RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1
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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DÉNOMINATION DU MEDICAMENT BONEFOS 800 mg, comprimés pelliculés BONEFOS 60 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (clodronate disodique) 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Ampoules à 60 mg/ml : 1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 60 mg de clodronate disodique. Une ampoule de 5 ml contient 300 mg de clodronate disodique. Comprimés à 800 mg : 1 comprimé contient 800 mg de clodronate disodique. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé. Solution à diluer pour perfusion. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Voie intraveineuse Traitement de l'hypercalcémie résultant d’affections malignes. Voie orale Traitement de l'hypercalcémie résultant d’affections malignes. Traitement de l’ostéolyse tumorale résultant d’un myélome multiple ou d’un cancer mammaire. 1 4.2 Posologie et mode d’administration Le clodronate est principalement éliminé par les reins. C’est pourquoi il faut assurer une hydratation adéquate pendant le traitement au clodronate. Enfants La sécurité et l’efficacité chez des patients pédiatriques ne sont pas établies. Sujets âgés Des posologies spécifiques ne sont pas proposées pour le sujet âgé. Des patients de plus de 65 ans ont participé aux études cliniques et des effets indésirables spécifiques pour ce groupe d’âge n’ont pas été rapportés. Voie intraveineuse (uniquement pour un traitement de courte durée) Une hydratation adéquate doit être assurée et une surveillance de la fonction rénale et des taux sériques de calcium devra être effectuée avant et durant le traitement. La durée pendant laquelle un taux de calcium sérique cliniquement acceptable est assuré, après perfusion du clodronate, varie fortement d’un patient à l’autre. Il peut s’avérer nécessaire de répéter une perfusion afin de contrôler à tout moment le taux de calcium sérique. Un traitement oral au clodronate peut être une alternative. θ Patients adultes avec une fonction rénale normale Le clodronate est administré en perfusion intraveineuse de 300 mg (1 ampoule de 5 ml) par jour dilué dans 500 ml de solution saline (9 mg/ml de chlorure de sodium) ou dans une solution de glucose de 5% (50 mg/ml). La solution préparée doit être administrée sur une période d’au moins 2 heures et pendant plusieurs jours consécutifs jusqu’à ce qu’une normocalcémie soit obtenue, en général dans les 5 jours. Le traitement ne devrait pas dépasser les 7 jours. L'administration unique de 1500 mg s'est révélée aussi efficace qu'une administration unique de 300 mg par jour pendant 5 jours. Les 1500 mg de Bonefos seront dilués dans un volume de 500 ml et la perfusion est administrée en 4 heures. θ Patients adultes avec une insuffisance rénale La dose de clodronate administrée par perfusion doit être diminuée comme suit: Gravité de l’insuffisance rénale Clairance de la créatinine, ml/min 50-80 12-50 <12 Diminution de la dose, % 25 25-50 50 2 Il est recommandé de perfuser 300 mg de clodronate avant l'hémodialyse, de réduire la dose de 50% les jours où le patient n'est pas dialysé, et de limiter le schéma de traitement à 5 jours. Il convient de faire remarquer que le clodronate est mal éliminé de la circulation par la dialyse péritonéale. Voie orale Un comprimé Bonefos 800 mg peut être divisé en deux afin de l’avaler plus facilement, mais il faut prendre les deux moitiés au même moment. On ne doit pas broyer ou dissoudre les comprimés Bonefos à prendre. Il est conseillé de prendre une dose journalière de 1600 mg comme une dose unique. Pour les doses journalières supérieures à 1600 mg, il est conseillé de prendre la quantité au-dessus de 1600 mg comme une dose séparée (comme deuxième dose), comme indiqué ci-dessous. Il est conseillé de prendre la dose journalière unique et la première dose des deux, le matin à jeun avec un verre d’eau. Dans l’heure qui suit l’administration, le patient devra s’abstenir de manger, de boire (sauf de l’eau) et de prendre d’autres médicaments oraux. Lorsque deux doses journalières sont administrées, la première dose doit être prise comme conseillé ci-dessus. Il faut prendre la deuxième dose entre deux repas, plus de 2 heures après avoir mangé, bu (sauf de l’eau) ou avalé tout autre médicament oral, ou 1 heure avant. En aucun cas, le clodronate ne pourra être pris avec du lait, de la nourriture ou des médicaments contenant du calcium ou d’autres cations bivalents, ceux-ci portant préjudice à l’absorption du clodronate. θ Patients adultes avec une fonction rénale normale Traitement de l'hypercalcémie résultant d’affections malignes. L’administration intraveineuse de clodronate est recommandée pour le traitement de l’hypercalcémie résultant d’affections malignes. Si cependant une thérapie orale est utilisée, il faut prendre une forte dose initiale de 2400 ou 3200 mg par jour. En fonction de la réponse individuelle la dose peut être diminuée graduellement jusqu’à 1600 mg par jour afin de maintenir la normocalcémie. Traitement de l’ostéolyse résultant d’affections malignes. Quand la thérapie orale est administrée pour le traitement d’une résorption osseuse accrue sans hypercalcémie, la dose est déterminée individuellement. La dose initiale recommandée est de 1600 mg par jour. La dose peut être augmentée si cliniquement nécessaire . Cependant, il n’est pas recommandé de dépasser une dose journalière de 3200 mg. θ Patients présentant une insuffisance rénale Le clodronate est éliminé principalement par les reins. C’est pourquoi la prudence est nécessaire chez des patients souffrant d’une insuffisance rénale ; des doses journalières supérieures à 1600 mg ne doivent pas être utilisées à long terme. 3 Il est recommandé de réduire la posologie du clodronate comme suit: Sévérité de l'insuffisance rénale Clairance de la créatinine, ml/min Dose Légère 50-80 ml/min 1600 mg par jour (aucune réduction de dose n'est recommandée) Modérée 30-50 ml/min 1200 mg/jour Sévère* < 30 ml/min 800 mg/jour * On ne dispose pas de données pharmacocinétiques chez des patients atteints d'insuffisance rénale présentant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min pour le clodronate oral. L'utilisation dans ces circonstances doit être évitée, sauf pour une utilisation de courte durée en présence d'une insuffisance rénale purement fonctionnelle induite par des taux sériques élevés de calcium. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Traitement simultané avec d’autres bisphosphonates. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Une hydratation suffisante est nécessaire pendant le traitement au clodronate. Ceci est particulièrement important pour l’administration intraveineuse du clodronate et chez des patients souffrant d’hypercalcémie ou d’insuffisance rénale. La fonction rénale avec les taux sériques de créatinine, de calcium et de phosphate doit être contrôlée avant et pendant le traitement. Dans les études cliniques, des augmentations asymptomatiques réversibles des transaminases se sont produites, sans modifications des autres tests fonctionnels hépatiques. Un monitorage des transaminases sériques est conseillé (voir également rubrique 4.8). L’administration intraveineuse doit se faire lentement (au moins 2 heures). La prudence est nécessaire en cas d’insuffisance rénale (pour l’adaptation de la posologie, voir paragraphe Posologie et mode d’administration) L’administration intraveineuse de doses sensiblement supérieures aux doses recommandées, peut provoquer un dommage rénal grave, surtout si la vitesse de perfusion est élevée. Une ostéonécrose de la mâchoire, habituellement liée à l'extraction d'une dent et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patients atteints de cancer recevant des schémas thérapeutiques comportant aussi bien des bisphosphonates intraveineux qu'oraux. Bon nombre de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes. 4 Chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants (par exemple cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise hygiène buccale), il faut envisager un traitement dentaire préventif avant tout traitement par bisphosphonates, et, chez les patients traités par bisphosphonates, il y a lieu d‘éviter les procédures dentaires invasives. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire pendant qu'ils sont sous traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut exacerber l'affection. Pour les patients nécessitant des procédures dentaires, on ne dispose pas de données permettant de supposer qu'un arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille. Le jugement clinique du médecin traitant doit guider le plan de prise en charge de chaque patient, sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque. Bonefos 60 mg/ml solution à diluer pour perfusion contient 53 mg de sodium par dose. Ceci doit être pris en considération chez les patients sous régime contrôlé en sodium. Fractures atypiques du fémur Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient. Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions L’usage simultané d’autres bisphosphonates est contre-indiqué. En cas d’utilisation simultanée d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), généralement le diclofénac, on a signalé des dysfonctionnements rénaux accompagnant l’utilisation de clodronate. 5 En raison d’un risque accru d’hypocalcémie, la prudence s’impose en cas de prise concomitante de clodronate et d’aminoglycosides. Il est signalé que l’utilisation concomitante de phosphate d’estramustine et de clodronate augmente la concentration sérique de phosphate d’estramustine de 80% au maximum. Le clodronate forme des complexes peu solubles avec des cations bivalents. De ce fait le clodronate ne peut pas être administré par voie intraveineuse avec des solutions contenant des cations bivalents (telles que la solution de Ringer). De plus les comprimés de clodronate ne peuvent pas être administrés avec des aliments ou des médicaments contenant des cations bivalents (p.ex. antiacides ou préparations contenant du fer). 4.6 Fécondité, grossesse et allaitement 4.6.1 Fécondité Dans les études animales, le clodronate n'a pas induit de dommage fœtal, mais les doses élevées ont diminué la fertilité des mâles. On ne dispose pas de données cliniques concernant l'effet du clodronate sur la fertilité chez l'être humain. Pour l'utilisation du clodronate pendant la grossesse et l'allaitement, voir rubriques 4.6.2 et 4.6.3. 4.6.2 Grossesse Bien que le clodronate passe la barrière placentaire chez les animaux, on ne sait pas s’il passe dans le fœtus humain. On ne sait pas non plus si le clodronate peut avoir un effet délétère sur le fœtus ou la reproduction chez l’homme. On ne dispose que d'une quantité limitée de données concernant l'utilisation du clodronate chez des femmes enceintes. Bonefos n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace. 4.6.3 Allaitement On ne sait pas si le clodronate est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant au sein ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Bonefos. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Non connu. 6 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquents ayant été rapportés sont : nausées, vomissements et diarrhée, survenant chez environ 10% des patients. Ces effets sont en général modérés et ils sont plus fréquents aux doses plus élevées. Ces effets indésirables peuvent apparaître tant lors de l’administration orale qu’intraveineuse, bien que la fréquence des réactions puisse être différente. Classe de système/ d'organe Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10 Hypocalcémie asymptomatique Affections gastrointestinales Diarrhée** Nausées** Vomissements** Affections hépatobiliaires Augmentation des transaminases, en général dans les limites de la normale. Rare ≥ 1/10.000 à < 1/1.000 Hypocalcémie symptomatique. Augmentation du taux sérique de parathormone, associée à une diminution du taux sérique de calcium. Augmentation de la quantité de phosphatase alcaline dans le sérum */*** Diminution des taux de phosphate dans le sérum*** Augmentation des taux sériques de lactate déshydrogénase*** Augmentation des transaminases dépassant deux fois les limites de la normale, sans anomalie associée de la fonction hépatique Affections de la Réaction d'hypersensibilité se peau et du tissu manifestant sous la forme d'une sous-cutané réaction cutanée * chez les patients avec métastases, peut aussi résulter d'une maladie hépatique et osseuse. ** habituellement légers *** ces modifications sont réversibles Le terme MedDRA le plus approprié pour la description d'un effet indésirable donné est mentionné, avec les synonymes et les affections apparentées. 7 Expérience depuis la commercialisation Affections oculaires Après la mise sur le marché, des cas d'uvéite ont été rapportés avec l'utilisation de Bonefos. Les réactions suivantes ont été signalées avec d'autres bisphosphonates : Conjonctivite, épisclérite et sclérite. Une conjonctivite a été signalée chez un seul patient sous traitement combiné par Bonefos et un autre bisphosphonate. À ce jour, aucun cas d'épisclérite ou de sclérite (effets indésirables relevant de la classe des bisphosphonates) n'a été signalé en rapport avec Bonefos. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Altération de la fonction respiratoire chez des patients présentant un asthme sensible à l’aspirine. Réactions d’hypersensibilité se manifestant sous forme d’affections respiratoires. Affections rénales et du système urinaire Altération de la fonction rénale (augmentation de la créatinine sérique et protéinurie), lésion rénale grave, surtout après administration intraveineuse rapide de doses élevées de clodronate (pour les instructions posologiques: voir rubrique 4.2: Posologie et mode d'administration; alinéa: Voie intraveineuse, Patients atteints d'insuffisance rénale). Des cas isolés d'insuffisance rénale, dans de rares cas avec issue fatale, ont été rapportés, en particulier lors d'utilisation concomitante d'AINS, le plus souvent du diclofénac. Affections musculo-squelettiques et systémiques Des cas isolés d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, surtout chez des patients précédemment traités par amino-bisphosphonates tels que l'alendronate et le pamidronate (voir également rubrique 4.4. 'Mises en garde spéciales et précautions d'emploi'). Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères ont été signalées par des patients utilisant Bonefos. Elles ne sont cependant pas rapportées fréquemment et, dans les études randomisées contre placebo, il n'y a pas eu, en ce qui concerne ces douleurs, de différences remarquables entre les patients recevant le placebo et ceux traités par Bonefos. Le début de ces symptômes variait de quelques jours à plusieurs mois après le début du traitement par Bonefos. Après la commercialisation, les effets indésirables suivant ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates). Très rare: Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: 8 Belgique Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] Luxembourg Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments Villa Louvigny – Allée Marconi L-2120 Luxembourg Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmaciemedicament/index.html 4.9 Surdosage Symptômes Une augmentation de la créatinine sérique ainsi que des troubles de la fonction rénale ont été rapportés suite à des doses intraveineuses élevées de clodronate. Après la prise accidentelle de 20 000 mg (50 x 400 mg) de clodronate, un cas d’insuffisance rénale aiguë et d’atteinte hépatique a été rapporté. Traitement Le traitement d’un surdosage doit être symptomatique. Une hydratation adéquate doit être assurée, la fonction rénale et hépatique, et le taux sérique de calcium doivent être suivis. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Classe pharmacothérapeutique : Bisphosphonates. Code-ATC : M05BA02 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Chimiquement, le clodronate est défini comme un biphosphonate et il est un analogue d’un pyrophosphate naturel. Les bisphosphonates ont une forte affinité pour les tissus minéralisés tels que l’os. In vitro ils inhibent la précipitation du phosphate calcique et ils empêchent la transformation en hydroxyapatite. Ils ralentissent la croissance des cristaux d’apatite en cristaux plus grands et ralentissent la dissolution de ces cristaux. Cependant le mécanisme d’action le plus important du clodronate est son effet inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique. Le clodronate inhibe la résorption osseuse liée à différentes causes. Chez des rats en croissance l’inhibition de la résorption osseuse aux doses élevées de clodronate provoque un élargissement des métaphyses des os longs. 9 Chez des rats ovariectomisés, la résorption osseuse est inhibée à des doses de seulement 3mg/kg, administrées une fois par semaine par voie sous-cutanée. Aux doses pharmacologiques, le clodronate prévient la diminution de la résistance osseuse. L’efficacité pharmacologique du clodronate a été démontrée dans différents types de modèles expérimentaux précliniques de l’ostéoporose dont un déficit en œstrogène. Il a été démontré que le clodronate inhibe la résorption osseuse en fonction de la dose, sans effets nuisibles sur la minéralisation ou sur les autres aspects de la qualité osseuse. La résorption osseuse dans l’ostéodystrophie rénale expérimentale est également inhibée par le clodronate. La capacité du clodronate à inhiber la résorption osseuse chez l’homme a été établie par des études histologiques, cinétiques et biochimiques. Les mécanismes exacts de l’inhibition de la résorption osseuse sont en partie inconnus. Le clodronate supprime l’activité des ostéoclastes, réduit la concentration sérique de calcium; l’excrétion urinaire de calcium et d’hydroxyproline diminue. Le clodronate prévient la perte osseuse liée au cancer du sein, au niveau de la hanche et des vertèbres lombaires des femmes en pré- et postménopause,., On n’a pas observé d’effets sur la minéralisation osseuse normale chez l’homme, quand le clodronate est utilisé seul à des doses inhibant la résorption osseuse. On a observé une diminution du risque de fractures chez des patients atteints de cancer mammaire et de myélome multiple.,. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption Comme avec les autres bisphosphonates, l’absorption gastro-intestinale du clodronate est faible (environ de 2%). L’absorption du clodronate est rapide, la concentration sérique maximale après une dose orale unique est atteinte dans les 30 minutes. En raison de la forte affinité du clodronate pour le calcium et d’autres cations bivalents, l’absorption lors d’une prise pendant un repas ou avec des médicaments contenant des cations bivalents est négligeable. Une étude dans laquelle le traitement de référence était une prise de clodronate 2 heures avant le petit déjeuner a montré qu’un intervalle de 1h ou de 1/2h entre la prise et le petit déjeuner diminue la biodisponibilité du clodronate, mais la différence n’était pas statistiquement significative (biodisponibilité relative de 91%, respectivement 69%). En outre, il existe une grande variation inter- et intra-individuelle de l’absorption gastro-intestinale du clodronate. Malgré une grande variation intra-individuelle de l’absorption de clodronate, l’exposition au clodronate reste constante durant un traitement de longue durée. Distribution et élimination La fixation du clodronate aux protéines plasmatiques est faible, le volume de distribution est de 2050 l. L’élimination du clodronate du sérum est caractérisée par deux phases clairement distinctes : la phase de distribution avec une période de demi-vie d’environ 2 heures, et une phase d’élimination très lente, à cause de la forte fixation osseuse du clodronate. Le clodronate est principalement éliminé par les reins. Pendant une observation de quelques jours, environ 80% du clodronate absorbé est retrouvé dans l’urine. La quantité fixée à l’os (environ 20% de la quantité absorbée) est sécrétée plus lentement. La clairance rénale s’élève à environ 75% de la clairance plasmatique. 10 Propriétés chez le patient Comme le clodronate modifie l’os, il n’y a pas de relation claire entre les concentrations de clodronate sanguines ou sériques et l’activité thérapeutique ou les effets indésirables. Hormis une insuffisance rénale, qui diminue la clairance rénale du clodronate, le profil pharmacocinétique n’est modifié par aucun facteur connu lié à l’âge, au métabolisme du médicament ou à d’autres conditions pathologiques. 5.3 Données de sécurité préclinique Toxicité aiguë Des études à doses uniques chez la souris et le rat ont donné les valeurs DL50 suivantes : Administration orale >3600 mg/kg (souris) 2200 mg/kg (rat) Administration intraveineuse 160 mg/kg (souris) 120 mg/kg (rat) Les signes cliniques d’une toxicité aiguë chez la souris et le rat comprennent : une diminution de l’activité motrice, des convulsions, une perte de connaissance et une dyspnée. Chez les porcelets une administration intraveineuse de 240 mg/kg est toxique après deux ou trois administrations, probablement à cause de l’hypocalcémie. Tolérance systémique Des études de toxicité ont été effectuées chez le rat et le porcelet par des doses répétées pendant 2 semaines à 12 mois. Quelques décès ont été rapportés lors de ces études. Chez le rat, l’administration intraveineuse de doses journalières de 140 et 160 mg/kg était létale après 1 à 7 jours. Chez le porcelet, une dose intraveineuse journalière de 80 mg/kg a provoqué, après 7 à 13 jours, des vomissements et une faiblesse générale avant le décès. Aux doses orales journalières de 100-480 mg/kg chez le rat et de 800 mg/kg chez le porcelet, on n’a pas noté de mortalité en relation avec la substance testée. Dans les études de toxicité, l’effet du clodronate a été observé sur les organes suivants: - l’os : sclérose liée à un effet pharmacologique du clodronate - tractus gastro-intestinal : irritation - sang : lymphopénie, effets sur l’hémostase - reins : tubules dilatés, protéinurie - foie : augmentation des transaminases sériques Toxicité de la reproduction Dans les études animales, le clodronate n’a pas provoqué de dommage au fœtus, mais des doses élevées ont diminué la fertilité masculine. Après un mois d’administration sous-cutanée de clodronate aux rats nouveau-nés des changements du squelette, similaires à l’ostéoporose et liés aux effets pharmacologiques du clodronate ont été observés. Potentiel génotoxique, tumorigénicité 11 Le clodronate n’a pas révélé de génotoxicité. Lors des études chez le rat et la souris, on n’a pas observé d’effets carcinogènes. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients • Bonefos 800 mg comprimés Cellulose microcristalline – Silicium anhydre colloïdale – Croscarmellose sodique – Acide stéarique – Stéarate de magnésium – Opadry II blanc. • Bonefos 60 mg/ml solution à diluer pour perfusion Hydroxide de sodium- eau pour préparations injectables 6.2 Incompatibilités Solution à diluer pour perfusion : la compatibilité de la solution à diluer Bonefos 60 mg/ml avec d’autres médicaments en mélange ou des solutions pour injection n’a pas été étudiée. C’est pourquoi la solution doit uniquement être diluée et administrée comme expliqué au paragraphe 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation. Comprimés : aucune 6.3 Durée de conservation Solution à diluer pour perfusion : 3 ans. Une fois diluée, la solution pour perfusion doit être utilisée dans les 12 heures. Comprimés : 3 ans. Contrôlez si la date de péremption figurante sur l’emballage après la mention « EXP » n’est pas dépassée. Il y a 6 chiffres, les 2 premiers représentant le mois (dernier jour), les 4 derniers l’année de la péremption. 6.4 Précautions particulières de conservation Solution à diluer pour perfusion : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C et ne pas congeler. Comprimés : Conserver à température ambiante (15-25°C). Tenir hors de la vue et de la portée des enfants. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur BONEFOS ampoules de 5 ml à 60 mg/ml solution à diluer pour perfusion : solution à diluer pour perfusion, limpide et incolore, dans des boîtes de 5 et 10 ampoules. 12 BONEFOS comprimés à 800 mg : comprimés blancs, ovales, pelliculés et sécables avec la mention «L134» sur une face, dans des boîtes de 10 et 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/alu. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation Pour l’administration intraveineuse le contenu d’une ampoule de 5 ml est dilué dans 500 ml de solution saline (NaCl 9 mg/ml) ou de solution de glucose à 5% (50 mg/ml). Pour le dosage de 1500 mg le contenu de 5 ampoules de 5 ml est dilué dans 500 ml de solution saline (NaCl 9 mg/ml) ou de solution de glucose à 5% (50 mg/ml). 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Bayer SA-NV J.E. Mommaertslaan 14 B-1831 Diegem (Machelen) 8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Bonefos 800 mg, comprimés pelliculés : BE 182244. Bonefos 60 mg/ml, solution à diluer pour perfusion : BE166311. 9. DATE DE PREMIÈRE L’AUTORISATION AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT / 10. DERNIÈRE MISE À JOUR DU TEXTE : 11/2015 Date d’approbation : 12/2015 13 DE
