ph N t-BuONa, PhMe Me Me 84 % 94 % 92 % ee NMe2 P t-Bu Ph • Aldéhydes O Br O Pd(OAc)2, P(tBu)3 nHex H nHex H Cs2CO3, dioxane Me 72 % Me Br CHO CHO Pd(OAc)2, PPh3 Cs2CO3, DMF 96 % O O Br Pd(OAc)2, PPh3 Cs2CO3, DMF 71 % couplages106.cdx 24/03/13 21:46 © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 Br : intérêt Br Br Pd(OAc)2, PPh3 O Br K2CO3, o-xylène O 64 % Me Br Br Pd(OAc)2, PPh3 K2CO3, o-xylène O Br O Me 74 % Pd PdBr OK O transmétallation Me élimination réductrice O Me couplages107.cdx 1/26/09 3:43 PM Me © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 O O Br Br Pd(OAc)2, PPh3 Cs2CO3, DMF Br 62 % réaction de Mizoroki-Heck intramoléculaire O O - Pd(0), HBr PdBr Br Et Br Br Et Pd(OAc)2, P(tBu)3 CHO CHO Cs2CO3, DMF Et Et 77 % Et CHO PdBr Et CHO couplages108.cdx 2/21/07 2:23 PM insertion CHO Et Et Et PdBr Et © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique Br CO2tBu MeO CHM-22534/66840 Pd(OAc)2 CO2tBu LiN(TMS)2 PhMe, rt MeO 70 % • Dérivés d'acide aminés MeO H2 N CO2Et MeO N CHO CO2Et H Cl MeO Pd(dba)2, P(tBu)3 N CO2Et MeO N K3PO4, PhMe H H 67 % H3O+ H2N CO2Et Hartwig O Cl O Ph N Ph Pd(dba)2 2 mol % OEt Ph CN couplages109.cdx 1/26/09 3:44 PM P(tBu)3 4 mol % K3PO4, PhMe 120°C, 20 h N OEt Ph CN CO2Et © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 O Me Ph CO2H O Cl Me NaOH NH2 CO2H HN DCC Me O HN O Cy N Cy N H O Ph Ph Réaction de Schotten - Baumann O Me O Oxazolone Azlactone N Ph O Me MeO Br Pd(OAc)2, P(tBu)3 O O K3PO4, PhMe N Ph O Me N OMe Ph H3O+ MeO O Me HN OH O Ph Hartwig 2003OL1915 futur : asymétrique Cl Pd(dba)2 O Naph N Bn Me Naph t-BuONa, 10°C O N Me N N 75 %, 76 % ee couplages110.cdx 2/21/07 2:29 PM Bn