Biphosphonates et métastases osseuses du cancer du sein Dr

Biphosphonates et
métastases osseuses du cancer du sein
Dr Beuzeboc
Institut Curie
Complications des métastases
osseuses & impact sur la qualité de
vie des patients
"
Gravité de l’affection"
[i]
§ 
L’apparition de métastases osseuses constitue un évènement majeur et fréquent dans
l’évolution de plusieurs types de cancers. "
§ 
Leur présence révèle assez souvent l’extension métastatique de la maladie, quand ce n’est
pas de la maladie elle-même, et compromet le pronostic des patients."
Tumeur primi)ve
Pourcentage de pa)ents avec un cancer avancé présentant des métastases osseuses
Sein
Prostate
Poumon non à pe)tes cellules
65 – 75%
65 – 75%
30 – 40%
Rubens RD, Coleman RE. Bone Metastases. In Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE. Clinical Oncology. New York: Churchill
Livingstone, 1995: 643-65
"
Les SRE ou événements squelettiques sont fréquents au stade
métastatique et ont des conséquences potentiellement sévères
Fracture pathologique1"
• Vertébrale ou non-vertébrale, qui se produit spontanément ou qui
résulte d’un traumatisme superficiel et qui peut affaiblir la mobilité"
Radiothérapie1"
• Inclut la radiothérapie destinée à contrôler la douleur, traiter ou prévenir
une fracture pathologique ou la compression médullaire"
Chirurgie1"
•  Pour prévenir, traiter les fractures pathologiques (ou compression
médullaire) ou gérer la douleur"
Compression médullaire1"
•  Evénement squelettique le plus grave et présentant des conséquences
importants pour la QdV du patient."
"
1 Coleman RE. Bisphosphonates: Clinical experience. Oncologist 2004;9;14-27"
2 Chow E. Palliative radiotherapy trials for bone metastases: a systematic review. J Clin Oncol
2007;25:1423-36"
3 Merck manual accessed 9/10/09, http://www.merck.com/mmhe/sec06/ch093/ch093c.html "
Incidence des SRE dans différents types de tumeur avec
métastases osseuses
Proportion de patients avec au moins 1 événement squelettique sur une période de 2 ans"
"
Cancer du sein1 n = 384"
68
"
Myélome
" n = 179"
multiple2
Cancer de la prostate3
"
51
n = 208"
49
"
Cancer du
" n = 250"
Poumon/autres4
0"
48
20"
"
"
"
"
40"
60"
80"
"
Patients avec des SRE (%)*
*Groupe placebo des essais randomisés du pamidronate ou de l'acide zolédronique"
1. Lipton A et coll. Cancer 2000;88:1082-1090. 2. Berenson JR et coll. J Clin Oncol 1998;16:593-602. 3.
Saad F et coll. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-882. 4. Rosen LS et coll. Cancer 2004;100:2613-2621. "
Types de SRE dans le cancer du sein et le cancer de la
prostate
Radiothérapie osseuse"
Fracture pathologique"
Hypercalcémie"
Chirurgie osseuse"
Compression médullaire"
Pourcentage"
100"
75"
50"
"
52 %
"
43 %
"
25"
29 %
22 %
"
13 %11 %
"
"
3%
0"
Cancer du sein1"
(N = 384)"
"
1. Lipton A et coll. Cancer 2000;88:1082-1090."
2. Saad F et coll. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458-1468"
"
"
0%
"7 %"
3%
Cancer de la prostate2"
(N = 208)"
Metastases osseuses : évènements osseux
60%
Groupes placebo d’essais pivots
Fracture
radiothérapie
chirurgie
Compression médulaire
52%
50%
43%
40%
37%
34%
33%
30%
34%
25%
22%
20%
11%
8%
10%
3%
5%
4%
3%
5% 4%
0%
Sein1
24 mois
Prostate2
24 mois
Myélome
21 mois
type de cancer
NSCLC + autres
tumeurs solides 4
21 mois
. 1. Lipton A, et al. Cancer. 2000;88:1082-1090; 2. Saad F, et al. American Urological Association. 2003. Abstract 1472; 3. Berenson JR, et al.
J Clin Oncol. 1998;16:593-602; 4. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621.
Le nombre de métastases osseuses a un impact négatif sur la survie
"
1
Probabilité de survie
0.9
0.8
0.7
1 lésion
2 lésions
≥ 3 lésions
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180
Temps après récidive, mois
1. Jacobson AF et al. Cancer. 2001;91:17-24.
2. Bayley A et al. Cancer. 2001;92:303-310.
8
Conséquences des SRE
§  Douleurs sévères"
§  Prédisposition à présenter de nouveaux SRE"
§  Altération de la mobilité"
§  Augmentation de la dépendance"
§  Réduction de la qualité de vie"
= Facteurs aggravants du fardeau de la maladie"
"
Objectif des traitements des métastases osseuses
Traiter la douleur
Améliorer ou maintenir la qualité de vie
Prolonger la survie du patient
Prise en charge des métastases osseuses
Chirurgie"
Consolidation
" osseuse"
Radiothérapie"
Biphosphonates"
Radiothérapie
métabolique"
BP IV"
Radiofréquence"
BP voie orale"
Cimentoplastie"
Mode d’action des Biphosphonates
Inhibent la formation et la migration des
ostéoclastes ainsi que l’activité ostéolytique."
Induisent l’apoptose"
Régulent le signal des
ostéoblastes vers les ostéoclastes"
Elimination rénale"
Relargage local lors de la
résorption osseuse"
S’accumulent dans l’os
nouvellement minéralisé et sous les
ostéoclastes"
Biphosphonates et puissance
inhibitrice in vitro
Relative inhibitory potency
in vitro, bone cultures
Acide zoledronique
103
Ibandronate
Risedronate
102
101
100
Olpadronate
Alendronate
Pamidronate
Neridronate
Clodronate
R = 0.97
Etidronate
10 0
10 1
10 2
10 3
10 4
10 5
10 6
Puissance inhibitrice relative in vivo, rat hypercalcémique
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
Biphosphonates, les indications
Indication
HCM
Cancer
Du sein
Myélome
multiple
Clodronate
ü
ü
ü
Pamidronate
ü
ü
ü
Zoledronate
ü
ü
ü
Ibandronate
ü
ü
Cancer de
la prostate
Autre T
solides
ü
ü
ü = Enregistrement Europe ü = Enregistrement global (US, UE, Japon)
Objectifs thérapeutiques BP
Améliorer la qualité de vie
Traitement hypercalcémie
Prévention des complications osseuses
de 30 à 40% du taux de complications
du délai de survenue
Effet antalgique
Traitement et prévention de l’ostéopénie induite par les
hormonothérapies
Prévention des métastases
Prolonger la survie
Biphosphonates per os
Intérêt dans le traitement des douleurs
osseuses
Biphosphonates et
douleurs osseuses
Les biphosphonates ont été proposés en association avec des
traitements antalgiques
Aucun résultat d’essai avec le clodronate dans les cancers du
sein et de prostate n’a été probant dans cette indication
Ces essais ont porté sur des nombres restreints de pts. La
plupart ne sont pas en double aveugle, condition
indispensable de l’évaluation de l’effet antalgique
Les biphosphonates dans les cancers du sein
Leur efficacité est amplement démontrée dans la
prévention des complications liées aux métastases
osseuses du cancer du sein
Métastases osseuses de cancer du sein.
Essai de phase III comparant clodronate vs placebo
173 ptes, essai randomisé, double aveugle: clodronate PO, 1600 mg/j (85
ptes) vs placebo (88 ptes) 18 mois
Réduction significative:
-du nbre total d’épisodes d’hypercalcémies (28 vs 52, p<0.01)
-de l’incidence de fractures vertébrales (84 vs 124/ cent ptes années,
p<0.025)
-du nbre combiné de tous les évènements squelettiques morbides (216.6 vs
304.8, p<0.001)
Tendance en ce qui concerne, le taux de fractures non vertébrales (sousestimation des côtes) et le recours à la radiothérapie (34 vs 42)
Pas de différence en survie, en effets secondaires
Paterson J Clin Oncol 1993"
Essai multicentrique
français (CLA 102)
144 ptes, cancer du sein avec métastases osseuses lytiques traitées par CT
ou HT, randomisées entre clodronate PO,1600 mg/j (73 ptes) et placebo
(71 ptes), 12 mois max
Délai médian d’apparition d’un nouvel événement osseux, significativement
allongé dans groupe clodronate: 244 j vs 180 j, p=0.05
Tubiana-Hulin, Bull Cancer 2002"
Réduction des évènements osseux
cancer du sein
Pavlakis N et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3: CD003474.
Reduction in % patients with an SRE
p = 0.001
p = 0.04
p = 0.001
p < 0.001
50
50
50
50
40
40
40
40
30
30
30
30
20
16%
18%
20
10
10
0
Clodronate
PO1
0
Ibandronate
IV2
23%
20
20
10
10
41%
0 Pamidronate3 0 Zoledronate4
Résultat de 3 études poolées : Kristesen, paterson et Tubiana-Hulin; 2. Body et al. Ann Oncol 2003;14:1399–405; Pavlakis N et al. ;
3. Lipton et al. Cancer 2000;88:1082–90 ; 4. Kohno et al. 2005;23:3314–21
Avis d’expert sur l’utilisation des BP dans les tumeurs solides –
Annals of Oncology, Mars 2008
L’administration IV est préférable par rapport à la voie orale du fait des inconvénients de
la voie orale:
l  La faible absorption digestive
l  Les effets indésirables digestifs
l  Le risque d’une mauvaise observance
La voie orale pourra cependant être envisagée lorsque les patients ne peuvent être suivis
régulièrement à l’hôpital
Durée de traitement recommandée par voie IV= 2 ans
Physiopathologie des métastases
osseuses : le rôle majeur du RANK
Ligand
Denosumab n’est pas encore disponible en Europe."
L'hypothèse du “cercle vicieux” de la destruction
osseuse dans le cancer métastatique"
RANKL"
Cellule
tumorale"
RANK"
OPG"
PTHrP, BMP,
TGF-β, IGF, FGF,
VEGF, ET1, WNT"
PDGF, BMP"
TGF-β, IGF"
FGF"
CA+2"
Ostéoclaste
activé"
Ostéoblastes"
Adapté d'après Roodman D. N Engl J Med 2004;350:1655."
Propriétés pharmacologiques du Denosumab
Modèle du denosumab"
Anticorps monoclonal totalement humain –
isotype IgG2
Haute spécificité pour le RANK Ligand
Pas d'anticorps neutralisants détectés dans
les essais cliniques à ce jour
Ig = immunoglobuline ; TNF = facteur de nécrose tumorale ; TRAIL = ligand de la famille du TNF-α induisant
l''apoptose."
Bekker PJ et coll. J Bone Miner Res 2004;19:1059-1066."
Elliott R et coll. Osteoporos Int 2007;18:S54. Abstract P149."
McClung MR et coll. N Engl J Med 2006;354:821-831. "
Données internes, Amgen."
Mécanisme d'action du Denosumab"
RANKL"
Cellule
tumorale"
RANK"
Denosumab"
PTHrP, BMP,
TGF-β, IGF, FGF,
VEGF, ET1, WNT"
PDGF, BMPs"
TGF-β, IGFs"
FGFs" CA+2"
Ostéoclaste
inactivé"
Ostéoblastes"
L'illustration ci-dessus représente le mécanisme d'action
présumé du denosumab ; ce produit est expérimental."
Adapté d'après Roodman D. N Engl J Med 2004;350: 1655."
Inhibition de la résorption
Cette présentation contient des énoncés prévisionnels, les résultats réels pourraient varier sensiblement ; Amgen décline toute responsabilité de mise à jour. Ne pas reproduire ou diffuser.
20050136
Plan de l'étude de phase III
Principaux critères d'inclusion"
Adultes atteints d'un cancer du
sein avancé et de métastases
osseuses confirmées"
Principaux critères d'exclusion"
Administration actuelle ou
antérieure de bisphosphonates
intraveineux"
N = 1026
Denosumab 120 mg SC et
placebo IV* toutes les 4 semaines"
Suppléments de calcium et de vitamine D"
N = 1020
Acide zolédronique 4 mg IV* et
placebo SC toutes les 4 semaines"
Critère principal
§  Délai de survenue du premier SRE pendant l'étude (non-infériorité)
Critères
secondaires
§  Délai de survenue du premier SRE pendant l'étude (supériorité)
§  Délai de survenue du premier SRE et des SRE suivants pendant
l'étude (supériorité)
*Dose du produit IV ajustée pour la clairance de la créatinine initiale et intervalles ultérieurs entre les doses déterminés par la
créatininémie (selon les mentions légales de Zometa®)"
Stopeck A, et coll. J Clin Oncol 2010;28(35):5132-5139."
20050136
Patients: Caractéristiques initiales
Caractéristiques,
n (%) ou médiane
Acide zolédronique Denosumab
(N = 1020)
(N = 1026)
Femmes
1011 (99)
1018 (99)
Age (ans)
56
57
Indice ECOG de 0 ou 1
932 (91)
955 (93)
Récepteurs hormonaux positifs
726 (71)
740 (72)
2
2
SRE antérieurs
373 (37)
378 (37)
Présence de métastases viscérales
525 (51)
552 (54)
Temps entre la première métastase
osseuse et la randomisation (mois)
Stopeck A, et coll. J Clin Oncol 2010;28(35):5132-5139."
20050136
Délai de survenue du premier SRE pendant l'étude
* Ajusté pour la multiplicité"
HR 0,82 (IC95 % : 0,71- 0,95)
p < 0,001 (non-infériorité)"
p = 0,01 (supériorité)*"
Proportion de patients sans SRE"
1,00"
0,75"
0,50"
Estimation de KM
du nombre médian de mois"
0,25"
0"
Denosumab"
Acide zolédronique"
Non atteint"
26,5"
0"
3"
6
9"
12"
15"
18"
21"
24"
27"
Acide zolédronique
1020
829
676
584
498
427
296
191
94
29
Denosumab
1026
839
697
602
514
437
306
189
99
26
Patients à risque"
Stopeck A, et coll. J Clin Oncol 2010;28(35):5132-5139."
30"
Mois"
20050136
Délai de survenue du premier SRE et des SRE
suivants pendant l'étude* (analyse d'événements
multiples)
* Evénements survenus à au moins 21 jours d'intervalle"
Nombre cumulé moyen de SRE"
1,5"
Nb total d'événements"
Denosumab"
Acide zolédronique"
474"
608"
1,0"
0,5"
Rapport de taux 0,77 (IC95 % : 0,66 - 0,89)"
p = 0,001†"
0"
0"
3"
6"
9"
Stopeck A, et coll. J Clin Oncol 2010;28(35):5132-5139."
12"
15"
Mois"
18"
21"
24"
27"
† Ajusté pour la multiplicité"
30"
20050136
Survie globale
HR = 0,95 (IC95 % : 0,81 - 1,11)"
p = 0,49"
Proportion de patients survivants"
1,00"
0,75"
0,50"
0,25"
0"
Denosumab"
Acide zolédronique"
0"
3"
6
Acide zolédronique
1020
962
897
Denosumab
1026
984
916
Patients à risque"
Stopeck A, et coll. J Clin Oncol 2010;28(35):5132-5139."
12"
15"
18"
21"
24"
27"
834
757
699
515
352
184
54
849
771
690
511
336
177
57
9"
30"
Mois"
20050136
Survie sans progression
Proportion de patients sans"
progression de la maladie"
1,00"
HR = 0,99 (IC à 95 % : 0,89, 1,11)"
p = 0,90"
0,75"
0,50"
0,25"
0"
Denosumab"
Acide zolédronique"
6"
9"
842
686
563
462
370
858
693
567
453
351
0"
3"
Acide zolédronique
1020
Denosumab
1026
12"
15"
18"
21"
24"
27"
240
148
65
17
241
128
65
20
Patients à risque"
Stopeck A, et coll. J Clin Oncol 2010;28(35):5132-5139."
30"
Mois"
20050136
Différences entre groupes des événements indésirables
avec valeur de p non ajustée < 0,05
Denosumab
(N=1020)
n (%)
Pyrexie"
Pyrexia
Douleurs
osseuses
Bone
pain"
Arthralgies
Arthralgia"
Anémie"
Anemia
Frissons
Chills"
Douleurs
Pain"
Insuffisance
rénale"
Renal failure
Dyspepsie
Dyspepsia "
Fracture
vertèbre fracture
lombaire"
Lumbardevertebral
Augmentation
de
l’alanine
lombaire
Alanine aminotransferase increased "
Œdème"
Edema
Hypercalcémie"
Hypercalcemia
Métastases
rachidiennes
Metastases
to spine "
Hyperpigmentation
cutanée"
Skin hyperpigmentation
Hyperthermie
Hyperthermia "
Bronchospasme"
Bronchospasm
Blood
urea
Augmentation increased
de l’urémie"
Renal failure
Insuffisance
rénaleacute
aiguë"
Toothache
Mal de dents"
Hypocalcemia
Hypocalcémie"
-20
170
186
250
192
29
72
2
52
35
28
22
17
9
7
4
2
0
1
57
56
(16.7)
(16,7)"
(18.2)
(18,2)"
(24.5)
(24,5)"
(18,8)"
(18.8)
(2,8)"
(2.8)
(7,1)"
(7.1)
(0,2)"
(0.2)
(5,1)"
(5.1)
(3,4)"
(3.4)
(2,7)"
(2.7)
(2,2)"
(2.2)
(1,7)"
(1.7)
(0,9)"
(0.9)
(0,7)"
(0.7)
(0,4)"
(0.4)
(0,2)"
(0.2)
(0,0)"
(0.0)
(0,1)"
(0.1)
(5,6)"
(5.6)
(5,5)"
(5.5)
"
-10
0
10
20
Percent
Difference
Différence
deRisk
risque
en pourcentage"
En faveur du Denosumab"
Stopeck A, et coll. J Clin Oncol 2010;28(35):5132-5139."
En faveur de l’acide zolédronique"
Zoledronic Acid
(N=1013)
n (%)
247
238
291
232
58
97
25
74
56
47
40
35
21
19
15
10
8
7
37
34
(24.4)
(24,4)"
(23.5)
(23,5)"
(28.7)
(28,7)"
(22,9)"
(22.9)
(5,7)"
(5.7)
(9,6)"
(9.6)
(2,5)"
(2.5)
(7,3)"
(7.3)
(5,5)"
(5.5)
(4,6)"
(4.6)
(3,9)"
(3.9)
(3,5)"
(3.5)
(2,1)"
(2.1)
(1,9)"
(1.9)
(1,5)"
(1.5)
(1,0)"
(1.0)
(0,8)"
(0.8)
(0,7)"
(0.7)
(3,7)"
(3.7)
(3,4)"
"
(3.4)
20050136
Evénements indésirables
Evénement, n (%)
Acide zolédronique Denosumab
(N = 1013)
(N = 1020)
EI infectieux
494 (48,8)
473 (46,4)
83 (8,2)
71 (7,0)
277 (27,3)
106 (10,4)
86 (8,5)
50 (4,9)
25 (2,5)
2 (0,2)
7 (0,7)
1 (< 0,1)
14 (1,4)
20 (2,0)
Année 1
5 (0,5)
8 (0,8)
Année 2
12 (1,2)
19 (1,9)
5 (0,5)
5 (0,5)
EI infectieux graves
Réactions de phase aiguë (3 premiers
jours)
EI évocateurs d'une toxicité rénale
potentielle*
Insuffisance rénale
Insuffisance rénale aiguë
Taux cumulé d'ONM†
Nouveau cancer primitif
*Inclut les événements suivants : augmentation de la créatininémie, hypercréatininémie, oligurie, atteinte de la fonction rénale, protéinurie,
insuffisance rénale, diminution de la diurèse, diminution de la clairance rénale de la créatinine, insuffisance rénale aiguë, anomalies des
tests de la fonction rénale, anurie, augmentation de l'urémie, insuffisance rénale chronique"
Aucun anticorps neutralisant anti-denosumab n'a été détecté"
Stopeck A, et coll. J Clin Oncol 2010;28(35):5132-5139."
† p = 0,39"
Toxicité des bisphosphonates
ostéonécrose maxillaire
Rare, 2%
Favorisé par
Soins dentaires ++
Corticothérapie
Exposition
Voie IV > voie orale
Traitement: PREVENTION
Bilan dentaire
Soins hors bisphosphonates
Si ostéonécrose: décision au cas par cas
Toxicité des bisphosphonates IV
toxicité rénale
Dépend
Terrain
Hydratation
Respect dose / durée perfusion ++
Traitement: PREVENTION
Surveiller la fonction rénale sous BP IV
Adapter le dosage et/ou la dose pour les BP IV
Les biphosphonates dans les cancers du sein
Une activité anti-ostéoclastique au service de la
prévention de la perte osseuse induite par
l’hormonothérapie adjuvante
Etudes jumelles Z-FAST et ZO-FEST
Chimiothérapie
Étude ZO-FAST
Schéma de l’étude
Critères d’inclusion"
Cancer du sein précoce RE+/RP+"
Postménopause"
T-score > -2"
Stratification"
CT adjuvante"
T-score"
Ménopause avérée
versus récente"
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
IMMÉDIAT
Létrozole 2,5 mg/j
Acide zolédronique 4 mg i.v.
tous les 6 mois
RETARDÉ
Létrozole 2,5 mg/j
Ajout de l’acide zolédronique si :
T-score de densité osseuse < -2
ou fractures cliniques
ou asymptomatiques
à 36 mois
5 ans
1 065 patientes dans 128 centres en Asie, Amérique du Sud, Égypte et Europe
SABCS 2008 - D’après Eidtmann H. et al., abstract 44 actualisé
Chimiothérapie
Étude ZO-FAST
Modification de la densité osseuse (%)
Objectif principal
Modification moyenne de la densité osseuse depuis l’inclusion
6
4,39
4
1,89
2
Immédiat
0
Retardé
-2
-4
-6
-3,52
-4,9
Rachis lombaire
p < 0,0001
Hanche
p < 0,0001
Pourcentage moyen de modification de la densité osseuse entre l’inclusion et le 36e mois
SABCS 2008 - D’après Eidtmann H. et al., abstract 44 actualisé
ZO-FAST
Différence de variation de DMO entre les groupes d’emblée et différé
à 12, 24 et 36 mois
Z-FAST : 602 ptes RH+,traitées
par letrozole adjuvant 5 ans et randomisées entre
Hormonothérapie
zolédronate immédiat ou retardé.
Modification de la densité minérale osseuse à 36 mois
Rachis lombaire
Hanche
Pourcentage de variation de la densité
minérale osseuse
5
Groupe
Immédiat
4
3
Groupe
retardé
2
1
0
p
-1
-2
-3
-4
p<.0001
p<.0001
-5
12
24
36
12
24
36
Mois
Taux de fracture NS
D’après Brufsky A. et al, SABCS 2007, abstract 27
Z-FAST :602 ptes RH+,traitées par letrozole adjuvant 5 ans et
randomisées entre zolédronate immédiat ou retardé
pourcentage moyen modification
Pourcentage modification NTX sérique
50
Zolédronate immédiat
Zolédronate retardé
40
p = 0,0031*
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
0
3
6
9
12
18
24
30
* P correspondant aux comparaisons de l’NTERGROUP à 36 mois
SABCS 2007 D’après Brufsky A, Abstr 27
36 Mois
ABCSG-12
Résultats des 4 groupes de traitement à 0,36 et 60 mois (%)
-
Zolédronate
10
Tamoxifène
Zolédronate
Anastrozole
Tamoxifène
+
Anastrozole
5,2 %
5
0
NS
Inclusion 36
60
Inclusion
36
-5
36
3,1 %
- 0,1 %
60
Inclusion 36
60
- 4,5 %
NS
-15
NS
1%
60
Inclusion
-10
NS
p = 0,04
- 7,8 %
-9%
p = 0,003
p < 0,0001
- 13,6 %
p < 0,0001
SABCS 2007 - D’après Gnant M et al., abstract 26 actualisé.
Pourcentege changement (+ IC95) / l’état basal
de la densité minérale du rachis lombaire
L’effet du Denosumab sur la densité minérale du rachis lombaire
n’est pas influencé par la durée du traitement adjuvant par
l’inhibiteur de l’aromatase dans l’étude de phase III vs placebo
< 6 mois I.A
Placebo (n = 42)
> 6 mois I.A
denosumab (n = 47)
8
7
6
5
4
3
2
1
0
-1
-2
-3
Placebo (n = 79)
8
7
6
5
4
3
2
1
0
-1
-2
-3
5,5 %
différence
à 12 mois
7,6 % différence
à 12 mois
1 3
6
12
denosumab (n = 76)
24
5,7 %
différence
à 12 mois
8,2 % différence
à 12 mois
1 3
6
12
*p < 0,05 versus placebo; **p < 0,0001 versus placebo
SABCS 2007 D’après Ellis G, Abstr 47
Mois
24
Effet du denosumab sur la densité minérale
du rachis lombaire à 24 mois
100
Pourcentage changement
par rapport à l’état basal
13 %
Patients (%)
80
60
Gain (> 5 %)
80 %
Gainmodéré
(> 3% to 6 %)
40
Gain Minimal
(> 3% to 6 %)
20
Perte (< 0 %)
0
Placebo (n = 122)
Denosumab (n = 123)
SABCS 2007 D’après Ellis G, Abstr 47
Clodronate
Intérêt en phase adjuvante
en prévention de
métastases osseuses?
Essai de Diel
(N Engl J Med 1998:339-357)
302 ptes (1990-1995), cancer du sein avec présence de
micrométastases médullaires, randomisées entre clodronate
1600 mg/j pendant deux ans (157 ptes) ou contrôle (145 ptes)
Suivi médian: 36 mois
Toutes les ptes traitées selon chirurgie standard, hormonothérapie
ou chimiothérapie adjuvante habituelle
Essai de Diel. Résultats
(N Engl J Med 1998:339-357)
Métastases à distance détectées chez 21 ptes dans le bras
clodronate vs 42 ptes dans le bras contrôle (p<0.001)
Diminution significative de l’incidence à la fois des métastases
osseuses et viscérales (p=0.003 pour les deux)
Le nombre moyen de métastases osseuses dans le bras clodronate
était environ la moitié de celui du bras placebo
Essai de Diel. Conclusions
(N Engl J Med 1998:339-357)
Le clodronate réduit l’incidence et le nombre de nouvelles
métastases osseuses et viscérales chez les patientes avec un
cancer du sein à haut risque de faire des métastases
à distance
Essai finlandais
(Saarto J Clin Oncol 2001: 19:10-17)
-  Entre 1990 et 1993, 299 ptes cancer du sein N+ randomisées entre
clodronate 1600 mg x 3 ans (n=149) et contrôle (n=150)
-  Toutes les ptes préménopausées traitées par 6 cycles CMF,
postménopausées par anti-oestrogènes (tamoxifène ou torémifène)
pendant 3 ans
- Follow-up: 5 ans pour toutes les ptes
Essai finlandais. Résultats
Saarto J Clin Oncol 2001: 19:10-17
Détection équivalente de métastases osseuses dans les deux groupes:
-clodronate: 29 ptes (21%),
-contrôle: 24 ptes (17%), p=0.27
Plus de récidives non osseuses dans le bras clodronate: 60 ptes (43%) vs 36
ptes (25%), p= 0.0007
Survie globale et sans récidive significativement inférieure dans le bras
clodronate
Essai finlandais. Conclusions
Saarto J Clin Oncol 2001: 19:10-17
Un traitement adjuvant par clodronate ne prévient pas le
développement de métastases osseuses dans les cancers du sein
avec envahissement ganglionnaire
Il semble avoir un effet négatif sur la survie sans récidive en
augmentant le développement des métastases non squelettiques
Essai de Powles
J Clin Oncol 2002, 20: 3219-3224
Essai multicentrique, double aveugle, 1069 ptes avec cancer du sein opérable
(1989-1995), traitées par chirurgie,RT, CT et Tam comme requis
Randomisation entre clodronate 1600 mg/j et placebo pour 2 ans débutant
dans les 6 mois suivant le TTT local
Suivi médian: 2007 j
Essai de Powles. Résultats
J Clin Oncol 2002, 20: 3219-3224
Réduction non significative de la survenue de métastases osseuses (clodronate,
n=63; placebo, n=80, p=0.127) durant la durée totale de suivi
Mais réduction significative de la survenue de métastases osseuses durant le
temps de traitement (clodronate, n=12; placebo, n=28, p=0.016)
Survenue similaire de métastases non osseuses
(clodronate, n=112; placebo, n=128, p= 0.257)
Réduction significative de la mortalité dans le bras clodronate
Les biphosphonates dans les cancers du sein
Zolédronate en adjuvant dans la prévention des
rechutes du cancer du sein: un effet anti-tumoral
étayé cliniquement par l’étude autrichienne
ABCSG-12
Contexte
Effet antitumoral des Biphosphonates en traitement adjuvant"
Les Biphosphonates bloquent la stimulation ostéoclastique
et auraient de plus des propriétés antiangiogéniques et antitumorales "
Inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses et induction de l’apoptose"
Inhibition de l’adhésion des cellules cancéreuses aux protéines de la matrice extracellulaire"
Inhibition de la migration et de l’invasion des cellules cancéreuses "
Inhibition de l’angiogenèse"
Sur des lignées cellulaires implantées sur des souris, effet antitumoral direct
de l’injection de zolédronate en association séquentielle avec la chimiothérapie
(doxorubicine suivie, après 24 heures, de zolédronate) "
Le zolédronate prévient la perte osseuse induite par la castration,
accentuée dans le bras avec inhibiteur de l’aromatase (IA) dans l’essai adjuvant
ABCSG-12. Après 5 ans de suivi, la densitométrie osseuse s’est même accrue sous
zolédronate "
D’après Winter MC, Holen I, Coleman RE et al., Cancer Treat Rev 2008;34:453-75 ;
Ottewell PD, Monkkonen H, Jones M et al., J Natl Cancer Inst 2008;100:1167-78 ;
Gnant M, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G et al., Lancet Oncol 2008;9:840-9
Schéma
Étude ABCSG-12 randomisée à quatre bras (1)"
Inclusion de 1999 à 2006"
1 803 patientes non ménopausées avec cancer du sein RE+ et/ou RP+"
Stades I et II, statut ganglionnaire positif et moins de 10 ganglions"
Pas de chimiothérapie adjuvante (chimiothérapie néo-adjuvante acceptée)"
Durée du traitement de 3 ans, suivi médian de 60 mois"
Tamoxifène 20 mg/j
Chirurgie
(+ radiothérapie
[RT])
Goséréline
3,6 mg tous
les 28 jours
Randomisation
1:1:1:1
Tamoxifène 20 mg/j
+ acide zolédronique
4 mg tous les 6 mois
Anastrozole 1 mg/j
Anastrozole 1 mg/j
+ acide zolédronique
4 mg tous les 6 mois
ASCO 2008 - D’après Gnant M et al., abstract LBA4 actualisé
Résultats
Étude ABCSG-12 randomisée à quatre bras (2)
L’acide zolédronique (ZOL) améliore significativement la survie sans
maladie par rapport à l’hormonothérapie seule"
100
Patientes à risque (n)
Survie sans maladie (%)
100
80
p = 0,011
60
40
Nombre
d’événements
20
0
0
ZOL
54/904
Sans ZOL
83/899
12
24
36
HR (IC95)
versus sans ZOL
0,643 (0,46-0,91)
838
851
735
744
565
573
80
10
60
40
60
441
434
265
270
41
72
84
161
131
60
59
0
9
6
29
20
0
48
10
20
Délai depuis la randomisation (mois)
Sans ZOL 904
ZOL 899
2
Sans ZOL (n = 904)
10
ZOL (n = 899)
Décès sans récidive tumorale
Cancer secondaire
Cancer du sein controlatéral
Récidive à distance
Récidive locorégionale
ASCO 2008 - D’après Gnant M et al., abstract LBA4 actualisé
ZO-FAST
Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trials
Critère primaire : DMO à 12 mois"
Critères secondaires: DFS; incidence des fractures à 3 ans; survie globale; tolérance"
1 065 patientes*
cancer du sein
stade précoce
•  Ménopausées
•  RE+/RP+
•  T-score ≥ –2
Stratification :
•  CT adjuvante
•  T score
•  Ancienneté de la
ménopause
D’emblée
Létrozole
Acide zolédronique 4 mg/6mois
R
Retardée
Létrozole
Acide zolédronique différé si :
• T-score DMO < –2
OU
• Fracture clinique ou asymptomatique à 36 mois
5 ans
*1 065 pts de 128 centres en Asie-Pacifique, Amérique du Sud et centrale, Egypte et Europe
DMO = Densité minérale osseuse; RE = Récepteurs aux oestrogènes; RP = Récepteurs à la progestérone; R = Randomisation.
Chimiothérapie
Étude ZO-FAST
Kaplan-Meier : survie sans maladie par bras
Ensemble des patientes randomisées
Survie sans maladie (%)
100
80
L’acide zolédronique immédiat
diminue significativement
le risque d’événements
60
HR = 0,588 ; IC95 : 0,361-0,959
p = 0,0314
40
Immédiat
20
Retardé
0
0
5
10
15
20
25
30
35
Mois depuis le début de l’étude
SABCS 2008 - D’après Eidtmann H. et al., abstract 44 actualisé
Chimiothérapie
Étude ZO-FAST
Sites de récidive de la maladie au mois 36
Immédiat
(n = 532)
Nombre de patientes (%)"
Retardé
(n = 532)
Nombre de patientes (%)"
Locale"
2 (0,4)"
10 (1,9)"
À distance *"
20 (3,8)"
30 (5,6)"
Os"
9 (1,7)"
17 (3,2)"
Cerveau"
4 (0,8)"
3 (0,6)"
Ganglion"
5 (0,9)"
3 (0,6)"
Foie"
5 (0,9)"
3 (0,6)"
Poumon"
4 (0,8)"
6 (1,1)"
Peau"
0"
7 (1,3)"
Autre"
7 (1,3)"
12 (2,3)"
* Plusieurs sites possibles
61 - Titre de la présentation - nom du département émetteur et/ ou rédacteur - 00/00/2005"
SABCS 2008 - D’après Eidtmann H. et al., abstract 44 actualisé
ZO-FAST (36 mo) : Recurrences at the Breast
(Eidtmann, Abs# 44)
No of Patients (%)
50
45
3
40
Local
35
30
5
25
30
20
15
20
10
5
2
0
Upfront
(n=532)
10
Delayed
(n=532)
Distant
Lymph Node
Les biphosphonates dans les cancers du sein
Zolédronate: efficacité sur la réduction du volume
tumoral en association avec la chimiothérapie
néoadjuvante (un effet anti-tumoral synergique en
association à la chimiothérapie néoadjuvante)
Etude néo-AZURE
AZURE néo-adjuvant
Critère primaire : taille de la tumeur résiduelle (RITS)
L’acide zolédronique permet de
diminuer significativement la
tumeur de 14,1 mm vs CT seule
Winter M, SABCS 2008, Poster 5105.
RITS : taille de la tumeur invasive résiduelle
AZURE néo-adjuvant
Critères secondaires : réponse pathologique complète pCR
Le nombre de pCR obtenu dans le
groupe CT + Z est significativement
supérieur à celui obtenu avec CT
seul
•  La proportion de patientes ayant eu
une mastectomie était inférieure dans
le groupe CT+Z comparativement au
groupe CT seul (65,3 % vs 77,9 %)
Winter M, SABCS 2008, Poster 5105.
AZURE néo-adjuvant
Conclusion
Dans le bras CT néo-adjuvante + Zometa :
Diminution significativement plus importante de la taille tumorale
résiduelle
Amélioration significative de la réponse pathologique
Nombre de mastectomie moins important
Ces données suggèrent un possible effet anti-tumoral direct de l’acide
zolédronique en combinaison à une CT néo-adjuvante
Conclusions
- Le concept d’un effet anti-tumoral de l’acide
zolédronique, montré en préclinique, est étayé
par des résultats cliniques en situation adjuvante
et néoadjuvante
- Données à confirmer dans les études de phase III
AZURE
Adjuvant Treatment With Zoledronic
Acid in Stage II/III Breast Cancer.
The AZURE Trial (BIG 01/04)
Coleman RE, Thorpe H, Cameron D, Dodwell D, Burkinshaw R, Keane M,
Gil M, Houston SJ, Grieve RJ, Barrett-Lee PJ, Ritchie D, Davies C & Bell R.
on behalf of the AZURE Investigators.
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AZURE: Study Design
Accrual September 2003 - February 2006"
"
3,360 "
Breast Cancer
Patients
Standard therapy"
R"
Stage II/III
Standard therapy +"
Zoledronic acid 4 mg"
"
Countries
Centres
Patients
UK
123
2710
Eire
10
247
Australia
28
226
Spain
8
107
Portugal
1
32
Thailand
2
25
Taiwan
2
13
6 doses
Q3-4 weeks
8 doses
Q 3 months
6
Months
"
5 doses"
Q 6 months"
30
60
""
Zoledronic acid treatment duration 5 years"
Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) 17 confirmed cases of ONJ (1.16%, 95% CI 0.60%,1.71%) 3 during Zoledronic acid for metasta)c bone disease 9 possible cases of ONJ (0.56%, 95% CI 0.20%,0.93%) 4 do not conform to defini)on of ONJ l 
1 aFer disease recurrence % ONJ OCCURRENCE 5 awai)ng further informa)on 2.5 2 1.5 ZOLEDRONIC ACID ARM: N= 1665 1 .5 1 No. at risk: 1665 1622 2 3 4 5 6 1545 1445 1350 630 94 7 Time Years AZURE: Disease (DFS) and Invasive
Disease Free Survival (IDFS)
IDFS"
DFS"
100"
"
100"
%"
"
%"
80"
80"
40"
"
ZOL:" 1681"1591" 1465" 1354" 1243"
CONT:" 1678"1583" 1445" 1344" 1252"
0"
0"
40"
Adjusted HR = 0.98"
95% CI [0.85,1.13] p=0.79"
20" No. at risk:"
1"
580
561
"
"
2"
3"
4"
5"
TIME (YEARS)"
"
60"
Zoledronic acid: N= 1681"
Control: N= 1678
60"
Zoledronic acid N= 1681"
Control N= 1678
83
71
20" No. at risk:"
"
"
6"
Adjusted HR = 0.98"
95% CI [0.85,1.12] p=0.73"
ZOL:" 1681" 1578" 1443" 1337" 1224"
CONT:" 1678" 1574" 1426" 1316" 1221"
7"
0"
1"
570
544
"
"
2"
3"
4"
5"
TIME (YEARS)"
82
68
"
"
6"
7"
AZURE Results: First IDFS Events
Type of Event
Control
Group
Zoledronic
Acid Group
Loco-regional Recurrence
66 (16.4%)
66 (16.3%)
Distant Recurence
265 (65.8%)
266 (65.8%)
122 (46%)
108 (41%)
Death, first event
27 (6.7%)
26 (6.4%)
Ipsilateral Breast
20 (5.0%)
28 (6.9%)
Contralateral Breast
14 (3.5%)
12 (3.0%)
New Primary
30 (7.4%)
23 (5.7%)
403
404
•  *Bone (% of distant recurrence)
Total
146 control group patients (8.7%) received a bisphosphonate before DFS ev
DFS Comparison Between AZURE and
ABCSG XII
Typical Odds Ratio"
Odds Reduction (+/- S.D)"
"
N = 1219 "
226 Events"
AZURE
ER+ "
High oestrogen
"
Premenopausal"
environment"
Low oestrogen "
ABCSG XII"
environment"
N = 1803"
183 events"
Total: -11% +/- 10%"
Z = -1.09; P = .27"
0.2
0.4
0.6
0.8"
1 
1.2
1.4
1.6
χ21 (heterogeneity) = 5.77; P = .02"
1.8
2.0"
Distribution of DFS events by
Menopausal Status
N=1127"
Total"
Events""
228 (20.2%)
N=1131"
N=551"
261 (23.1%)
147 (26.1)
N=550"
116 (21.1%)"
Effects independent of ER"
Not menopausal = premenopausal, perimenopausal, unknown age < 60"
Menopausal = > 5 years since menopause or age > 60"
AZURE: Overall Survival
% Surviving"
100"
80"
Zoledronic acid N= 1681"
Control N= 1678"
60"
40"
Adjusted HR = 0.85"
95% CI [0.72,1.01] p=0.07"
243 vs 276 deaths"
20"
No. at risk:"
ZOL:" 1681" 1633"
CTRL:"1678" 1632"
0"
0"
1"
1560"
1551"
2"
1468"
1473"
3"
TIME (YEARS)"
1380"
1364"
656"
623"
100"
86"
4"
5"
6"
7"
AZURE: Overall Survival by Menopausal
Status
Pre, peri and unknown"
menopausal status"
>5 years post-menopausal"
or age > 60"
% Surviving"
100"
80"
80"
Zoledronic acid N= 1131"
Control N= 1127"
60"
40"
20"
Adjusted HR = 1.01"
95% CI [0.81,1.26] p=0.93"
157 vs 156 deaths"
No. at risk:"
"
0
"
1"
Zoledronic acid N= 550"
Control N= 551"
40"
Adjusted HR = 0.71"
95% CI [0.54,0.94] p=0.017"
86 vs 120 deaths"
20"
ZOL:" 1131" 1101" 1051" 993" 932"
CONT:"1127" 1096" 1049" 1007" 940"
0
60"
"
432"
454
2"
3"
4"
5"
TIME (YEARS)"
"
58"
6"
No. at risk:"
ZOL:" 550" 532"
CONT:" 551" 536"
70
7"
0
"0"
"
502"
509
1"
Effects independent of ER"
"
466"
475
"
424"
448
"
191"
202
2"
3"
4"
5"
TIME (YEARS)"
"
28"
30
6"
7"
Bisphosphonates"
SABCS 2011"
ABCSG-12 : données actualisées de DFS"
100"
90"
ZOL"
80"
70"
60"
50"
40"
30"
20"
sans ZOL"
évènements 10"
0"
0"
Patients à risque!
No ZOL" 903"
ZOL" 900"
ZOL 98 sans ZOL 132 12"
24"
36"
48"
HR (IC 95%) p 0,72 (0,56 – 0,94) 0,014 60"
72"
84"
96"
405"
419"
191"
208"
Temps depuis randomisation (mois)"
858"
862"
833"
841"
807"
822"
758"
788"
653"
674"
521"
544"
M. Gnant et al., SABCS 2011. Abstract S1-2"
ABCSG-12 : données actualisées de SG"
100"
90"
80"
70"
60"
50"
40"
30"
20"
10"
0"
ZOL"
sans ZOL"
Age ≤ 40 évènements sans ZOL ZOL 14/213 13/200 HR (IC 95%) 0,99 (0,47 – 2,12) p 0,996 0" 12" 24" 36" 48" 60" 72" 84" 96"
Temps depuis randomisation (mois)"
•  en
100"
90"
80"
70"
60"
50"
40"
30"
20"
10"
0"
ZOL"
sans ZOL"
Age > 40 évènements Sans ZOL ZOL 35/690 20/700 HR (IC 95%) p 0,57 0,042 (0,33 – 0,99) 0" 12" 24" 36" 48" 60" 72" 84" 96"
Temps depuis randomisation (mois)"
faveur de l’effet anticancéreux de
l’acide zolédronique"
M. Gnant et al., SABCS 2011. Abstract S1-2"
en cas de blocage œstrogènique
complet"
ZO-FAST : immédiat versus à distance"
"
l  Objectif principal : DMO à 12 mois"l  Objectif secondaire : S
6"
ZOL immédiat"
ZOL à distance"
4"
313"
339"
2"
0"
-2"
80"
264"
290"
70"
60"
50"
360"
∆ 5.9%"
∆8.2%"
∆8.8%"
∆9.2%"
40"
30"
20"
369"
343"
-4"
-6"
100"
90"
p < 0,0001 pour chacun"
12 mois"
24 mois"
311"
294"
264"
36 mois"
48 mois"
60 mois"
HR = 0,66
p = 0,0375"
ZOL immédiat"
"42 évènements"
"62 évènements"
ZOL à distance"
10"
0"
0" 6" 12"18"24" 30"36"42"48"54"60"66"
mois"
SSR"
0,34"
ménopause récente
(n = 177)"
0,0942"
•  pour les femmes > 60 ans et
0,0998"
ménopausées depuis > 5 ans :"
HR = 0,63 (IC 95% 0,39-1,01)"
0,71"
ménopause installée
(n = 888)"
0.1"
en faveur de l’acide
zolédronique immédiat"
1.0"
1"
risque augmentée"
De Boer et al., SABCS 2011. Abstract S1-3"
NSABP B-34 : pour enfoncer le clou "
placebo n=1661 78 % de RH+, 75 % de pN0"
Clodronate (1600 mg / j) n=1662 Durée du traitement hormonal : 5 ans
clodronate pendant 3 ans"
l  Objectif principal : DFS"
l  Objectifs secondaires : SG, méta os"
l  Suivi médian : 101 mois"
l  Nombre d’évènements
: 598 "
l  1 ostéonécrose de la mâchoire"
AHG. Paterson et al., SABCS 2011. Abstract S2-3"
NSABP B-34 : pour enfoncer le clou "
l  SSM selon les variables stratifiées "
l  Survie sans maladie"
ER positive"
ER négative"
4 N+"
1-3 N +"
pN-"
> 50 ans"
< 50 ans"
100"
HR = 0,91"
80"
en faveur du Clodronate"
0.2"
60"
HR = 0,91
0.4"
0.6"
0.8"
1.0"
1.2"
HR"
p = 0,27"
l  ISR (avec méta os ou sans méta os)"
40"
"
N"
placebo"
1656"
Clodronate" 1655"
20"
0"
ER positive"
ER négative"
4 N+"
1-3 N +"
pN-"
> 50 ans"
< 50 ans"
évènements"
312"
286"
"
0"
2"
4"
6"
8"
HR = 0.8"
en faveur du Clodronate"
0.2" 0.4" 0.6"
0.8" 1.0" 1.2"
HR"
• 
Données supplémentaires en faveur de l’effet anticancéreux"
des bisphosphonates en cas de blocage œstrogènique complet"
AHG. Paterson et al., SABCS 2011. Abstract S2-3"
Biphosphonates dans les cancers du sein. Conclusions
Acide zolédronique est le BP de référence
Réduction significative des SREs
Prévention et traitement des ostéopénies induites par les hormonothérapies
Rôle anti-tumoral possible des BP en cas de blocage oestrogénique complet
Risque d’ONJ de 1-2%, surveillance fonction rénale
Meilleure efficacité actuellement démontrée du denosumab pour retarder les SREs