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Analyses de la littérature
Cortisone et os : un couple craquant !
Si l’effet délétère de la corticothérapie sur l’os est bien
connu, l’incidence réelle du problème en termes de fracture ne l’est que par les échantillons de population des essais cliniques thérapeutiques en prévention, ce qui est un biais de sélection. Il est donc très important de disposer d’une grande étude
épidémiologique de patients “ordinaires”. Cette information est
fournie par la General Practice Research Database, réseau de
médecins généralistes britanniques qui collectent par informatique les données de leurs patients : 244 235 patients âgés de plus
de 18 ans prenant des corticoïdes ont pu être comparés au même
nombre de patients appariés par l’âge et le sexe, les indications
de corticothérapie étant variées, le plus souvent pour affections
respiratoires. Le risque relatif de fracture vertébrale est de 2,60,
celui de fracture de hanche de 1,61, et le risque relatif est de 1,33
pour l’ensemble des fractures non vertébrales. La sensibilité particulière de la colonne vertébrale, os trabéculaire, est ainsi confirmée. L’augmentation du risque fracturaire est manifeste dès le
troisième mois de traitement.
Il existe un effet dose (dose quotidienne moyenne = dose totale
divisée par la durée du traitement). L’augmentation du risque de
fracture de hanche apparaît dès la tranche 2,5 à 7,5 mg/j (RR :
1,77), et atteint 2,27 pour des doses supérieures à 7,5 mg/j ; l’augmentation du risque de fracture vertébrale semble exister même
pour les doses inférieures à 2,5 mg/j (RR : 1,55), pour s’accen-
tuer très nettement au-delà (RR : 5,18) pour une dose supérieure
à 7,5 mg/j.
Cette augmentation du risque fracturaire dès les faibles doses est
particulièrement inquiétante par rapport à la pratique rhumatologique de plus en plus fréquente, recourant volontiers à la corticothérapie à faibles doses...
L’âge est un facteur de mauvais pronostic : la courbe d’incidence
fracturaire est exponentielle dans le sexe féminin ; chez l’homme,
l’augmentation est manifeste à partir de l’âge de 65 ans. Par
contre, l’augmentation du risque fracturaire disparaît rapidement
en un an environ, à l’arrêt de la corticothérapie, ce qui est rassurant, mais quand même étonnant puisque l’ostéoporose cortisonique iatrogène n’a pas la réputation d’être réversible. Ce phénomène pourrait s’expliquer par la fréquence des chutes, très
nettement augmentée pendant la corticothérapie (facteur musculaire ?) et se normalisant à l’arrêt du traitement.
J.L. Kuntz, hôpital de Hautepierre, Strasbourg
Use of oral corticosteroids and risk of fractures.
Van Staa TP, Leufkens HGM, Abenhaim L, Zhang B,
Cooper C ! J Bone Miner Res 2000 ; 15 : 993-1000.
Facteurs de risque de gonarthrose : un problème de poids
Les facteurs de risque d’incidence de gonarthrose (nouveaux cas) ou de progression (aggravation) de la gonarthrose ont été appréciés par le suivi d’une cohorte initiale de
583 patients à Bristol, examinés du point de vue clinique et radiographique en 1990/91, revus en 1995/96 (suivi moyen de 5,1 ans)
pour 354 d’entre eux (99 hommes, 255 femmes). L’arthrose du
genou a été définie à partir des radiographies (clichés en charge)
selon la cotation de Kellgren Lawrence. L’incidence de la gonarthrose a été de 2,5 % des patients par an, comparable à celle mise
en évidence dans d’autres études. Le facteur de risque principal
et majeur de survenue de gonarthrose est le surpoids : le risque
relatif est de 9,1 en comparant le tertile d’index de masse corporelle supérieur au tertile inférieur. Les antécédents traumatiques,
l’activité sportive, la notion d’arthrose digitale ressortent comme
autres facteurs de risque. Toutefois, si l’on exige une progression
dans la cotation de Kellgren de deux grades au lieu d’un, seul le
facteur poids reste statistiquement significatif.
L’intensité de la douleur et la notion de polyarthrose (arthrose
digitale associée) pourraient être des facteurs de progression accélérée de l’arthrose, mais l’étendue de l’intervalle de confiance ne
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permet pas d’affirmer formellement ces risques. Globalement,
ces facteurs de risque sont moins nets pour l’aggravation de
l’arthrose que pour son incidence, y compris le surpoids. En étudiant séparément le critère “ostéophyte” et le critère “pincement
articulaire”, le surpoids est le facteur déterminant du pincement
de l’interligne articulaire.
Cette étude épidémiologique est intéressante par son caractère
longitudinal, la tentative de différencier les facteurs de risque de
l’incidence et de la progression de l’arthrose, mais l’interprétation est difficile car les facteurs identifiés ne sont pas les mêmes
selon que l’on définit une aggravation ou une incidence par la
progression d’un ou de deux grades dans la cotation de Kellgren.
J.L. Kuntz, hôpital de Hautepierre, Strasbourg
Risk factors for the incidence and progression of radiographic knee osteoarthritis.
Cooper C, Snow S, Mc Alindon TE et al. ! Arthritis Rheum
2000 ; 43 : 995-1000. (ACR).
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Bisphosphonates : enfin un traitement efficace de l’algodystrophie ?
Mis à part les calcitonines et la rééducation, peu de traitements paraissent efficaces dans l’algodystrophie. Les bisphosphonates ont donné des résultats diversement appréciés, la
plupart du temps au cours d’études de faible envergure et non
contrôlées.
L’équipe italienne de Varenna et al. s’est donc intéressée à
l’efficacité éventuelle du clodronate chez 32 patients atteints
d’algodystrophie, selon les critères de Kozin, dans une étude
contrôlée, randomisée, en double aveugle contre placebo.
Les patients ont été randomisés pour recevoir pendant 10 jours
consécutifs soit 300 mg/j de clodronate en perfusion, soit un placebo. Pour des raisons éthiques, au bout de 40 jours, les patients
ayant eu le placebo ont reçu le clodronate (étude ouverte).
L’évaluation a porté sur l’échelle visuelle de douleur, un score
clinique global (coté de 0 à 3), comportant les items suivants :
gonflement, douleur à la mobilisation, raideur articulaire, une
échelle verbale d’appréciation de l’évolution par le patient et sur
le dosage d’un marqueur de résorption osseuse, le NTX urinaire.
Au quarantième jour, les 15 patients qui ont reçu le clodronate
étaient significativement améliorés par rapport au groupe placebo
sur les trois critères cliniques. Cette amélioration s’est poursuivie pendant toute la durée de l’étude (J180). Une corrélation
inverse a été retrouvée entre le taux de NTX urinaire au début de
l’étude et la diminution de la douleur (sur l’EVA) à J90 et J180.
Il n’a pas été signalé davantage d’effets secondaires qu’avec le
placebo.
Conclusion. Le clodronate en perfusion, à la dose de 300 mg/j
pendant 10 jours, est un traitement efficace et bien toléré de l’algodystrophie, avec un effet qui paraît rémanent.
E. Thomas, hôpital Lapeyronie, Montpellier
Intravenous clodronate in the treatment of reflex sympathetic dystrophy syndrome. A randomized, double
blind, placebo controlled study.
Varenna M, Zucchi F, Ghiringhelli D et al. ! J Rheumatol
2000 ; 27 : 1477-83.
La polyarthrite rhumatoïde est-elle une cause d’ostéoporose ?
La déminéralisation osseuse est une complication bien
connue au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Le
risque fracturaire, aussi bien vertébral qu’à la hanche, est augmenté au cours de cette affection. Cependant, la plupart des études
comportent de faibles effectifs et sont parfois biaisées par la sélection des patients.
Dans cette étude norvégienne de Haugeberg et al., le biais de
sélection a justement été évité en prenant un échantillon représentatif de 394 patientes, parmi les 721, âgées de 20 à 70 ans et
atteintes de PR, vivant dans le comté d’Oslo.
La densité osseuse a été mesurée par absorptiométrie biphotonique aux rayons X (Dexa) au col fémoral, à la hanche totale et
au rachis (entre L2 et L4). Les valeurs ont été comparées avec
celles d’une population de référence indemne de fracture, de
maladie chronique et ne prenant pas de médicaments pouvant
interférer avec le métabolisme osseux.
La densité osseuse était significativement diminuée au col fémoral de 4,2% dans la tranche 50-59 ans et de 5 % dans celle des
60-70 ans. Pour la hanche totale, les réductions étaient respectivement de 3,7, 6 et 8,5 % pour les tranches d’âge 40-49, 50-59
et 60-70 ans. Il n’y avait pas de différence significative pour le
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rachis lombaire. La fréquence de l’ostéoporose était multipliée
par deux dans toutes les tranches d’âge.
Les facteurs prédictifs de baisse de la densité osseuse étaient :
" Pour le col fémoral : l’âge, le faible poids, l’utilisation actuelle
de corticoïdes, un important handicap fonctionnel et la présence
du facteur rhumatoïde ;
" Pour le rachis : l’âge, le faible poids et l’utilisation de corticoïdes.
Conclusion. Dans cette étude qui semble indemne de biais méthodologique, la déminéralisation osseuse apparaît bien comme une
des complications de la PR.
E. Thomas, hôpital Lapeyronie, Montpellier
Bone mineral density and frequency of osteoporosis in
female patients with rheumatoid arthritis. Results from
394 patients in the Oslo county rheumatoid arthritis
register.
Haugeberg G, Uhlig T, Falch JA, Halse JI, Kvien TK !
Arthritis Rheum 2000 ; 43 : 522-30.
La Lettre du Rhumatologue - n° 265 - octobre 2000
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L’ADN bactérien donne des rhumatismes !
Plusieurs travaux ont montré que de l’ADN bactérien pouvait induire une immunostimulation. Il s’agit d’ailleurs probablement du mécanisme antitumoral de la BCG-thérapie, médié
donc par l’ADN mycobactérien. L’ADN des vertébrés est, quant
à lui, dépourvu de ce pouvoir immunostimulant. Or une grande
différence entre l’ADN bactérien et celui des vertébrés est la
richesse de l’ADN bactérien en séquences CpG non méthylées.
Il a donc été envisagé que ces séquences permettent au système
immunitaire de différencier l’ADN bactérien de l’ADN du soi.
Les auteurs ont ici voulu vérifier que cet ADN bactérien, et en
particulier ses séquences, étaient bien capable d’induire une
réponse inflammatoire dans une articulation.
En effet, l’injection d’ADN d’Escherichia coli ou de staphylocoque dans le genou de souris a provoqué des arthrites, 2 heures
à 21 jours plus tard (en moyenne 3 jours). Il en a été de même
avec des oligonucléotides (ON) avec CpG, mais pas avec des ON
sans CpG ni avec CpG méthylés. L’administration systémique ne
s’accompagnait pas d’arthrite. La présence d’ADN bactérien dans
une articulation, et tout particulièrement celle d’ON CpG non
méthylés, est donc capable de déclencher une arthrite. Les auteurs
ont pu montrer, en utilisant divers ON de synthèse, que ce sont
bien les ON non méthylés qui confèrent le caractère arthritogène.
Ils ont éliminé la possibilité d’une contamination éventuelle de
la préparation injectée par des lipopolysaccharides bactériens.
L’examen histologique a révélé une synovite hypertrophique non
destructrice, cette hypertrophie paraissant en immunohistologie
être d’origine macrophagique, avec peu de cellules CD4+ et
aucune CD8+. La confirmation du rôle clé de la lignée monocyte/macrophage dans ce processus a été apportée par le fait que
l’induction des arthrites était obtenue dans les mêmes circonstances chez les souris dépourvues de polynucléaires ou de lymphocytes T et B, alors qu’elle ne l’était plus chez les souris déplé-
tées en monocytes/macrophages (par l’étoposide). Les auteurs se
sont donc intéressés à l’expression de certaines cytokines d’origine macrophagique, par hybridation in situ. Dans les articulations exposées aux ON avec motifs CpG non méthylés, l’expression des ARN messagers de TNFα, d’IL1ß, d’IL12, de
MCP-1 et de RANTES était augmentée comparativement aux
articulations exposées aux ON avec motifs CpG méthylés ou à
l’ADN sans motifs CpG.
Ces travaux fort intéressants suggèrent tout d’abord que l’ADN
bactérien lui-même peut jouer un rôle dans l’inflammation et les
lésions des arthrites septiques, pouvant expliquer la pérennisation initiale de bon nombre de ces arthrites malgré une antibiothérapie adaptée (rôle délétère de l’ADN libéré). Ils apportent
également un éclairage particulier sur la physiopathogénie des
arthrites réactionnelles, voire de la polyarthrite rhumatoïde, en
montrant que de l’ADN bactérien, seul, parvenu dans l’articulation, est capable de déclencher une synovite avec sa cascade cytokinique inflammatoire.
P. Claudepierre, hôpital Henri-Mondor, Créteil
The features of arthritis induced by CpG motifs in bacterial DNA.
Deng GM, Tarkowski A ! Arthritis Rheum 2000 ; 43 : 35664.
Intra-articularly localized bacterial DNA containing
CpG motifs induces arthritis.
Deng GM, Nilsson IM, Verdrengh M, Collins LV,
Tarkowski A ! Nature Medicine 1999 ; 5 : 702-5.
Divergences sur la fréquence et la sévérité du rhumatisme
psoriasique
Très peu de données sont disponibles concernant la prévalence et l’incidence du rhumatisme psoriasique (RP). Le
programme épidémiologique de Rochester est à même de fournir de telles informations.
Tous les cas de RP de la banque informatique de cette province
du Minnesota ont été considérés dans la période 1982 à 1991. Les
RP étaient définis par l’existence d’un rhumatisme inflammatoire
(à l’exclusion de la polyarthrite rhumatoïde, du lupus, des autres
spondylarthropathies, des arthropathies microcristallines), associé à un psoriasis obligatoirement confirmé par un dermatologue.
Des 1 844 dossiers de patients ayant un diagnostic de psoriasis,
seuls 1 056 avaient été confirmés par un dermatologue. La prévalence du psoriasis était ainsi de 6,96 pour 1 000 en 1992. L’inLa Lettre du Rhumatologue - n° 265 - octobre 2000
cidence du RP a été évaluée à 6,59 pour 100 000, la prévalence
étant, elle, de 1,01 pour 1000. Quatre-vingt-onze pour cent des
RP étaient constitués d’oligoarthrites, 3 % de polyarthrites et les
6 % restant de spondylite. Aucun cas nouveau cas d’arthrite mutilante n’a été observé pendant la durée moyenne de suivi de
7,2 ans, tandis que seuls 8 % et 3 % des patients ont développé
respectivement des érosions radiologiques des mains ou des pieds.
Enfin, la survie globale de cette population dans cette période ne
différait pas de celle de la population générale.
Le chiffre d’incidence du RP rapporté dans cette étude, bien que
bas, est du même ordre que celui de la seule étude préalable assimilable à une étude de population, conduite en Finlande. Le
chiffre de prévalence est un peu plus faible ; d’après les auteurs,
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il pourrait être attribué à l’exigence de la confirmation du diagnostic de psoriasis par un dermatologue. La sévérité, quant à
elle, paraît beaucoup moins importante que celle décrite dans des
études récentes, ce qui pourrait provenir d’une surévaluation de
cette sévérité par des études conduites dans des centres de référence. D.J. Veale, dans l’éditorial, ne partage pas cet avis. Il rappelle les limites incontournables d’une étude qui demeure rétrospective, et reste convaincu que le RP est globalement une maladie
évolutive, invalidante et s’accompagnant d’une surmortalité.
The epidemiology of psoriatic arthritis in Olmsted
County, Minnesota, USA, 1982-1991.
Shbeeb M, Uramoto K, Gibson LE, O’Fallon WM, Gabriel
SE ! J Rheumatol 2000 ; 27 : 1247-50.
The epidemiology of psoriatic arthritis : fact or fiction ?
(Éditorial).
Veale DJ ! J Rheumatol 2000 ; 27 : 1105-6.
P. Claudepierre, hôpital Henri-Mondor, Créteil
Histoire épineuse...
Comment une épine osseuse, ou enthésophyte, se développe-t-elle ? On sait que ces épines surviennent particulièrement dans certaines affections inflammatoires telles que les
spondylarthropathies, mais aussi dans la maladie de Forestier ou
d’autres affections métaboliques ou dégénératives. Elles existent
aussi chez le sujet sain, avec une fréquence qui augmente avec
l’âge. L’activité sportive intense facilite également leur apparition. Elles sont souvent asymptomatiques.
Pour mieux comprendre le mécanisme de ces ossifications, les
auteurs ont étudié histologiquement la jonction achillo-calcanéenne chez des rats, à différents moments de leur vie, entre deux
semaines et un an. Précocement, à deux semaines, les fibroblastes
(F) du tendon se terminent au contact du cartilage calcanéen non
encore ossifié. Quelques F juste au contact des chondrocytes (C)
commencent à subir une métaplasie aboutissant à des cellules
fibrocartilagineuses (FC). Cette métaplasie se propage rapidement, aboutissant à une couche de cellules FC s’interposant entre
les F et les C. Dans le même temps, l’autre côté du cartilage est
colonisé par l’os et ses vaisseaux, aboutissant peu à peu à la disparition de ce cartilage. Il existe alors une interface entre cet os
nouveau, très vascularisé, et le tendon, constituée par la couche
de FC. Mais cette interface est très active : par endroit, des capillaires d’origine osseuse pénètrent le long des rangées de FC. Peu
après, une ossification se développe le long de ces nouveaux axes
vasculaires : des microépines sont ainsi constituées.
Les auteurs ont ensuite étudié histologiquement en post-mortem
des épines calcanéennes postérieures humaines. Ces épines étaient
toujours surmontées d’une couche de fibrocartilage avant le tendon ; les plus petites contenaient un axe vasculaire, ce dernier
étant remplacé par du tissu adipeux dans les épines de plus grande
taille.
Ces travaux montrent ainsi que la formation d’épines peut se
faire par une ossification endochondrale de la zone fibrocartilagineuse de l’enthèse. Il s’agit donc là d’une croissance de l’os
dans le tendon, qui pourrait n’être que la persistance ou la réactivation du processus normal d’ossification du jeune âge. La synthèse de certains facteurs d’ossification, tels que les BMP, pourrait être (ré)activée, lors d’activités physiques intenses ou de
phénomènes inflammatoires par exemple.
Ce sont donc des informations intéressantes concernant les mécanismes de constitution des enthésopathies et des processus d’ossification pathologique en général.
P. Claudepierre, hôpital Henri-Mondor, Créteil
The mechanism of formation of bony spurs (enthesophytes) in the Achilles tendon.
Benjamin M, Rufai A, Ralphs JR ! Arthritis Rheum 2000 ;
43 : 576-83.
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Dépôt légal 4e trimestre 2000
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La Lettre du Rhumatologue - n° 256 - novembre 1999
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Rhumatismes inflammatoires
Successful treatment of active ankylosing spondylitis with the anti-tumor necrosis factor α
monoclonal antibody infliximab.
Brandt J, Haibel H, Cornely D et al. Arthritis Rheum 2000 ; 43 : 1346-52.
L’anticorps anti-TNF (infliximab) est également très efficace dans les spondylarthropathies.
Decreased T cell precursor frequencies to Epstein-Barr virus glycoprotein gp110 in peripheral
blood correlate with disease activity and severity in patients with rheumatoid arthritis.
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Une nouvelle page de l’histoire de l’EBV dans la PR ! Son originalité est de décrire des anomalies fonctionnelles cellulaires de
réponse contre l’EBV et de les corréler à l’activité et à la sévérité de la PR.
Connectivite et vascularite
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arrangement of tissue infiltrating dendritic cells.
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De nouveaux arguments en faveur du rôle de certaines bactéries, en particulier Chlamydia pneumoniae, dans le déclenchement
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diet.
Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC. Ann Intern Med 2000 ; 133 : 1-9.
L’inhibition sélective de la COX-2 (Rofecoxib) a un effet sur la fonction rénale similaire à celui observé avec les AINS non
sélectifs.
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