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Société pharmaceutique
(BAYER)
1. DÉNOMINATION DU MEDICAMENT
BONEFOS 800 mg, comprimés pelliculés
BONEFOS 60 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
(clodronate disodique)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ampoules à 60 mg/ml : 1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 60 mg de clodronate disodique. Une ampoule de 5 ml contient
300 mg de clodronate disodique.
Comprimés à 800 mg : 1 comprimé contient 800 mg de clodronate disodique.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Solution à diluer pour perfusion.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Voie intraveineuse
Traitement de l'hypercalcémie résultant d’affections malignes.
Voie orale
Traitement de l'hypercalcémie résultant d’affections malignes.
Traitement de l’ostéolyse tumorale résultant d’un myélome multiple ou d’un cancer mammaire.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le clodronate est principalement éliminé par les reins. C’est pourquoi il faut assurer une hydratation adéquate pendant le traitement au
clodronate.
Enfants
La sécurité et l’efficacité chez des patients pédiatriques ne sont pas établies.
Sujets âgés
Des posologies spécifiques ne sont pas proposées pour le sujet âgé. Des patients de plus de 65 ans ont participé aux études cliniques
et des effets indésirables spécifiques pour ce groupe d’âge n’ont pas été rapportés.
Voie intraveineuse (uniquement pour un traitement de courte durée)
Une hydratation adéquate doit être assurée et une surveillance de la fonction rénale et des taux sériques de calcium devra être effectuée
avant et durant le traitement.
La durée pendant laquelle un taux de calcium sérique cliniquement acceptable est assuré, après perfusion du clodronate, varie
fortement d’un patient à l’autre. Il peut s’avérer nécessaire de répéter une perfusion afin de contrôler à tout moment le taux de calcium
sérique. Un traitement oral au clodronate peut être une alternative.
• Patients adultes avec une fonction rénale normale
Le clodronate est administré en perfusion intraveineuse de 300 mg (1 ampoule de 5 ml) par jour dilué dans 500 ml de solution saline (9
mg/ml de chlorure de sodium) ou dans une solution de glucose de 5% (50 mg/ml). La solution préparée doit être administrée sur une
période d’au moins 2 heures et pendant plusieurs jours consécutifs jusqu’à ce qu’une normocalcémie soit obtenue, en général dans les
5 jours. Le traitement ne devrait pas dépasser les 7 jours.

L'administration unique de 1500 mg s'est révélée aussi efficace qu'une administration unique de
300 mg par jour pendant 5 jours. Les 1500 mg de Bonefos seront dilués dans un volume de 500 ml et la perfusion est administrée en 4
heures.
• Patients adultes avec une insuffisance rénale
La dose de clodronate administrée par perfusion doit être diminuée comme suit:
Gravité de l’insuffisance rénale
Clairance de la créatinine, ml/min
Diminution de la dose, %
50-80 25
12-50 25-50
<12 50
Il est recommandé de perfuser 300 mg de clodronate avant l'hémodialyse, de réduire la dose de 50% les jours où le patient n'est pas
dialysé, et de limiter le schéma de traitement à 5 jours. Il convient de faire remarquer que le clodronate est mal éliminé de la circulation
par la dialyse péritonéale.
Voie orale
Un comprimé Bonefos 800 mg peut être divisé en deux afin de l’avaler plus facilement, mais il faut prendre les deux moitiés au même
moment. On ne doit pas broyer ou dissoudre les comprimés Bonefos à prendre.
Il est conseillé de prendre une dose journalière de 1600 mg comme une dose unique. Pour les doses journalières supérieures à 1600
mg, il est conseillé de prendre la quantité au-dessus de 1600 mg comme une dose séparée (comme deuxième dose), comme indiqué
ci-dessous.
Il est conseillé de prendre la dose journalière unique et la première dose des deux, le matin à jeun avec un verre d’eau. Dans l’heure
qui suit l’administration, le patient devra s’abstenir de manger, de boire (sauf de l’eau) et de prendre d’autres médicaments oraux.
Lorsque deux doses journalières sont administrées, la première dose doit être prise comme conseillé ci-dessus. Il faut prendre la
deuxième dose entre deux repas, plus de 2 heures après avoir mangé, bu (sauf de l’eau) ou avalé tout autre médicament oral, ou 1
heure avant.
En aucun cas, le clodronate ne pourra être pris avec du lait, de la nourriture ou des médicaments contenant du calcium ou d’autres
cations bivalents, ceux-ci portant préjudice à l’absorption du clodronate.
• Patients adultes avec une fonction rénale normale
Traitement de l'hypercalcémie résultant d’affections malignes.
L’administration intraveineuse de clodronate est recommandée pour le traitement de l’hypercalcémie résultant d’affections malignes. Si
cependant une thérapie orale est utilisée, il faut prendre une forte dose initiale de 2400 ou 3200 mg par jour. En fonction de la réponse
individuelle la dose peut être diminuée graduellement jusqu’à 1600 mg par jour afin de maintenir la normocalcémie.
Traitement de l’ostéolyse résultant d’affections malignes.
Quand la thérapie orale est administrée pour le traitement d’une résorption osseuse accrue sans hypercalcémie, la dose est déterminée
individuellement. La dose initiale recommandée est de 1600 mg par jour. La dose peut être augmentée si cliniquement nécessaire .
Cependant, il n’est pas recommandé de dépasser une dose journalière de 3200 mg.
• Patients présentant une insuffisance rénale
Le clodronate est éliminé principalement par les reins. C’est pourquoi la prudence est nécessaire chez des patients souffrant d’une
insuffisance rénale ; des doses journalières supérieures à 1600 mg ne doivent pas être utilisées à long terme.
Il est recommandé de réduire la posologie du clodronate comme suit:
Sévérité de l'insuffisance
rénale
Clairance de la créatinine,
ml/min
Dose
Légère 50-80 ml/min 1600 mg par jour (aucune
réduction de dose n'est
recommandée)

Modérée 30-50 ml/min 1200 mg/jour
Sévère* < 30 ml/min 800 mg/jour
* On ne dispose pas de données pharmacocinétiques chez des patients atteints d'insuffisance rénale présentant une clairance de la
créatinine inférieure à 10 ml/min pour le clodronate oral. L'utilisation dans ces circonstances doit être évitée, sauf pour une utilisation de
courte durée en présence d'une insuffisance rénale purement fonctionnelle induite par des taux sériques élevés de calcium.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Traitement simultané avec d’autres bisphosphonates.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Une hydratation suffisante est nécessaire pendant le traitement au clodronate. Ceci est particulièrement important pour l’administration
intraveineuse du clodronate et chez des patients souffrant d’hypercalcémie ou d’insuffisance rénale.
La fonction rénale avec les taux sériques de créatinine, de calcium et de phosphate doit être contrôlée avant et pendant le traitement.
Dans les études cliniques, des augmentations asymptomatiques réversibles des transaminases se sont produites, sans modifications des
autres tests fonctionnels hépatiques. Un monitorage des transaminases sériques est conseillé (voir également rubrique 4.8).
L’administration intraveineuse doit se faire lentement (au moins 2 heures).
La prudence est nécessaire en cas d’insuffisance rénale (pour l’adaptation de la posologie, voir paragraphe Posologie et mode
d’administration)
L’administration intraveineuse de doses sensiblement supérieures aux doses recommandées, peut provoquer un dommage rénal grave,
surtout si la vitesse de perfusion est élevée.
Une ostéonécrose de la mâchoire, habituellement liée à l'extraction d'une dent et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite),
a été rapportée chez des patients atteints de cancer recevant des schémas thérapeutiques comportant aussi bien des bisphosphonates
intraveineux qu'oraux. Bon nombre de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes.
Chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants (par exemple cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes,
mauvaise hygiène buccale), il faut envisager un traitement dentaire préventif avant tout traitement par bisphosphonates, et, chez les
patients traités par bisphosphonates, il y a lieu d‘éviter les procédures dentaires invasives.
Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire pendant qu'ils sont sous traitement par bisphosphonates, une
chirurgie dentaire peut exacerber l'affection. Pour les patients nécessitant des procédures dentaires, on ne dispose pas de données
permettant de supposer qu'un arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.
L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long
terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la
chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit
auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment
des infections chroniques de l’oreille.
Le jugement clinique du médecin traitant doit guider le plan de prise en charge de chaque patient, sur la base d'une évaluation
individuelle du rapport bénéfice/risque.
Bonefos 60 mg/ml solution à diluer pour perfusion contient 53 mg de sodium par dose. Ceci doit être pris en considération chez les
patients sous régime contrôlé en sodium.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez
des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe
quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un
traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des
signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ;
par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale
diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez
les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque
pour le patient.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou
de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture

fémorale atypique.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
L’usage simultané d’autres bisphosphonates est contre-indiqué.
En cas d’utilisation simultanée d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), généralement le diclofénac, on a signalé des
dysfonctionnements rénaux accompagnant l’utilisation de clodronate.
En raison d’un risque accru d’hypocalcémie, la prudence s’impose en cas de prise concomitante de clodronate et d’aminoglycosides.
Il est signalé que l’utilisation concomitante de phosphate d’estramustine et de clodronate augmente la concentration sérique de
phosphate d’estramustine de 80% au maximum.
Le clodronate forme des complexes peu solubles avec des cations bivalents. De ce fait le clodronate ne peut pas être administré par
voie intraveineuse avec des solutions contenant des cations bivalents (telles que la solution de Ringer). De plus les comprimés de
clodronate ne peuvent pas être administrés avec des aliments ou des médicaments contenant des cations bivalents (p.ex. antiacides ou
préparations contenant du fer).
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
4.6.1 Fécondité
Dans les études animales, le clodronate n'a pas induit de dommage fœtal, mais les doses élevées ont diminué la fertilité des mâles.
On ne dispose pas de données cliniques concernant l'effet du clodronate sur la fertilité chez l'être humain. Pour l'utilisation du
clodronate pendant la grossesse et l'allaitement, voir rubriques 4.6.2 et 4.6.3.
4.6.2 Grossesse
Bien que le clodronate passe la barrière placentaire chez les animaux, on ne sait pas s’il passe dans le fœtus humain. On ne sait pas non
plus si le clodronate peut avoir un effet délétère sur le fœtus ou la reproduction chez l’homme.
On ne dispose que d'une quantité limitée de données concernant l'utilisation du clodronate chez des femmes enceintes. Bonefos n’est
pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace.
4.6.3 Allaitement
On ne sait pas si le clodronate est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant au sein ne peut être exclu. L’allaitement doit être
interrompu pendant le traitement par Bonefos.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Non connu.
4.8 Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents ayant été rapportés sont : nausées, vomissements et diarrhée, survenant chez environ 10% des
patients. Ces effets sont en général modérés et ils sont plus fréquents aux doses plus élevées.
Ces effets indésirables peuvent apparaître tant lors de l’administration orale qu’intraveineuse, bien que la fréquence des réactions
puisse être différente.
Classe de système/
d'organe
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Rare
≥ 1/10.000
à < 1/1.000
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Hypocalcémie
asymptomatique
Hypocalcémie symptomatique.
Augmentation du taux sérique de
parathormone, associée à une diminution du
taux sérique de calcium.
Augmentation de la quantité de phosphatase
alcaline dans le sérum */***
Diminution des taux de phosphate dans le
sérum***
Augmentation des taux sériques de lactate
déshydrogénase***
Affections gastro-
intestinales
Diarrhée**
Nausées**

Vomissements**
Affections hépato-
biliaires
Augmentation des
transaminases, en
général dans les limites
de la normale.
Augmentation des transaminases dépassant
deux fois les limites de la normale, sans
anomalie associée de la fonction hépatique
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Réaction d'hypersensibilité se manifestant
sous la forme d'une réaction cutanée
* chez les patients avec métastases, peut aussi résulter d'une maladie hépatique et osseuse.
** habituellement légers
*** ces modifications sont réversibles
Le terme MedDRA le plus approprié pour la description d'un effet indésirable donné est mentionné, avec les synonymes et les
affections apparentées.
Expérience depuis la commercialisation
Affections oculaires
Après la mise sur le marché, des cas d'uvéite ont été rapportés avec l'utilisation de Bonefos. Les réactions suivantes ont été signalées
avec d'autres bisphosphonates : Conjonctivite, épisclérite et sclérite.
Une conjonctivite a été signalée chez un seul patient sous traitement combiné par Bonefos et un autre bisphosphonate. À ce jour, aucun
cas d'épisclérite ou de sclérite (effets indésirables relevant de la classe des bisphosphonates) n'a été signalé en rapport avec Bonefos.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Altération de la fonction respiratoire chez des patients présentant un asthme sensible à l’aspirine.
Réactions d’hypersensibilité se manifestant sous forme d’affections respiratoires.
Affections rénales et du système urinaire
Altération de la fonction rénale (augmentation de la créatinine sérique et protéinurie), lésion rénale grave, surtout après administration
intraveineuse rapide de doses élevées de clodronate (pour les instructions posologiques: voir rubrique 4.2: Posologie et mode
d'administration; alinéa: Voie intraveineuse, Patients atteints d'insuffisance rénale).
Des cas isolés d'insuffisance rénale, dans de rares cas avec issue fatale, ont été rapportés, en particulier lors d'utilisation concomitante
d'AINS, le plus souvent du diclofénac.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Des cas isolés d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, surtout chez des patients précédemment traités par amino-
bisphosphonates tels que l'alendronate et le pamidronate (voir également rubrique 4.4. 'Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi').
Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères ont été signalées par des patients utilisant Bonefos. Elles ne sont
cependant pas rapportées fréquemment et, dans les études randomisées contre placebo, il n'y a pas eu, en ce qui concerne ces
douleurs, de différences remarquables entre les patients recevant le placebo et ceux traités par Bonefos. Le début de ces symptômes
variait de quelques jours à plusieurs mois après le début du traitement par Bonefos.
Après la commercialisation, les effets indésirables suivant ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-
trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).
Très rare: Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue
du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national
de déclaration:
Belgique
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
EUROSTATION II
Place Victor Horta, 40/ 40
B-1060 Bruxelles