keytruda

MONOGRAPHIE DE PRODUIT
INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES MÉDICAMENTS
KEYTRUDA®
pembrolizumab
poudre pour solution injectable à 50 mg
solution injectable à 100 mg/flacon de 4 mL
Antinéoplasique, anticorps monoclonal
KEYTRUDA® bénéficie d’une autorisation de commercialisation avec conditions, en
attendant les résultats d’études permettant d’attester son bienfait clinique. Les patients doivent
être avisés de la nature de l’autorisation. Pour obtenir de plus amples renseignements au sujet
de KEYTRUDA®, veuillez consulter le site Web de Santé Canada sur les avis de conformité
avec conditions – médicaments, à l’adresse http://www.hc-sc.gc.ca/dhpmps/prodpharma/notices-avis/conditions/index-fra.php.
KEYTRUDA® est indiqué pour le traitement des patients atteints :
 d’un mélanome non résécable ou métastatique avec progression de la maladie à la
suite d’un traitement avec l’ipilimumab et, en présence d’une mutation V600 du
gène BRAF, à la suite d’un traitement avec un inhibiteur du gène BRAF ou de la
protéine MEK, conformément à l’indication proposée;

d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique avec une tumeur
exprimant le PD-L1 (tel que déterminé par un test validé, voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION), qui a progressé durant ou après une chimiothérapie à base de
platine. Chez les patients présentant des aberrations génomiques tumorales du gène
EGFR ou ALK, une progression de leur maladie doit être constatée au cours d’un
traitement autorisé pour ces aberrations avant que KEYTRUDA® leur soit administré.
KEYTRUDA® bénéficie d’une autorisation de commercialisation sans condition pour le
traitement des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique n’ayant jamais
été traités avec l’ipilimumab. Les patients atteints d’un mélanome à mutation BRAF V600
peuvent avoir reçu un traitement au moyen d’un inhibiteur du gène BRAF.
Merck Canada Inc.
16750, route Transcanadienne
Kirkland (QC) Canada H9H 4M7
www.merck.ca
Date d’approbation :
le 10 avril 2017
Numéro de la demande : 203048
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Ce produit a été approuvé en vertu de la politique sur
les Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour une
ou toutes ses utilisations indiquées.
Qu’est-ce qu’un avis de conformité avec conditions (AC-C)?
Un AC-C est une autorisation de commercialisation décernée à un produit sur la base de données
cliniques prometteuses, après l’évaluation de la présentation par Santé Canada.
Les produits approuvés conformément à la politique sur les AC-C de Santé Canada sont indiqués
pour le traitement, la prévention ou le diagnostic d’une maladie grave, fatale ou lourdement
invalidante. Ils ont démontré un bienfait prometteur, sont de grande qualité et affichent un profil
d’innocuité acceptable, sur la base de l’évaluation des risques et des bienfaits correspondants.
En outre, ils répondent à un besoin médical important non satisfait au Canada ou ils ont donné
la preuve qu’ils affichaient un profil de risques et de bienfaits sensiblement amélioré par rapport
à celui des médicaments existants. Santé Canada a donc décidé de mettre ce produit à la
disposition des patients, à la condition que les fabricants entreprennent des études cliniques
supplémentaires pour vérifier les bienfaits escomptés, dans les délais convenus.
En quoi cette monographie de produit diffère-t-elle des autres?
La monographie du produit suivant contient des encadrés au début de chacune de ses principales
sections qui précisent en termes clairs le caractère de l’autorisation de commercialisation dont
il bénéficie. Les sections pour lesquelles l’AC-C revêt une importance particulière sont
identifiées par le symbole AC-C dans la marge gauche. La liste non exhaustive de ces
sections est la suivante :
- Indications et usage clinique;
- Mode d’action;
- Mises en garde et précautions;
- Effets indésirables;
- Posologie et administration;
- Études cliniques.
Déclaration des effets indésirables du médicament et reformulation de la monographie
de produit
Les professionnels de la santé sont invités à signaler tous les effets indésirables associés à
l’utilisation normale de tous les produits au Programme Canada Vigilance de Santé Canada,
au 1-866-234-2345. La monographie du produit sera reformulée si de nouvelles préoccupations
graves liées à l’innocuité du produit venaient à survenir ou lorsque le fabricant fournira les
données nécessaires à l’appui du bienfait escompté du produit. Ce n’est qu’à partir de ce
moment-là, et conformément à la politique sur les avis de conformité avec conditions, que les
conditions associées avec l’approbation du produit seront retirées de l’AC par Santé Canada.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 4
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 4
DESCRIPTION ................................................................................................................... 5
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................... 5
CONTRE-INDICATIONS.................................................................................................. 6
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 6
EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 11
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 35
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 36
SURDOSAGE ................................................................................................................... 38
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 39
STABILITÉ ET ENTREPOSAGE ................................................................................... 41
DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .............................................. 41
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 41
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 42
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES............................................................... 42
ÉTUDES CLINIQUES ..................................................................................................... 43
TOXICOLOGIE................................................................................................................ 53
RÉFÉRENCES.................................................................................................................. 59
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR
LES MÉDICAMENTS ............................................................................................................... 60
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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KEYTRUDA®
pembrolizumab
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
KEYTRUDA® bénéficie d’une autorisation de commercialisation avec conditions, en
attendant les résultats d’études permettant d’attester son bienfait clinique. Les patients doivent
être avisés de la nature de l’autorisation. Pour obtenir de plus amples renseignements au sujet
de KEYTRUDA®, veuillez consulter le site Web de Santé Canada sur les avis de conformité
avec conditions – médicaments, à l’adresse http://www.hc-sc.gc.ca/dhpmps/prodpharma/notices-avis/conditions/index-fra.php.
KEYTRUDA® est indiqué pour le traitement des patients atteints :
 d’un mélanome non résécable ou métastatique avec progression de la maladie à la suite
d’un traitement avec l’ipilimumab et, en présence d’une mutation V600 du gène BRAF,
à la suite d’un traitement avec un inhibiteur du gène BRAF ou de la protéine MEK,
conformément à l’indication proposée;

d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique avec une tumeur
exprimant le PD-L1 (tel que déterminé par un test validé, voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION), qui a progressé durant ou après une chimiothérapie à base de
platine. Chez les patients présentant des aberrations génomiques tumorales du gène
EGFR ou ALK, une progression de leur maladie doit être constatée au cours d’un
traitement autorisé pour ces aberrations avant que KEYTRUDA® leur soit administré.
KEYTRUDA® bénéficie d’une autorisation de commercialisation sans condition pour le
traitement des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique n’ayant jamais
été traités avec l’ipilimumab. Les patients atteints d’un mélanome à mutation BRAF V600
peuvent avoir reçu un traitement au moyen d’un inhibiteur du gène BRAF.
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Perfusion
intraveineuse
Forme
posologique/teneur
Poudre pour solution
injectable 50 mg
Solution injectable à
100 mg/flacon de
4 mL
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
Ingrédients non médicinaux
d’importance clinique
Aucun
Voir la section FORMES POSOLOGIQUES,
COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
pour connaître la liste complète des ingrédients.
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DESCRIPTION
KEYTRUDA® (pembrolizumab) est un anticorps monoclonal, humanisé et sélectif conçu pour
bloquer l’interaction entre le récepteur 1 de mort cellulaire programmée (PD-1) et ses ligands, le
PD-L1 et le PD-L2. Le pembrolizumab est une immunoglobuline 4 (IgG4) composée de chaînes
kappa dont le poids moléculaire est d’environ 149 kDa.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Mélanome
KEYTRUDA® est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un mélanome non résécable ou
métastatique n’ayant jamais été traités avec l’ipilimumab. Les patients atteints d’un mélanome à
mutation BRAF V600 peuvent avoir reçu un traitement au moyen d’un inhibiteur du gène BRAF.
AC-C KEYTRUDA® est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un mélanome non résécable
ou métastatique avec progression de la maladie à la suite d’un traitement avec l’ipilimumab et,
en présence d’une mutation V600 du gène BRAF, à la suite d’un traitement avec un inhibiteur
du gène BRAF ou de la protéine MEK. Une amélioration de la survie ou une réduction des
symptômes de la maladie n’ont pas encore été établies.
AC-C Cancer du poumon non à petites cellules
KEYTRUDA® est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un cancer du poumon non
à petites cellules (CPNPC) métastatique avec une tumeur exprimant le PD-L1 (tel que déterminé
par un test validé, voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION), qui a progressé durant ou après
une chimiothérapie à base de platine. Chez les patients présentant des aberrations génomiques
tumorales du gène EGFR ou ALK, une progression de leur maladie doit être constatée au cours
d’un traitement autorisé pour ces aberrations avant que KEYTRUDA® leur soit administré.
Aucune amélioration du taux de survie ou des symptômes associés à la maladie n’a encore
été observée.
Personnes âgées (> 65 ans) :
Aucune différence globale quant à l’innocuité et à l’efficacité n’a été signalée entre les patients
âgés (65 ans et plus) et les patients plus jeunes (moins de 65 ans) [voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS; Personnes âgées].
Enfants (< 18 ans) :
L’innocuité et l’efficacité de KEYTRUDA® n’ont pas été établies chez les enfants.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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AC-C CONTRE-INDICATIONS
KEYTRUDA® est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce
médicament, ou à l’un des composants du produit ou de son contenant. Pour connaître la liste
complète des ingrédients, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT.
AC-C MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
KEYTRUDA® (pembrolizumab) doit être administré sous la supervision de médecins ayant de
l’expérience dans le traitement du cancer.
Effets indésirables à médiation immunitaire :
Des effets indésirables à médiation immunitaire sont survenus chez des patients traités
avec KEYTRUDA®. Dans les études cliniques, la plupart des effets indésirables à médiation
immunitaire étaient réversibles et traités par l’interruption du traitement avec KEYTRUDA®,
l’administration de corticostéroïdes ou des soins de soutien. Des effets indésirables à médiation
immunitaire touchant plus d’un système organique peuvent se produire simultanément.
Dans le cas d’effets indésirables à médiation immunitaire soupçonnés, il faut procéder à
une évaluation adéquate du patient afin de confirmer l’étiologie ou d’écarter d’autres causes.
Selon la gravité de l’effet indésirable, il convient de suspendre le traitement avec KEYTRUDA®
et d’envisager l’administration de corticostéroïdes. Dès que l’effet indésirable s’améliore et passe
au grade 1 ou inférieur, on doit commencer à réduire la dose de corticostéroïdes et continuer de
réduire progressivement la dose sur une période d’au moins un mois. Reprendre le traitement
avec KEYTRUDA® si l’effet indésirable demeure de grade 1 ou inférieur. Si un effet indésirable
sévère réapparaît, il faut cesser définitivement le traitement avec KEYTRUDA®
(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).
Pneumonite à médiation immunitaire :
Des cas de pneumonite, y compris des cas mortels, sont survenus chez des patients traités avec
KEYTRUDA®. Il faut surveiller chez les patients les signes et symptômes de la pneumonite.
Les patients chez qui l’on soupçonne une pneumonite devront subir une évaluation radiographique
et ceux présentant une pneumonite de grade 2 et plus devront recevoir des corticostéroïdes (dose
initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou l’équivalent, suivie d’une réduction progressive de
la dose). Suspendre le traitement avec KEYTRUDA® en présence d’une pneumonite modérée
(grade 2) ou le cesser définitivement en présence d’une pneumonite sévère (grade 3),
potentiellement fatale (grade 4) ou modérée récurrente (grade 2) [voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES].
Mélanome
Des cas de pneumonite sont survenus chez 32 (2,0 %) des 1 567 patients atteints d’un mélanome,
y compris des cas de grade 2 (0,8 %) et 3 (0,4 %) chez les patients traités avec KEYTRUDA®
dans le cadre des études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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CPNPC
Des cas de pneumonite sont survenus chez 21 (3,8 %) des 550 patients atteints d’un CPNPC,
y compris des cas de grade 2 (1,1 %), 3 (1,3 %), 4 (0,5 %) et 5 (0,2 %) chez les patients traités
avec KEYTRUDA® au cours de l’étude KEYNOTE-001.
Colite à médiation immunitaire :
Des cas de colite sont survenus chez des patients traités avec KEYTRUDA®. Il faut surveiller
chez les patients les signes et symptômes de la colite. Administrer des corticostéroïdes
(dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou l’équivalent, suivie d’une réduction
progressive de la dose) pour traiter une colite de grade 2 et plus. Suspendre le traitement avec
KEYTRUDA® en présence d’une colite modérée (grade 2) ou sévère (grade 3), ou le cesser
définitivement en présence d’une colite potentiellement fatale (grade 4) [voir POSOLOGIE
ET ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES].
Mélanome
Des cas de colite sont survenus chez 31 (2,0 %) des 1 567 patients atteints d’un mélanome,
y compris des cas de grade 2 (0,5 %), 3 (1,1 %) et 4 (0,1 %) chez les patients traités avec
KEYTRUDA® au cours des études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006.
CPNPC
Des cas de colite sont survenus chez 6 (1,1 %) des 550 patients atteints d’un CPNPC, y compris
des cas de grade 2 (0,2 %) et 3 (0,7 %) chez les patients traités avec KEYTRUDA® au cours de
l’étude KEYNOTE-001.
Hépatite à médiation immunitaire :
Une hépatite est survenue chez des patients traités avec KEYTRUDA®. Il faut surveiller
chez les patients tout changement de leur fonction hépatique. Administrer des corticostéroïdes
(dose initiale de 0,5 à 1 mg/kg/jour [hépatite de grade 2] ou de 1 à 2 mg/kg/jour [hépatite de
grade 3 ou plus] de prednisone ou l’équivalent, suivie d’une réduction progressive de la dose)
et, selon l’importance des hausses d’enzymes hépatiques, suspendre le traitement avec
KEYTRUDA® ou le cesser définitivement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
et EFFETS INDÉSIRABLES).
Mélanome
Des cas d’hépatite sont survenus chez 16 (1,0 %) des 1 567 patients atteints d’un mélanome,
y compris des cas de grade 2 (0,1 %), 3 (0,7 %) et 4 (0,1 %) chez les patients traités avec
KEYTRUDA® au cours des études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006.
Néphrite et dysfonction rénale à médiation immunitaire :
Une néphrite est survenue chez des patients traités avec KEYTRUDA®. Il faut surveiller chez les
patients tout changement de leur fonction rénale. Administrer des corticostéroïdes (dose initiale
de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou l’équivalent, suivie d’une réduction progressive de la dose)
pour traiter une néphrite de grade 2 ou plus. Suspendre le traitement avec KEYTRUDA® en
présence d’une néphrite modérée (grade 2) ou le cesser définitivement en présence d’une
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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néphrite sévère (grade 3) ou potentiellement fatale (grade 4) [voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES].
Mélanome
Des cas de néphrite sont survenus chez 7 (0,4 %) des 1 567 patients atteints d’un mélanome,
y compris des cas de grade 2 (0,2 %), 3 (0,2 %) et 4 (0,1 %) chez les patients traités avec
KEYTRUDA® au cours des études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006.
Endocrinopathies à médiation immunitaire :
Hypophysite
Une hypophysite est survenue chez des patients traités avec KEYTRUDA®. Il faut surveiller
chez les patients les signes et symptômes de l’hypophysite (y compris l’hypopituitarisme et
l’insuffisance surrénalienne). Administrer des corticostéroïdes et une hormonothérapie
substitutive lorsque cela est indiqué sur le plan clinique. Suspendre le traitement avec
KEYTRUDA® en présence d’une hypophysite modérée (grade 2), suspendre ou cesser
définitivement le traitement avec KEYTRUDA® en présence d’une hypophysite sévère
(grade 3) ou potentiellement fatale (grade 4) [voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
et EFFETS INDÉSIRABLES].
Mélanome
Des cas d’hypophysite sont survenus chez 13 (0,8 %) des 1 567 patients atteints d’un mélanome,
y compris des cas de grade 2 (0,3 %), 3 (0,3 %) et 4 (0,1 %) chez les patients traités avec
KEYTRUDA® au cours des études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006.
CPNPC
Au cours de l’étude KEYNOTE-001, une hypophysite de grade 3 est survenue chez 1 (0,2 %)
des 550 patients atteints d’un CPNPC.
Le diabète de type 1, y compris l’acidocétose diabétique, a été signalé chez 3 (0,1 %) des
2 117 patients traités avec KEYTRUDA®. Il faut surveiller les patients afin de déceler une
hyperglycémie ou d’autres signes et symptômes du diabète. Administrer de l’insuline en
présence d’un diabète de type 1 et suspendre le traitement avec KEYTRUDA® dans les cas
d’hyperglycémie sévère, jusqu’à ce que la maîtrise métabolique soit obtenue.
Des troubles thyroïdiens ont été signalés chez des patients traités avec KEYTRUDA® et
peuvent survenir en tout temps au cours du traitement. Il convient donc de surveiller les patients
afin de déceler tout changement de leur fonction thyroïdienne (au début du traitement, sur une
base périodique pendant le traitement, et tel qu’indiqué selon l’évaluation clinique) et les signes
et les symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L’hypothyroïdie peut être prise en charge au
moyen d’un traitement substitutif, sans qu’il ne soit nécessaire de suspendre le traitement et sans
recourir aux corticostéroïdes. Les cas d’hyperthyroïdie peuvent être pris en charge au moyen
d’un traitement symptomatique. Suspendre ou cesser définitivement le traitement avec
KEYTRUDA® en présence d’une hyperthyroïdie sévère (grade 3) ou potentiellement fatale
(grade 4) [voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et Effets indésirables à médiation
immunitaire ci-dessus].
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Mélanome
Des cas d’hyperthyroïdie sont survenus chez 51 (3,3 %) des 1 567 patients atteints d’un
mélanome, y compris des cas de grade 2 (0,6 %) et 3 (0,1 %) chez les patients traités avec
KEYTRUDA® au cours des études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006.
Des cas d’hypothyroïdie sont survenus chez 127 (8,1 %) des 1 567 patients atteints d’un
mélanome, y compris des cas de grade 3 (0,1 %) chez les patients traités avec KEYTRUDA®
au cours des études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006.
CPNPC
Des cas d’hyperthyroïdie sont survenus chez 11 (2,0 %) des 550 patients atteints d’un CPNPC,
y compris des cas de grade 2 (0,7 %) et 3 (0,2 %) chez les patients traités avec KEYTRUDA® au
cours de l’étude KEYNOTE-001.
Des cas d’hypothyroïdie sont survenus chez 42 (7,6 %) des 550 patients atteints d’un CPNPC,
y compris des cas de grade 2 (6,2 %) et 3 (0,2 %) chez les patients traités avec KEYTRUDA® au
cours de l’étude KEYNOTE-001.
Réactions cutanées sévères
Des réactions cutanées à médiation immunitaire sévères ont été signalées chez des patients traités
avec KEYTRUDA®. Il faut surveiller chez les patients la survenue possible de réactions cutanées
sévères et écarter les autres causes possibles. Selon la sévérité de la réaction cutanée, suspendre
ou cesser définitivement le traitement avec KEYTRUDA® et administrer des corticostéroïdes
(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et d’épidermolyse bulleuse toxique, y compris des cas
ayant causé la mort, ont été signalés chez des patients traités avec KEYTRUDA®. En présence
de signes ou de symptômes de l’une ou l’autre de ces affections, suspendre le traitement avec
KEYTRUDA® et diriger le patient vers un spécialiste afin que son état soit évalué et qu’un
traitement soit instauré. En présence d’un cas confirmé de syndrome de Stevens-Johnson ou
d’épidermolyse bulleuse toxique, cesser définitivement le traitement avec KEYTRUDA® (voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Autres effets indésirables à médiation immunitaire :
D’autres effets indésirables à médiation immunitaire d’importance clinique peuvent survenir.
Les effets indésirables à médiation immunitaire suivants ont été rapportés pendant les études
cliniques ou la période ayant suivi la commercialisation de KEYTRUDA®. Ces effets
indésirables étaient sévères dans certains cas.
Le rejet du greffon à la suite d’une greffe d’organe plein a été signalé chez des patients traités
avec KEYTRUDA® après la commercialisation du produit. Le traitement au moyen de
KEYTRUDA® peut accroître le risque de rejet à la suite d’une greffe d’organe plein. Chez les
patients devant recevoir une telle greffe, il faut soupeser les bienfaits d’un traitement au moyen
de KEYTRUDA® en fonction du risque de rejet.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Mélanome
Les effets indésirables à médiation immunitaire d’importance clinique suivants sont survenus
chez moins de 1 % (sauf indication contraire) des patients traités avec KEYTRUDA® dans
le cadre des études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006 : uvéite, arthrite
(1,6 %), myosite, pancréatite, syndrome myasthénique, syndrome de Guillain-Barré, anémie
hémolytique et crises épileptiques partielles survenues chez un patient présentant des foyers
inflammatoires dans le parenchyme cérébral.
CPNPC
Les effets indésirables à médiation immunitaire d’importance clinique suivants sont survenus
chez moins de 1 % des 550 patients atteints d’un CPNPC et traités avec KEYTRUDA® dans
l’étude KEYNOTE-001 : vascularite, anémie hémolytique auto-immune, maladie sérique et
syndrome myasthénique.
Réactions liées à la perfusion :
Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées dans toutes les études cliniques ayant porté
sur KEYTRUDA®. Des réactions liées à la perfusion, sévères ou menaçant le pronostic vital,
ont été signalées chez 3 (0,1 %) des 2 117 patients traités avec KEYTRUDA® au cours des
études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006. Il faut surveiller chez les patients
les signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, incluant les frissons solennels, les
frissons, la respiration sifflante, le prurit, les bouffées vasomotrices, l’éruption cutanée,
l’hypotension, l’hypoxémie et la fièvre. Si les réactions liées à la perfusion sont légères ou
modérées, on peut poursuivre le traitement avec KEYTRUDA® en surveillant étroitement le
patient; une prémédication avec un antipyrétique et un antihistaminique peut être envisagée.
En cas de réactions liées à la perfusion, sévères ou menaçant le pronostic vital, il faut arrêter
la perfusion et cesser définitivement le traitement avec KEYTRUDA® (voir POSOLOGIE
ET ADMINISTRATION).
Toxicité embryo-fœtale :
KEYTRUDA® peut comporter un risque pour le fœtus; les femmes enceintes ou en âge de
procréer doivent en être avisées (voir Populations particulières, Femmes enceintes).
Populations particulières
Femmes enceintes : On ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation du pembrolizumab
chez les femmes enceintes. Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée avec le
pembrolizumab. Cependant, il a été démontré que l’inhibition de la voie de signalisation PD-L1
dans des modèles murins de grossesse perturbait la tolérance envers le fœtus et entraînait une
augmentation des pertes fœtales (voir TOXICOLOGIE). Ces résultats indiquent qu’en raison du
mode d’action de KEYTRUDA®, l’administration de ce médicament pendant la grossesse risque
d’avoir des répercussions sur le fœtus, y compris une augmentation des taux d’avortement ou
de mortinatalité. On sait que l’IgG4 humaine traverse la barrière placentaire. Puisque le
pembrolizumab est une IgG4, il peut donc être transmis de la mère au fœtus. La prise de
KEYTRUDA® n’est pas recommandée durant la grossesse, sauf si les bienfaits cliniques
escomptés l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer
doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant qu’elles reçoivent un traitement
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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avec KEYTRUDA® et pendant une période de quatre mois suivant l’administration de la
dernière dose de KEYTRUDA®.
Femmes qui allaitent : On ignore si KEYTRUDA® est excrété dans le lait maternel humain.
Comme de nombreux médicaments sont sécrétés dans le lait maternel humain, une décision doit
être prise concernant l’interruption de l’allaitement ou du traitement avec KEYTRUDA® en
tenant compte du bienfait de l’allaitement pour l’enfant et du bienfait du traitement avec
KEYTRUDA® pour la mère.
Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de KEYTRUDA® n’ont pas été établies chez
les enfants.
Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune différence globale quant à l’innocuité et à l’efficacité
n’a été signalée entre les patients âgés (65 ans et plus) et les patients plus jeunes (moins de
65 ans). Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire dans cette population de patients.
Insuffisance hépatique : Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients
atteints d’insuffisance hépatique légère. KEYTRUDA® n’a pas été étudié chez les patients
atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave (voir POSOLOGIE
ET ADMINISTRATION).
Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients
atteints d’insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 90 et
≥ 60 mL/min/1,73 m2) ou modérée (DFGe < 60 et ≥ 30 mL/min/1,73 m2). KEYTRUDA®
n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFGe < 30 et
≥ 15 mL/min/1,73 m2) [voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION].
Surveillance et analyses de laboratoire : Des tests des fonctions thyroïdienne et hépatique
(taux de transaminases et de bilirubine hépatiques) doivent être effectués au début du traitement,
sur une base périodique pendant le traitement, et tel qu’indiqué selon l’évaluation clinique
(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
AC-C EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables
Mélanome
L’innocuité et l’efficacité de KEYTRUDA® ont été évaluées dans le cadre de deux études
contrôlées et avec répartition aléatoire (KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006) et d’une étude
ouverte et non contrôlée (KEYNOTE-001) pour le traitement du mélanome non résécable ou
métastatique. Dans l’ensemble, 1 567 patients atteints d’un mélanome (699 ayant déjà été traités
avec l’ipilimumab et 868 n’ayant jamais été traités avec l’ipilimumab) ont été traités. L’innocuité
est décrite pour la population regroupée de 1 567 patients (recevant l’une des trois doses suivantes :
2 mg/kg toutes les 3 semaines, 10 mg/kg toutes les 2 semaines ou 10 mg/kg toutes les 3 semaines).
La durée médiane du traitement était de 5,1 mois (intervalle de 1 jour à 28,3 mois); 726 patients
ont été traités pendant au moins 6 mois et 171 patients ont été traités pendant au moins un an.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Le traitement avec KEYTRUDA® a été abandonné en raison d’effets indésirables liés au
traitement chez 5 % des patients atteints d’un mélanome.
Des effets indésirables graves liés au traitement signalés jusqu’à 90 jours après la dernière
dose de KEYTRUDA® sont survenus chez 9 % des patients (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS). De ces effets indésirables graves liés au traitement, ceux qui sont survenus
chez plus de cinq patients (sur 1 567) étaient les suivants : pneumonite (n = 12), colite (n = 17),
diarrhée (n = 15), pyrexie (n = 7) et hépatite auto-immune (n = 6).
CPNPC
L’innocuité et l’efficacité de KEYTRUDA® ont été évaluées au cours d’une étude non contrôlée
et ouverte portant sur le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) à un
stade métastatique. L’innocuité est décrite pour la population regroupée de 550 patients (recevant
l’une des trois doses suivantes : 2 mg/kg toutes les 3 semaines [n = 61], 10 mg/kg toutes les
2 semaines ou 3 semaines [n = 489]). La durée médiane du traitement était de 2,8 mois
(intervalle de 1 jour à 25,6 mois).
Le traitement avec KEYTRUDA® a été abandonné en raison d’effets indésirables liés au
traitement chez 4 % des patients atteints d’un CPNPC.
Des effets indésirables graves liés au traitement signalés jusqu’à 90 jours après la dernière
dose de KEYTRUDA® sont survenus chez 8 % des patients (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS). Parmi ces effets indésirables graves liés au traitement, ceux qui sont
survenus chez plus de deux patients sur 550 étaient la pneumonite (n = 14), la colite (n = 3)
et les nausées (n = 3).
Effets indésirables signalés dans les études cliniques
Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux
d’effets indésirables peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être
comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament.
Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’études cliniques
s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament et leurs taux
approximatifs.
Effets indésirables à médiation immunitaire
Des effets indésirables à médiation immunitaire ont été signalés parmi les 1 567 patients atteints
d’un mélanome dans les études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006 et parmi les
550 patients atteints d’un CPNPC dans l’étude KEYNOTE-001. Le profil d’innocuité observé chez
les patients atteints d’un mélanome était généralement similaire à celui observé chez ceux atteints
d’un CPNPC.
Pneumonite :
Mélanome : Des cas de pneumonite sont survenus chez 32 (2,0 %) des 1 567 patients atteints
d’un mélanome, y compris des cas de grade 2 (0,8 %) et 3 (0,4 %) chez les patients traités avec
KEYTRUDA® au cours des études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006. Le délai
médian d’apparition de la pneumonite était de 4,3 mois (intervalle de 2 jours à 19,3 mois) et
la durée médiane était de 2,6 mois (intervalle de 2 jours à 15,1 mois). La pneumonite a entraîné
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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l’abandon du traitement avec KEYTRUDA® chez 9 (0,6 %) patients. Elle s’est résorbée chez
21 patients.
CPNPC : Des cas de pneumonite sont survenus chez 21 (3,8 %) des 550 patients atteints d’un
CPNPC, y compris des cas de grade 2 (1,1 %), 3 (1,3 %), 4 (0,5 %) et 5 (0,2 %) chez les patients
traités avec KEYTRUDA® au cours de l’étude KEYNOTE-001. Le délai médian d’apparition de
la pneumonite était de 1,9 mois (intervalle de 4 jours à 12,9 mois). Le délai médian d’apparition
d’une pneumonite était plus court (1,5 mois) chez les patients traités avec KEYTRUDA® à
raison de 10 mg/kg toutes les 2 semaines que chez ceux traités à raison de 10 mg/kg toutes les
3 semaines (3,8 mois). La durée médiane était de 1,1 mois (intervalle de 5 jours à 17,2 mois).
La pneumonite a entraîné l’abandon du traitement avec KEYTRUDA® chez 12 (2,2 %) patients.
La pneumonite s’est complètement résorbée chez 11 patients. Elle a persisté chez 9 patients; dont
un est décédé dans les 30 jours suivant l’administration de la dernière dose de pembrolizumab.
Chez les patients présentant des antécédents d’asthme ou de maladie pulmonaire obstructive
chronique, la fréquence de pneumonite était de 5,3 %, alors qu’elle était de 3,5 % chez ceux qui
n’avaient pas de tels antécédents. La fréquence de la pneumonite était de 5,9 % chez les patients
qui avaient déjà reçu une radiation thoracique, alors qu’elle était de 3,1 % chez ceux qui n’en
avaient pas reçu.
Colite :
Mélanome : Des cas de colite sont survenus chez 31 (2,0 %) des 1 567 patients atteints d’un
mélanome, y compris des cas de grade 2 (0,5 %), 3 (1,1 %) et 4 (0,1 %) chez les patients traités
avec KEYTRUDA® au cours des études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006.
Le délai médian d’apparition de la colite était de 3,4 mois (intervalle de 10 jours à 9,7 mois)
et la durée médiane était de 1,4 mois (intervalle de 1 jour à 7,2 mois). La colite a entraîné
l’abandon du traitement avec KEYTRUDA® chez 14 (0,9 %) patients. La colite s’est résorbée
chez 27 patients.
CPNPC : Des cas de colite sont survenus chez 6 (1,1 %) des 550 patients, y compris des cas de
grade 2 (0,2 %) et 3 (0,7 %) chez les patients traités avec KEYTRUDA® au cours de l’étude
KEYNOTE-001. Le délai médian d’apparition de la colite était de 1,6 mois (intervalle de 9 jours
à 4,9 mois) et la durée médiane était de 1 mois (intervalle de 7 jours à 3,5 mois). Un patient
(0,2 %) a abandonné le traitement avec KEYTRUDA® en raison d’une colite. Quatre patients
atteints de colite ont connu une résorption complète des signes et symptômes associés à
cette affection.
Hépatite :
Mélanome : Des cas d’hépatite sont survenus chez 16 (1,0 %) des 1 567 patients atteints d’un
mélanome, y compris des cas de grade 2 (0,1 %), 3 (0,7 %) et 4 (0,1 %) chez les patients traités
avec KEYTRUDA® au cours des études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006.
Le délai médian d’apparition de l’hépatite était de 26 jours (intervalle de 8 jours à 21,4 mois)
et la durée médiane était de 1,2 mois (intervalle de 8 jours à 4,7 mois). L’hépatite a entraîné
l’abandon du traitement avec KEYTRUDA® chez 6 (0,4 %) patients. L’hépatite s’est résorbée
chez 14 patients.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Néphrite et dysfonction rénale :
Mélanome : Des cas de néphrite sont survenus chez 7 (0,4 %) des 1 567 patients atteints d’un
mélanome, y compris des cas de grade 2 (0,2 %), 3 (0,2 %) et 4 (0,1 %) chez les patients traités
avec KEYTRUDA® au cours des études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006.
Le délai médian d’apparition de la néphrite était de 5,1 mois (intervalle de 12 jours à 12,8 mois)
et la durée médiane était de 1,1 mois (intervalle de 3 jours à 3,3 mois). La néphrite a entraîné
l’abandon du traitement avec KEYTRUDA® chez 2 (0,1 %) patients. La néphrite s’est résorbée
chez 4 patients.
Endocrinopathies :
Hypophysite :
Mélanome : Des cas d’hypophysite sont survenus chez 13 (0,8 %) des 1 567 patients atteints
d’un mélanome, y compris des cas de grade 2 (0,3 %), 3 (0,3 %) et 4 (0,1 %) chez les patients
traités avec KEYTRUDA® au cours des études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et
KEYNOTE-006. Le délai médian d’apparition de l’hypophysite était de 3,3 mois (intervalle
de 1 jour à 7,2 mois) et la durée médiane était de 2,7 mois (intervalle de 12 jours à 12,7 mois).
L’hypophysite a entraîné l’abandon du traitement avec KEYTRUDA® chez 4 (0,3 %) patients.
L’hypophysite s’est résorbée chez 7 patients.
CPNPC : Au cours de l’étude KEYNOTE-001, une hypophysite de grade 3 est survenue chez
1 (0,2 %) des 550 patients. Le délai avant l’apparition de l’hypophysite était de 3,7 mois.
Le patient n’a pas abandonné le traitement avec KEYTRUDA® en raison de l’hypophysite.
Hyperthyroïdie :
Mélanome : Des cas d’hyperthyroïdie sont survenus chez 51 (3,3 %) des 1 567 patients atteints
d’un mélanome, y compris des cas de grade 2 (0,6 %) et 3 (0,1 %) chez les patients traités avec
KEYTRUDA® au cours des études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006. Le délai
médian d’apparition de l’hyperthyroïdie était de 1,4 mois (intervalle de 1 jour à 21,9 mois) et la
durée médiane était de 1,7 mois (intervalle de 1 jour à 12,8 mois). L’hyperthyroïdie a entraîné
l’abandon du traitement avec KEYTRUDA® chez 2 (0,1 %) patients. L’hyperthyroïdie s’est
résorbée chez 36 patients.
CPNPC : Des cas d’hyperthyroïdie sont survenus chez 11 (2,0 %) des 550 patients traités avec
KEYTRUDA® au cours de l’étude KEYNOTE-001, y compris des cas de grade 2 (0,7 %) et
3 (0,2 %). Le délai médian d’apparition de l’hyperthyroïdie était de 1,4 mois (intervalle de
2 jours à 11,7 mois); sa durée médiane était de 3,6 mois (intervalle de 4 semaines à 12,8 mois).
Aucun patient n’a abandonné le traitement avec KEYTRUDA® en raison d’une hyperthyroïdie.
Hypothyroïdie :
Mélanome : Des cas d’hypothyroïdie sont survenus chez 127 (8,1 %) des 1 567 patients
atteints d’un mélanome, y compris un cas de grade 3 (0,1 %), chez les patients traités avec
KEYTRUDA® au cours des études KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006.
Le délai médian d’apparition de l’hypothyroïdie était de 3,3 mois (intervalle de 5 jours à
18,9 mois) et la durée médiane était de 5,4 mois (intervalle de 6 jours à 24,3 mois). Aucun
patient n’a abandonné le traitement avec KEYTRUDA® en raison d’une hypothyroïdie.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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CPNPC : Des cas d’hypothyroïdie sont survenus chez 42 (7,6 %) des 550 patients traités avec
KEYTRUDA® au cours de l’étude KEYNOTE-001, y compris des cas de grade 2 (6,2 %)
et 3 (0,2 %). Le délai médian d’apparition de l’hyperthyroïdie était de 4,4 mois (intervalle
de 20 jours à 11,2 mois); sa durée médiane était de 9 mois (intervalle de 5 jours à 27,7 mois).
Aucun patient n’a abandonné le traitement avec KEYTRUDA® en raison d’une hypothyroïdie.
Autres effets indésirables
Mélanome
Le traitement a été abandonné en raison d’effets indésirables liés au médicament chez 5,4 %
des 555 patients recevant KEYTRUDA® et chez 9,4 % des 256 patients recevant l’ipilimumab.
Le tableau 1 résume les effets indésirables survenus chez au moins 1 % des patients de l’étude
KEYNOTE-006 atteints d’un mélanome et traités avec KEYTRUDA®. Les effets indésirables
les plus fréquents (signalés chez au moins 15 % des patients) étaient la diarrhée et la fatigue.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Tableau 1 – Effets indésirables liés au traitement (fréquence ≥ 1 %) dans les groupes combinés recevant
KEYTRUDA® et dans le groupe recevant l’ipilimumab, chez tous les patients traités (analyse selon l’intention
de traiter) de l’étude KEYNOTE-006
KEYTRUDA®
Ipilimumab
10 mg/kg
3 mg/kg
toutes les 2 ou 3 semaines
toutes les 3 semaines
(n = 555)
(n = 256)
Effet indésirable
Tous les
Grade 3 Grade 4 Tous les Grade 3 Grade 4
grades
grades
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique
Anémie
9 (1,6)
2 (0,4)
0
1 (0,4)
1 (0,4)
0
Troubles endocriniens
Hyperthyroïdie
24 (4,3)
0
0
6 (2,3)
1 (0,4)
0
Hypothyroïdie
46 (8,3)
1 (0,2)
0
2 (0,8)
0
0
Troubles gastro-intestinaux
Douleur abdominale
15 (2,7)
0
0
15 (5,9)
0
0
Douleur dans le haut de l’abdomen
7 (1,3)
0
0
1 (0,4)
0
0
Colite
12 (2,2)
7 (1,3)
2 (0,4)
19 (7,4) 14 (5,5)
2 (0,8)
Constipation
12 (2,2)
0
0
5 (2,0)
0
0
Diarrhée
87 (15,7)
10 (1,8)
0
58 (22,7) 8 (3,1)
0
Sécheresse de la bouche
31 (5,6)
0
0
1 (0,4)
0
0
Nausées
59 (10,6)
1 (0,2)
0
22 (8,6)
1 (0,4)
0
Vomissements
15 (2,7)
1 (0,2)
0
14 (5,5)
0
0
Troubles généraux et au site d’administration
Asthénie
63 (11,4)
1 (0,2)
0
16 (6,3)
2 (0,8)
0
Fatigue
111 (20,0)
1 (0,2)
0
39 (15,2) 3 (1,2)
0
Syndrome pseudo-grippal
8 (1,4)
0
0
4 (1,6)
1 (0,4)
0
Pyrexie
14 (2,5)
0
0
6 (2,3)
0
0
Lésions, intoxications et complications d’une intervention
Réaction liée à la perfusion
6 (1,1)
0
0
0
0
0
Investigations
Augmentation de l’alanine aminotransférase
(ALAT)
16 (2,9)
1 (0,2)
0
9 (3,5)
1 (0,4)
1 (0,4)
Augmentation de l’aspartate
aminotransférase (ASAT)
20 (3,6)
0
1 (0,2)
6 (2,3)
2 (0,8)
0
Augmentation de la bilirubine
7 (1,3)
0
0
0
0
0
Augmentation du taux de créatinine
sanguine
7 (1,3)
0
0
1 (0,4)
0
0
Diminution de l’hormone thyréotrope
dans le sang
6 (1,1)
0
0
2 (0,8)
1 (0,4)
0
Perte de poids
6 (1,1)
5 (2,0)
1 (0,4)
0
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit
35 (6,3)
0
0
20 (7,8)
0
0
Hypocalcémie
8 (1,4)
0
0
0
0
0
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Arthralgie
58 (10,5)
1 (0,2)
0
13 (5,1)
2 (0,8)
0
Arthrite
6 (1,1)
0
0
0
0
0
Dorsalgie
12 (2,2)
0
0
0 (0,0)
0
0
Spasmes musculaires
7 (1,3)
0
0
1 (0,4)
0
0
Myalgie
25 (4,5)
1 (0,2)
0
5 (2,0)
1 (0,4)
0
Douleur aux extrémités
7 (1,3)
2 (0,4)
0
1 (0,4)
0
0
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Effet indésirable
KEYTRUDA®
10 mg/kg
toutes les 2 ou 3 semaines
(n = 555)
Tous les
Grade 3 Grade 4
grades
n (%)
n (%)
n (%)
Troubles du système nerveux
Étourdissements
9 (1,6)
Dysgueusie
15 (2,7)
Céphalées
15 (2,7)
Troubles psychiatriques
Insomnie
7 (1,3)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Toux
22 (4,0)
Dyspnée
12 (2,2)
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Sécheresse de la peau
14 (2,5)
Eczéma
7 (1,3)
Érythème
11 (2,0)
Changement de la couleur des cheveux
6 (1,1)
Papule
6 (1,1)
Prurit
79 (14,2)
Éruption cutanée
78 (14,1)
Éruption maculopapuleuse
16 (2,9)
Éruption prurigineuse
7 (1,3)
Dépigmentation de la peau
9 (1,6)
Vitiligo
56 (10,1)
Troubles vasculaires
Bouffées vasomotrices
6 (1,1)
Ipilimumab
3 mg/kg
toutes les 3 semaines
(n = 256)
Tous les Grade 3 Grade 4
grades
n (%)
n (%)
n (%)
0
0
0
0
0
0
2 (0,8)
3 (1,2)
9 (3,5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0,2)
0
0
0
3 (1,2)
0
1 (0,4)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0,2)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3 (1,2)
1 (0,4)
5 (2,0)
0
0
65 (25,4)
37 (14,5)
7 (2,7)
4 (1,6)
0
4 (1,6)
0
0
0
0
0
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0,4)
0
0
0
0
0
0
2 (0,8)
0
0
Les effets indésirables liés au traitement rapportés chez moins de 1 % des patients atteints de
mélanome et traités avec KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (n = 555),
par classe de systèmes d’organes, sont présentés ci-dessous.
Troubles endocriniens : insuffisance surrénalienne, hypophysite, hypopituitarisme.
Troubles oculaires : uvéite.
Troubles gastro-intestinaux : pancréatite.
Troubles hépatobiliaires : hépatite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : diabète de type 1.
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : myosite.
Troubles du système nerveux : syndrome de Guillain-Barré.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : pneumonite.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Tableau 2 – Effets indésirables liés au traitement (fréquence ≥ 1 %) dans les groupes combinés recevant
KEYTRUDA®, et dans le groupe recevant une chimiothérapie, chez tous les patients traités (analyse selon
l’intention de traiter) de l’étude KEYNOTE-002
KEYTRUDA®
Chimiothérapie
2 ou 10 mg/kg toutes
les 3 semaines
n = 357
n = 171
Effet indésirable
Tous les
Grade 3
Grade 4
Tous les
Grade 3
Grade 4
grades
grades
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique
Anémie
12 (3,4)
1 (0,3)
0
35 (20,5)
9 (5,3)
0
Troubles auditifs et labyrinthiques
Vertiges
5 (1,4)
0
0
2 (1,2)
0
0
Troubles endocriniens
Hyperthyroïdie
8 (2,2)
0
0
0
0
0
Hypothyroïdie
22 (6,2)
0
0
0
0
0
Troubles gastro-intestinaux
Douleur abdominale
10 (2,8)
1 (0,3)
0
4 (2,3)
0
0
Colite
4 (1,1)
2 (0,6)
0
0
0
Constipation
14 (3,9)
0
0
14 (8,2)
0
0
Diarrhée
34 (9,5)
2 (0,6)
0
14 (8,2)
3 (1,8)
0
Sécheresse de la bouche
6 (1,7)
0
0
0
0
0
Nausées
24 (6,7)
1 (0,3)
0
56 (32,7)
3 (1,8)
1 (0,6)
Vomissements
12 (3,4)
2 (0,6)
0
26 (15,2)
3 (1,8)
1 (0,6)
Troubles généraux et au site d’administration
Asthénie
14 (3,9)
2 (0,6)
0
10 (5,8)
1 (0,6)
0
Frissons
11 (3,1)
0
0
6 (3,5)
0
0
Fatigue
92 (25,8)
3 (0,8)
0
62 (36,3)
8 (4,7)
0
Syndrome pseudo-grippal
9 (2,5)
0
0
1 (0,6)
0
0
Malaise
4 (1,1)
0
0
1 (0,6)
0
0
Œdème périphérique
8 (2,2)
0
0
4 (2,3)
0
0
Pyrexie
17 (4,8)
0
0
8 (4,7)
1 (0,6)
0
Investigations
Augmentation de l’alanine
11 (3,1)
1 (0,3)
0
3 (1,8)
0
0
aminotransférase (ALAT)
Augmentation de l’aspartate
10 (2,8)
2 (0,6)
0
0
0
0
aminotransférase (ASAT)
Augmentation de la phosphatase
6 (1,7)
0
0
0
0
0
alcaline
Augmentation de la bilirubine
4 (1,1)
0
0
3 (1,8)
0
0
Diminution du nombre de
4 (1,1)
1 (0,3)
0
7 (4,1)
2 (1,2)
0
lymphocytes
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit
25 (7,0)
2 (0,6)
0
26 (15,2)
0
0
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Arthralgie
25 (7,0)
2 (0,6)
0
9 (5,3)
1 (0,6)
0
Dorsalgie
5 (1,4)
0
0
2 (1,2)
1 (0,6)
0
Rigidité articulaire
4 (1,1)
0
0
1 (0,6)
0
0
Myalgie
16 (4,5)
2 (0,6)
0
10 (5,8)
1 (0,6)
0
Douleur aux extrémités
4 (1,1)
0
0
3 (1,8)
0
0
Troubles du système nerveux
Dysgueusie
4 (1,1)
0
0
7 (4,1)
0
0
Céphalées
12 (3,4)
0
0
6 (3,5)
0
0
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
Page 18 de 66
KEYTRUDA®
2 ou 10 mg/kg toutes
les 3 semaines
n = 357
Effet indésirable
Tous les
Grade 3
Grade 4
grades
n (%)
n (%)
n (%)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Toux
12 (3,4)
0
0
Dyspnée
12 (3,4)
0
1 (0,3)
Pneumonite
4 (1,1)
2 (0,6)
0
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Alopécie
6 (1,7)
0
0
Dermatite acnéiforme
4 (1,1)
0
0
Sécheresse de la peau
18 (5,0)
0
0
Eczéma
7 (2,0)
0
0
Érythème
4 (1,1)
0
0
Hyperhidrose
4 (1,1)
0
0
Prurit
79 (22,1)
0
0
Éruption cutanée
39 (10,9)
0
0
Éruption généralisée
4 (1,1)
0
0
Éruption maculopapuleuse
15 (4,2)
2 (0,6)
0
Dépigmentation de la peau
6 (1,7)
0
0
Vitiligo
19 (5,3)
0
0
Chimiothérapie
n = 171
Grade 3
Grade 4
n (%)
n (%)
1 (0,6)
4 (2,3)
0
0
0
0
0
0
0
35 (20,5)
0
2 (1,2)
0
4 (2,3)
2 (1,2)
6 (3,5)
8 (4,7)
1 (0,6)
0
0
2 (1,2)
1 (0,6)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Tous les
grades
n (%)
Les effets indésirables liés au traitement rapportés chez moins de 1 % des patients atteints
de mélanome et traités avec KEYTRUDA® à raison de 2 mg/kg ou de 10 mg/kg toutes les
3 semaines (n = 357), par classe de systèmes d’organes, sont présentés ci-dessous.
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : anémie hémolytique.
Troubles endocriniens : hypophysite, hypopituitarisme.
Troubles oculaires : uvéite.
Troubles gastro-intestinaux : pancréatite.
Troubles hépatobiliaires : hépatite.
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthrite.
Dans l’ensemble, le profil d’innocuité était similaire pour toutes les doses et entre les patients
ayant déjà été traités avec l’ipilimumab et ceux n’ayant jamais été traités avec l’ipilimumab.
Le tableau 3 montre les effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % et signalés chez des
patients de l’étude KEYNOTE-001, partie B2, atteints d’un mélanome à un stade avancé et ayant
déjà été traités avec l’ipilimumab. Les patients ont été traités avec le pembrolizumab à raison de
2 mg/kg (n = 89) ou de 10 mg/kg (n = 84) toutes les 3 semaines.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
Page 19 de 66
Tableau 3 – Effets indésirables liés au traitement survenus à une fréquence ≥ 1 % chez les patients atteints
d’un mélanome et traités avec KEYTRUDA® (KEYNOTE-001)*
KEYTRUDA®
KEYTRUDA®
2 mg/kg toutes les 3 semaines
10 mg/kg toutes les 3 semaines
(n = 89)
(n = 84)
Tous les
Grade 3
Grade 4
Tous les
Grade 3
Grade 4
grades
grades
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique
Anémie
4 (4,5)
2 (2,2)
0
1 (1,2)
0
0
Leucopénie
0
0
0
1 (1,2)
0
0
Lymphopénie
1 (1,1)
0
0
0
0
0
Thrombopénie
0
0
0
2 (2,4)
0
0
Troubles auditifs et labyrinthiques
Douleur à l’oreille externe
1 (1,1)
0
0
0
0
0
Vertiges
0
0
0
2 (2,4)
0
0
Troubles endocriniens
Hyperthyroïdie
1 (1,1)
0
0
2 (2,4)
0
0
Hypophysite
2 (2,2)
0
1 (1,1)
0
0
0
Hypothyroïdie
6 (6,7)
0
0
3 (3,6)
0
0
Troubles oculaires
Sécheresse oculaire
2 (2,2)
0
0
0
0
0
Douleur oculaire
0
0
0
1 (1,2)
1 (1,2)
0
Prurit oculaire
1 (1,1)
0
0
0
0
0
Uvéite
1 (1,1)
0
0
0
0
0
Vision brouillée
0
0
0
1 (1,2)
0
0
Diminution de l’acuité
2 (2,2)
0
0
0
0
0
visuelle
Troubles gastro-intestinaux
Gêne abdominale
2 (2,2)
0
0
0
0
0
Distension abdominale
0
0
0
1 (1,2)
0
0
Douleur abdominale
3 (3,4)
0
0
0
0
0
Douleur dans le bas de
1 (1,1)
0
0
0
0
0
l’abdomen
Douleur dans le haut
0
0
0
2 (2,4)
0
0
de l’abdomen
Chéilite
1 (1,1)
0
0
0
0
0
Constipation
5 (5,6)
0
0
4 (4,8)
0
0
Diarrhée
10 (11,2)
0
0
13 (15,5)
1 (1,2)
0
Sécheresse de la bouche
0
0
0
2 (2,4)
0
0
Dyspepsie
1 (1,1)
0
0
0
0
0
Dysphagie
0
0
0
1 (1,2)
0
0
Malaise épigastrique
1 (1,1)
0
0
0
0
0
Gastrite
0
0
0
1 (1,2)
0
0
Reflux gastro-œsophagien
3 (3,4)
0
0
0
0
0
Douleur gingivale
1 (1,1)
0
0
0
0
0
Nausées
7 (7,9)
0
0
13 (15,5)
0
0
Douleur buccale
0
0
0
1 (1,2)
0
0
Pancréatite
0
0
0
1 (1,2)
1 (1,2)
0
Vomissements
3 (3,4)
0
0
3 (3,6)
0
0
Troubles généraux et au site d’administration
Asthénie
5 (5,6)
0
0
6 (7,1)
0
0
Douleur thoracique
0
0
0
2 (2,4)
0
0
Frissons
7 (7,9)
0
0
3 (3,6)
0
0
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
Page 20 de 66
KEYTRUDA®
2 mg/kg toutes les 3 semaines
(n = 89)
Tous les
Grade 3
Grade 4
grades
n (%)
n (%)
n (%)
2 (2,2)
0
0
0
0
0
29 (32,6)
5 (5,6)
0
1 (1,1)
0
0
1 (1,1)
0
0
1 (1,1)
0
0
1 (1,1)
0
0
Œdème du visage
Douleur faciale
Fatigue
Douleur inflammatoire
Syndrome pseudo-grippal
Malaise
Inflammation des
muqueuses
Œdème
0
0
0
Œdème périphérique
4 (4,5)
0
0
Douleur
2 (2,2)
0
0
Pyrexie
3 (3,4)
0
0
Enflure
1 (1,1)
0
0
Xérose
1 (1,1)
0
0
Troubles hépatobiliaires
Hépatite auto-immune
1 (1,1)
0
1 (1,1)
Hépatite
1 (1,1)
0
0
Troubles du système immunitaire
Atopie
0
0
0
Syndrome de relargage de
0
0
0
cytokines
Hypersensibilité
1 (1,1)
0
0
médicamenteuse
Infections et infestations
Infection à Candida
0
0
0
Folliculite
1 (1,1)
0
0
Grippe
1 (1,1)
0
0
Rhinopharyngite
1 (1,1)
0
0
Herpès buccal
1 (1,1)
0
0
Pneumonie
0
0
0
Lésions, intoxications et complications d’une intervention
Excoriation
0
0
0
Réaction liée à la perfusion
0
0
0
Investigations
Augmentation de l’alanine
4 (4,5)
0
0
aminotransférase (ALAT)
Augmentation du taux
1 (1,1)
1 (1,1)
0
d’amylase
Augmentation de l’aspartate
3 (3,4)
0
0
aminotransférase (ASAT)
Augmentation de la
0
0
0
bilirubinémie
Augmentation de la
1 (1,1)
0
0
calcémie
Augmentation de la
0
0
0
créatininémie
Diminution de l’hormone
0
0
0
thyréotrope dans le sang
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
KEYTRUDA®
10 mg/kg toutes les 3 semaines
(n = 84)
Tous les
Grade 3
Grade 4
grades
n (%)
n (%)
n (%)
1 (1,2)
0
0
1 (1,2)
0
0
32 (38,1)
0
0
0
0
0
1 (1,2)
0
0
0
0
0
1 (1,2)
0
0
1 (1,2)
3 (3,6)
0
5 (6,0)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (1,2)
1 (1,2)
0
0
0
0
0
0
0
1 (1,2)
0
1 (1,2)
1 (1,2)
0
1 (1,2)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (1,2)
1 (1,2)
0
0
0
0
2 (2,4)
0
0
0
0
0
2 (2,4)
0
0
1 (1,2)
0
0
0
0
0
1 (1,2)
0
0
2 (2,4)
0
0
Page 21 de 66
KEYTRUDA®
2 mg/kg toutes les 3 semaines
(n = 89)
Tous les
Grade 3
Grade 4
grades
n (%)
n (%)
n (%)
1 (1,1)
0
0
Augmentation de l’hormone
thyréotrope dans le sang
Diminution de la thyroxine
1 (1,1)
0
Augmentation de la
1 (1,1)
0
thyroxine libre
Diminution de la tri0
0
iodothyronine
Augmentation de la tri1 (1,1)
0
iodothyronine
Diminution du poids
3 (3,4)
0
corporel
Augmentation du nombre
1 (1,1)
0
de leucocytes
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit
9 (10,1)
0
Déshydratation
1 (1,1)
0
Hypokaliémie
0
0
Hypomagnésémie
0
0
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Arthralgie
12 (13,5)
0
Arthrite
1 (1,1)
0
Arthropathie
0
0
Dorsalgie
3 (3,4)
0
Douleur au flanc
0
0
Gonflement articulaire
0
0
Spasmes musculaires
2 (2,2)
0
Faiblesse musculaire
3 (3,4)
1 (1,1)
Douleur
0
0
musculosquelettique
Raideur
1 (1,1)
0
musculosquelettique
Myalgie
6 (6,7)
0
Douleur au cou
1 (1,1)
0
Douleur aux extrémités
1 (1,1)
0
Douleur à la mâchoire
1 (1,1)
0
Polyarthrite
1 (1,1)
0
Ténosynovite
0
0
Néoplasmes bénins, malins et de nature non précisée
Inflammation néoplasique
0
0
Papillome cutané
0
0
Douleur tumorale
1 (1,1)
0
Trouble du système nerveux
Trouble cognitif
1 (1,1)
0
Étourdissements
2 (2,2)
0
Dysgueusie
0
0
Encéphalopathie
1 (1,1)
1 (1,1)
Céphalées
6 (6,7)
0
Hyperesthésie
1 (1,1)
0
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
KEYTRUDA®
10 mg/kg toutes les 3 semaines
(n = 84)
Tous les
Grade 3
Grade 4
grades
n (%)
n (%)
n (%)
3 (3,6)
0
0
0
0
3 (3,6)
0
0
0
0
0
0
1 (1,2)
0
0
0
0
0
0
0
2 (2,4)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5 (6,0)
1 (1,2)
1 (1,2)
1 (1,2)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
12 (14,3)
0
1 (1,2)
2 (2,4)
1 (1,2)
2 (2,4)
2 (2,4)
4 (4,8)
1 (1,2)
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (1,2)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
4 (4,8)
0
0
1 (1,2)
0
1 (1,2)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (1,2)
1 (1,2)
2 (2,4)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (1,2)
0
3 (3,6)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Page 22 de 66
KEYTRUDA®
2 mg/kg toutes les 3 semaines
(n = 89)
Tous les
Grade 3
Grade 4
grades
n (%)
n (%)
n (%)
3 (3,4)
0
0
4 (4,5)
0
0
1 (1,1)
0
0
1 (1,1)
0
0
1 (1,1)
0
0
1 (1,1)
1 (1,1)
0
Hypoesthésie
Léthargie
Neuropathie périphérique
Paresthésie
Épilepsie partielle
Neuropathie périphérique
motrice
Neuropathie périphérique
1 (1,1)
0
sensorielle
Troubles psychiatriques
Confusion
1 (1,1)
1 (1,1)
Désorientation
0
0
Insomnie
0
0
Trouble du sommeil
0
0
Troubles rénaux et urinaires
Pollakiurie
0
0
Troubles de l’appareil reproducteur et des seins
Mastodynie
1 (1,1)
0
Éruption génitale
0
0
Hématospermie
1 (1,1)
0
Ménorragie
1 (1,1)
0
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Toux
9 (10,1)
0
Dyspnée
7 (7,9)
0
Dyspnée à l’effort
1 (1,1)
0
Épistaxis
1 (1,1)
0
Hypoxie
0
0
Sécheresse nasale
1 (1,1)
0
Douleur oropharyngée
0
0
Douleur pleurétique
0
0
Pneumonite
2 (2,2)
1 (1,1)
Toux productive
1 (1,1)
0
Congestion sinusale
0
0
Respiration sifflante
0
0
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Alopécie
1 (1,1)
0
Vésicules
1 (1,1)
0
Dermatite acnéiforme
0
0
Sécheresse de la peau
2 (2,2)
0
Eczéma
0
0
Érythème
5 (5,6)
0
Changement de la couleur
1 (1,1)
0
des cheveux
Hyperhidrose
0
0
Décoloration des ongles
1 (1,1)
0
Dermatose neutrophilique
1 (1,1)
0
Sueurs nocturnes
4 (4,5)
0
Onychoclasie
1 (1,1)
0
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
KEYTRUDA®
10 mg/kg toutes les 3 semaines
(n = 84)
Tous les
Grade 3
Grade 4
grades
n (%)
n (%)
n (%)
0
0
0
0
0
0
2 (2,4)
0
0
3 (3,6)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (1,2)
1 (1,2)
1 (1,2)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (1,2)
0
0
0
0
0
0
0
1 (1,2)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
6 (7,1)
7 (8,3)
1 (1,2)
0
1 (1,2)
0
1 (1,2)
1 (1,2)
1 (1,2)
0
1 (1,2)
2 (2,4)
0
1 (1,2)
0
0
1 (1,2)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (1,2)
0
1 (1,2)
2 (2,4)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (1,2)
0
0
1 (1,2)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Page 23 de 66
Syndrome
d’érythrodysesthésie
palmo-plantaire
Troubles de la pigmentation
Prurit
Prurit généralisé
Éruption cutanée
Éruption érythémateuse
Éruption généralisée
Éruption maculopapuleuse
Éruption papuleuse
Croûtes
Dépigmentation de la peau
Trouble cutané
Hyperpigmentation de
la peau
Hypopigmentation de
la peau
Vitiligo
Troubles vasculaires
Bouffées vasomotrices
Phénomène de Raynaud
KEYTRUDA®
2 mg/kg toutes les 3 semaines
(n = 89)
Tous les
Grade 3
Grade 4
grades
n (%)
n (%)
n (%)
1 (1,1)
0
0
KEYTRUDA®
10 mg/kg toutes les 3 semaines
(n = 84)
Tous les
Grade 3
Grade 4
grades
n (%)
n (%)
n (%)
0
0
0
2 (2,2)
23 (25,8)
0
17 (19,1)
0
1 (1,1)
2 (2,2)
1 (1,1)
1 (1,1)
0
0
1 (1,1)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
17 (20,2)
1 (1,2)
16 (19,0)
1 (1,2)
2 (2,4)
2 (2,4)
0
0
1 (1,2)
1 (1,2)
0
0
0
0
1 (1,2)
0
0
1 (1,2)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2 (2,4)
0
0
8 (9,0)
0
0
5 (6,0)
0
0
0
1 (1,1)
0
0
0
0
1 (1,2)
0
0
0
0
0
Chez les 411 patients ayant reçu les trois doses étudiées (2 mg/kg toutes les 3 semaines, 10 mg/kg
toutes les 2 semaines ou 10 mg/kg toutes les 3 semaines), le profil d’innocuité tiré des données
regroupées était généralement similaire à celui observé dans le sous-groupe de patients recevant
la dose recommandée de 2 mg/kg ou de 10 mg/kg toutes les 3 semaines. Dans cette population
(données regroupées pour toutes les doses), le traitement avec KEYTRUDA® a été abandonné en
raison d’effets indésirables liés au traitement chez 4 % des patients et des effets indésirables graves
liés au traitement signalés jusqu’à 90 jours après la dernière dose sont survenus chez 9 % des
patients. De ces effets indésirables graves liés au traitement, ceux qui sont survenus chez plus d’un
patient étaient les suivants : hyperthyroïdie (n = 2), hypophysite (n = 2), colite [y compris la colite
microscopique] (n = 5), nausées (n = 2), vomissements (n = 2), pyrexie (n = 4), déshydratation
(n = 2), confusion (n = 2), insuffisance rénale [y compris l’insuffisance rénale aiguë] (n = 4),
dyspnée (n = 2) et pneumonite (n = 3).
Dans l’ensemble, le profil d’innocuité était similaire pour toutes les doses et entre les patients
ayant déjà été traités avec l’ipilimumab et ceux n’ayant jamais été traités avec l’ipilimumab.
CPNPC
Le tableau 4 résume les effets indésirables liés au traitement, survenus chez au moins 1 % des
patients atteints d’un CPNPC traités avec KEYTRUDA® au cours de l’étude KEYNOTE-001.
Les effets indésirables les plus courants (signalés chez au moins 10 % des patients) étaient la
fatigue, l’éruption cutanée, une diminution de l’appétit et le prurit. Au total, 11 % des patients
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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ont présenté des effets indésirables de grade ≥ 3. La plupart des effets indésirables de grade ≥ 3
(survenus chez plus de 2 patients) étaient les suivants : pneumonite (n = 10), fatigue (n = 4),
colite (n = 3), nausées (n = 3) et hausse du taux d’alanine aminotransférase (n = 3).
Le traitement avec KEYTRUDA® a été abandonné en raison d’effets indésirables liés au
traitement chez 4 % des patients atteints d’un CPNPC. L’effet indésirable lié au traitement
le plus courant, ayant entraîné l’abandon du médicament à l’étude (survenu chez plus de
2 patients), était la pneumonite (n = 11). Le délai médian avant l’abandon du traitement
en raison d’effets indésirables liés au traitement était de 1,5 mois.
Tableau 4 – Effets indésirables liés au traitement survenus chez ≥ 1 % des patients atteints d’un CPNPC
traités avec KEYTRUDA® (étude KEYNOTE-001)*
KEYTRUDA®
2 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines
n = 550
Effet indésirable
Tous les grades
Grade 3
Grade 4
Grade 5
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique
Anémie
21 (3,8)
2 (0,4)
0
0
Troubles endocriniens
Hyperthyroïdie
10 (1,8)
1 (0,2)
0
0
Hypothyroïdie
40 (7,3)
1 (0,2)
0
0
Troubles gastro-intestinaux
Douleur abdominale
6 (1,1)
0
0
0
Constipation
11 (2,0)
0
0
0
Diarrhée
47 (8,5)
2 (0,4)
0
0
Sécheresse buccale
9 (1,6)
0
0
0
Nausées
41 (7,5)
3 (0,5)
0
0
Stomatite
9 (1,6)
0
0
0
Vomissements
15 (2,7)
2 (0,4)
0
0
Troubles généraux et au site d’administration
Asthénie
31 (5,6)
1 (0,2)
0
0
Frissons
10 (1,8)
0
0
0
Œdème périphérique
10 (1,8)
0
0
0
Fatigue
104 (18,9)
4 (0,7)
0
0
Syndrome pseudo-grippal
6 (1,1)
0
0
0
Inflammation
6 (1,1)
0
0
0
des muqueuses
Pyrexie
25 (4,5)
0
0
0
Blessure, intoxication et complications d’une intervention
Réaction liée à la perfusion†
15 (2,7)
1 (0,2)
0
0
Investigations
Augmentation de l’alanine
13 (2,4)
3 (0,5)
0
0
aminotransférase (ALAT)
Augmentation de l’aspartate
16 (2,9)
1 (0,2)
1 (0,2)
0
aminotransférase (ASAT)
Augmentation de la
6 (1,1)
1 (0,2)
0
0
phosphatase alcaline
sanguine
Augmentation de l’hormone
7 (1,3)
0
0
0
thyréotrope dans le sang
Perte de poids
19 (3,5)
1 (0,2)
0
0
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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KEYTRUDA®
2 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines
n = 550
Effet indésirable
Tous les grades
Grade 3
Grade 4
Grade 5
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit
56 (10,2)
1 (0,2)
0
0
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Arthralgie
49 (8,9)
2 (0,4)
0
0
Dorsalgie
6 (1,1)
0
0
0
Spasmes musculaires
6 (1,1)
0
0
0
Douleur
7 (1,3)
1 (0,2)
0
0
musculosquelettique
Myalgie
17 (3,1)
0
0
0
Troubles du système nerveux
Céphalées
10 (1,8)
0
0
0
Léthargie
7 (1,3)
1 (0,2)
0
0
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Toux‡
20 (3,7)
0
0
0
Dyspnée
22 (4,0)
1 (0,2)
0
0
Pneumonite
19 (3,5)
7 (1,3)
3 (0,5)
0
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Sécheresse de la peau
19 (3,5)
0
0
0
Prurit
59 (10,7)
0
0
0
Éruption cutanée§
84 (15,3)
3 (0,5)
0
0
*
†
‡
§
D’après le système MedDRA, v. 17. Les cas de progression de la maladie, de tumeur maligne et de tumeur active non liés au
médicament à l’étude ont été exclus.
Inclut l’hypersensibilité au médicament, l’hypersensibilité, les réactions liées à la perfusion et la maladie sérique.
Inclut la toux et la toux productive.
Inclut la dermatite, la dermatite acnéiforme, l’éruption d’origine médicamenteuse, l’éruption cutanée, l’éruption cutanée
généralisée, l’éruption prurigineuse, l’éruption maculaire/maculopapuleuse, l’éruption papuleuse.
Le tableau 5 résume les effets indésirables, indépendamment du lien de causalité avec le
traitement, survenus chez au moins 2 % des patients atteints d’un CPNPC et traités avec
KEYTRUDA® au cours de l’étude KEYNOTE-001.
Le traitement avec KEYTRUDA® a été abandonné en raison d’un effet indésirable,
indépendamment du lien de causalité avec le traitement à l’étude, chez 14 % des patients
atteints d’un CPNPC. L’effet indésirable le plus courant ayant entraîné l’abandon du médicament
à l’étude (survenu chez plus de 5 patients; > 1 %) était la pneumonite (n = 11). Le délai médian
avant l’arrêt du médicament en raison d’effets indésirables était de 1,4 mois. Des effets
indésirables de grade ≥ 3 ont été signalés chez 45 % des patients. Les effets indésirables de
grade ≥ 3 les plus courants (survenus chez plus de 12 patients; > 2 %) étaient les suivants :
dyspnée (n = 22), fatigue (n = 15), pneumonie (n = 13), épanchement pleural (n = 13) et embolie
pulmonaire (n = 13). Des effets indésirables graves, indépendamment du lien de causalité,
signalés jusqu’à 90 jours après l’administration de la dernière dose de KEYTRUDA® sont
survenus chez 41 % des patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Parmi ces
effets indésirables graves, l’épanchement pleural (n = 26), la pneumonie (n = 20), la dyspnée
(n = 15), la pneumonite (n = 14), l’embolie pulmonaire (n = 13) et la pyrexie (n = 11) sont
survenus chez plus de 10 des 550 patients.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Tableau 5 – Tous les effets indésirables, indépendamment du lien de causalité avec le traitement, survenus chez
≥ 2 % des patients atteints d’un CPNPC et traités avec KEYTRUDA® au cours de l’étude KEYNOTE-001*
KEYTRUDA®
2 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines
n = 550
Effet indésirable
Tous les grades
Grade 3
Grade 4
n (%)
n (%)
n (%)
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique
Anémie
69 (12,5)
11 (2,0)
0
Troubles endocriniens
Hyperthyroïdie
11 (2,0)
1 (0,2)
0
Hypothyroïdie
42 (7,6)
1 (0,2)
0
Troubles gastro-intestinaux
Distension abdominale
16 (2,9)
0
0
Douleur abdominale
45 (8,2)
5 (0,9)
0
Douleur dans le haut de l’abdomen
15 (2,7)
1 (0,2)
0
Constipation
88 (16,0)
2 (0,4)
0
Diarrhée
94 (17,1)
4 (0,7)
0
Sécheresse buccale
17 (3,1)
0
0
Dysphagie
11 (2,0)
0
0
Reflux gastro-œsophagien
18 (3,3)
0
0
Nausées
107 (19,5)
4 (0,7)
0
Stomatite
11 (2,0)
0
0
Vomissements
69 (12,5)
3 (0,5)
0
Troubles généraux et au site d’administration
Asthénie
56 (10,2)
7 (1,3)
0
Douleur thoracique
40 (7,3)
3 (0,5)
0
Frissons
21 (3,8)
0
0
Œdème
16 (2,9)
2 (0,4)
0
Œdème périphérique
61 (11,1)
0
0
Fatigue
202 (36,7)
15 (2,7)
0
Inflammation des muqueuses
11 (2,0)
0
0
Douleur
53 (9,6)
11 (2,0)
0
Pyrexie
68 (12,4)
3 (0,5)
0
Infections et infestations
Infection des voies respiratoires
19 (3,5)
4 (0,7)
0
inférieures
Infection pulmonaire
13 (2,4)
2 (0,4)
0
Rhinopharyngite
12 (2,2)
0
0
Pneumonie
37 (6,7)
11 (2,0)
1 (0,2)
Sinusite
13 (2,4)
1 (0,2)
0
Infection des voies respiratoires
44 (8,0)
0
0
supérieures
Infection urinaire
24 (4,4)
1 (0,2)
0
Blessure, intoxication et complications d’une intervention
Chute
18 (3,3)
1 (0,2)
0
Réaction liée à la perfusion†
19 (3,5)
1 (0,2)
0
Investigations
Augmentation de l’alanine
25 (4,5)
4 (0,7)
0
aminotransférase (ALAT)
Augmentation de l’aspartate
30 (5,5)
3 (0,5)
1 (0,2)
aminotransférase (ASAT)
Augmentation de la phosphatase
24 (4,4)
3 (0,5)
0
alcaline sanguine
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Effet indésirable
KEYTRUDA®
2 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines
n = 550
Tous les grades
Grade 3
Grade 4
n (%)
n (%)
n (%)
13 (2,4)
1 (0,2)
0
16 (2,9)
0
0
13 (2,4)
0
0
Augmentation du cholestérol sanguin
Hausse de la créatininémie
Augmentation de la lactate
déshydrogénase sanguine
Perte de poids
49 (8,9)
1 (0,2)
Gain pondéral
16 (2,9)
2 (0,4)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit
142 (25,8)
5 (0,9)
Déshydratation
22 (4,0)
3 (0,5)
Hyperglycémie
36 (6,5)
2 (0,4)
Hyperkaliémie
13 (2,4)
0
Hypoalbuminémie
21 (3,8)
4 (0,7)
Hypokaliémie
28 (5,1)
4 (0,7)
Hypomagnésémie
28 (5,1)
0
Hyponatrémie
31 (5,6)
11 (2,0)
Hypophosphatémie
13 (2,4)
1 (0,2)
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Arthralgie
92 (16,7)
4 (0,7)
Dorsalgie
60 (10,9)
10 (1,8)
Douleur osseuse
12 (2,2)
3 (0,5)
Spasmes musculaires
15 (2,7)
0
Faiblesse musculaire
12 (2,2)
0
Douleur thoracique
31 (5,6)
5 (0,9)
musculosquelettique
Douleur musculosquelettique
40 (7,3)
2 (0,4)
Myalgie
38 (6,9)
0
Douleur au cou
17 (3,1)
1 (0,2)
Douleur aux extrémités
27 (4,9)
1 (0,2)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les kystes et les polypes)
Douleur d’origine tumorale
11 (2,0)
4 (0,7)
Troubles du système nerveux
Étourdissements
46 (8,4)
0
Céphalées
58 (10,5)
0
Léthargie
11 (2,0)
1 (0,2)
Neuropathie périphérique
16 (2,9)
1 (0,2)
Paresthésie
13 (2,4)
0
Troubles psychiatriques
Anxiété
27 (4,9)
0
État confusionnel
13 (2,4)
1 (0,2)
Dépression
19 (3,5)
0
Insomnie
43 (7,8)
1 (0,2)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Toux‡
202 (36,7)
1 (0,2)
Dysphonie
19 (3,5)
0
Dyspnée
129 (23,5)
22 (4,0)
Dyspnée d’effort
26 (4,7)
0
Hypoxie
11 (2,0)
3 (0,5)
Congestion nasale
16 (2,9)
0
Douleur oropharyngée
11 (2,0)
0
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
0
0
0
1 (0,2)
0
0
0
0
0
0
1 (0,2)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
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KEYTRUDA®
2 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines
n = 550
Effet indésirable
Tous les grades
Grade 3
Grade 4
n (%)
n (%)
n (%)
Épanchement pleural
47 (8,5)
10 (1,8)
3 (0,5)
Pneumonite
20 (3,6)
7 (1,3)
3 (0,5)
Embolie pulmonaire
16 (2,9)
9 (1,6)
4 (0,7)
Respiration sifflante
13 (2,4)
1 (0,2)
0
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Sécheresse de la peau
38 (6,9)
0
0
Érythème
11 (2,0)
0
0
Prurit
75 (13,6)
0
0
Éruption cutanée§
112 (20,4)
5 (0,9)
0
Thrombose veineuse profonde
18 (3,3)
2 (0,4)
0
Hypertension
15 (2,7)
3 (0,5)
0
*
†
‡
§
D’après le système MedDRA, v. 17. Les cas de progression de la maladie, de tumeur maligne et de progression de tumeur
non liés au médicament à l’étude ont été exclus.
Inclut l’hypersensibilité au médicament, l’hypersensibilité, les réactions liées à la perfusion et la maladie sérique.
Inclut la toux, l’hémoptysie et la toux productive.
Inclut la dermatite, la dermatite acnéiforme, l’éruption d’origine médicamenteuse, l’érythème polymorphe, l’éruption
cutanée, l’éruption cutanée généralisée, l’éruption prurigineuse, l’éruption maculaire, l’éruption maculopapuleuse et
l’éruption papuleuse.
Dix-neuf décès attribuables à des effets indésirables, indépendamment du lien de causalité avec
le traitement, ont été rapportés chez les 550 patients atteints d’un CPNPC au cours de l’étude
KEYNOTE-001. Les causes des décès de ces patients incluaient l’insuffisance respiratoire (n = 5),
l’embolie pulmonaire (n = 3), la septicémie (n = 2), la perforation gastro-intestinale (n = 2),
l’arrêt cardio-respiratoire (n = 1), la pneumonie (n = 1), le pneumothorax (n = 1), la pneumonite
interstitielle (n = 1), les lésions alvéolaires diffuses (n = 1) et des causes inconnues (n = 2). Des
19 patients décédés en raison d’effets indésirables survenus au cours de l’étude KEYNOTE-001,
16 (4,5 %) avaient un indice ECOG de 1 et 3 (1,6 %), un indice ECOG de 0.
Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques, indépendamment
du lien de causalité
Les effets indésirables, indépendamment du lien de causalité avec le traitement, rapportés chez
< 2 % des patients atteints d’un CPNPC et traités avec le pembrolizumab à raison de 2 mg/kg
toutes les 3 semaines ou de 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (n = 550) sont présentés
ci-dessous, selon la classification par système et organe.
Troubles du système sanguin et lymphatique : anémie hémolytique auto-immune,
hyperleucocytose, leucopénie, douleur aux ganglions lymphatiques, lymphadénopathie,
neutropénie, pancytopénie, splénomégalie, thrombopénie.
Troubles cardiaques : syndrome coronarien aigu, infarctus aigu du myocarde, angor instable,
fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, bradycardie, bloc de branche droite, insuffisance
cardiaque congestive, tamponnade cardiaque, arrêt cardio-respiratoire, insuffisance ventriculaire
gauche, hypertrophie ventriculaire gauche, infarctus du myocarde, ischémie myocardique,
palpitations, épanchement péricardique, péricardite constrictive, insuffisance ventriculaire droite,
bradycardie sinusale, tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire, tachycardie,
extrasystoles ventriculaires.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
Page 29 de 66
Troubles congénitaux, familiaux et génétiques : ichtyose.
Troubles auditifs et labyrinthiques : enflure auriculaire, surdité, congestion auriculaire,
inconfort auriculaire, douleur auriculaire, hyperacousie, hypoacousie, acouphènes, vertiges.
Troubles endocriniens : insuffisance surrénalienne, hypophysite, hémorragie surrénalienne,
goitre, myxœdème.
Troubles oculaires : cécité, cécité unilatérale, cataracte, hémorragie conjonctivale, irritation
cornéenne, diplopie, sécheresse oculaire, écoulement oculaire, trouble oculaire, irritation
oculaire, œdème oculaire, prurit oculaire, hypertrophie oculaire, ptose palpébrale, hypertrophie
des glandes lacrymales, larmoiement accru, inconfort oculaire, hypérémie oculaire, œdème
périorbitaire, photophobie, exsudats rétiniens, vision floue, diminution de l’acuité visuelle,
trouble visuel, corps flottants du vitré, xérophtalmie.
Troubles gastro-intestinaux : colite, inconfort abdominal, douleur abdominale basse, fistule
anale, hémorragie anale, stomatite aphteuse, ascites, chéilite, caries dentaires, diverticule,
diverticule gastrique, duodénite, dyspepsie, malaise épigastrique, duodénite érosive, éructations,
augmentation du volume fécal, fécalome, hernie fémorale, flatulences, intoxication alimentaire,
perforation gastrique, gastrite érosive, douleur gastro-intestinale, perforation gastro-intestinale,
bruits gastro-intestinaux anormaux, hémorragie hémorroïdale, hémorroïdes, hernie hiatale,
trouble de la vidange de l’estomac, hernie inguinale, perforation intestinale, syndrome du
côlon irritable, sécheresse labiale, prurit labial, ulcération buccale, odynophagie, sténose de
l’œsophage, œsophagite, douleur buccale, trouble palatin, hémorragie péritonéale, vomissements
post-tussifs, hémorragie rectale, polype rectal, haut-le-cœur, occlusion de l’intestin grêle,
problème dentaire, dent incluse, odontalgie.
Troubles généraux et au site d’administration : prurit au point d’application, douleur axillaire,
douleur au point d’insertion du cathéter, gêne thoracique, crépitations, kyste, syndrome de
sevrage, satiété précoce, œdème du visage, douleur au visage, sensation de froid, sensation
de chaud, trouble de la démarche, détérioration de l’état de santé physique général, œdème
généralisé, granulome, inflammation, maladie pseudo-grippale, extravasation au point de
perfusion, douleur au point de perfusion, inconfort au point d’injection, hématome au point
d’injection, douleur au point d’injection, enflure locale, malaise, masse, nécrose, douleur
thoracique d’origine non cardiaque, œdème périphérique, douleur suspubienne, thermoesthésie,
thrombose causée par le dispositif d’accès vasculaire, xérosis.
Troubles hépatobiliaires : cholécystite, insuffisance hépatique, douleur hépatique, stéatose
hépatique, hépatomégalie, hyperbilirubinémie.
Troubles du système immunitaire : allergie au produit de contraste, trouble du système
immunitaire, allergie saisonnière.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
Page 30 de 66
Infections et infestations : sinusite aiguë, arthrite bactérienne, bactériurie asymptomatique,
bactériémie à bacilles, bactériémie, septicémie bactérienne, bronchite, infection à Campylobacter,
infection à Candida, cellulite, conjonctivite, cystite, infection liée à un dispositif médical,
diverticulite, infection auriculaire, entérocolite infectieuse, infection oculaire, infection fongique,
infection cutanée fongique, gastro-entérite, gastro-entérite virale, infection virale gastro-intestinale,
gingivite, herpès ophtalmique, zona, infection au point d’incision, épanchement pleural infectieux,
exacerbation infectieuse d’une maladie obstructive des voies respiratoires, grippe, laryngite,
pneumonie lobaire, infection localisée, abcès pulmonaire, maladie de Lyme, lymphangite,
méningite, infection des muqueuses, infection unguéale, candidose œsophagienne, candidose
buccale, infection fongique buccale, herpès buccal, infection buccale, otite moyenne, paronychie,
péritonite bactérienne, pharyngite, infection pleurale, pneumonie cryptococcique, pneumonie
virale, septicémie pulmonaire, infection des voies respiratoires, rhinite, septicémie, infection
cutanée, infection des tissus mous, expectorations purulentes, bactériémie staphylococcique,
infection staphylococcique, abcès sous-cutané, thrombophlébite septique, abcès dentaire, infection
dentaire, infection urinaire fongique, infection virale, pharyngite virale, infection des voies
respiratoires supérieures d’origine virale, candidose vulvovaginale, mycose vulvovaginale,
infection d’une plaie.
Blessure, intoxication et complications d’une intervention : piqûre d’arthropode, lésion
thoracique, contusion, pénétration oculaire, fracture du col fémoral, fracture du pied, fracture
du sacrum, fracture de la hanche, œdème au point d’incision, douleur au point d’incision, lésion
articulaire, lacération, entorse ligamentaire, syndrome d’écrasement d’un membre, rupture
musculaire, hémorragie post-interventionnelle, douleur liée à l’intervention, lésion cutanée liée
à la radiation, fracture d’une côte, égratignure, érosion cutanée, lésion des tissus mous, coup de
soleil, rupture d’un tendon, fracture vertébrale thoracique, hémorragie trachéale, réaction à la
transfusion, complication liée à l’accès vasculaire.
Investigations : prolongation du temps de céphaline activée, hausse de la bilirubine conjuguée,
diminution de l’albuminémie, diminution de la bilirubinémie, augmentation de la bilirubinémie,
augmentation du cortisol sanguin, élévation de la créatine-phosphokinase sanguine, diminution
de la créatininémie, diminution du taux sanguin d’électrolytes, glycémie accrue, augmentation
des immunoglobulines G sanguines, diminution des immunoglobulines M sanguines, baisse de
la magnésémie, augmentation de la phosphatémie, diminution de la kaliémie, augmentation de la
tension artérielle, augmentation de la prolactinémie, augmentation de la natrémie, diminution du
taux sanguin de testostérone, diminution de l’hormone thyréotrope dans le sang, augmentation de
l’hormone thyréotrope dans le sang, triglycérides sanguins, augmentation des triglycérides dans
le sang, augmentation de l’urémie, diminution du taux sanguin d’acide urique, augmentation du
taux sanguin d’acide urique, présence de sang dans l’urine, température corporelle, hausse de la
température corporelle, souffle cardiaque, anomalies sur les radiographies pulmonaires, allongement
de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, élévation du segment ST à l’électrocardiogramme,
anomalie de l’onde T à l’électrocardiogramme, augmentation de la gamma-glutamyltransférase,
diminution de l’hémoglobine, augmentation des immunoglobulines, augmentation des marqueurs de
l’inflammation, hausse du rapport international normalisé, diminution du nombre de lymphocytes,
augmentation du nombre de lymphocytes, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du
nombre de plaquettes, diminution du taux de protéines totales, baisse de la thyroxine, augmentation
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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de la thyroxine, augmentation du taux de transaminases, augmentation du taux de tri-iodothyronine,
diminution du nombre de globules blancs, augmentation du nombre de globules blancs.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : cachexie, déséquilibre électrolytique, retard de
croissance, hypervolémie, goutte, hyperalbuminémie, hypercalcémie, hypercholestérolémie,
hypermagnésémie, hypernatrémie, hyperphosphatémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie,
hypocalcémie, hypochlorémie, hypoglycémie, hypophagie, hypoprotéinémie, hypovolémie,
carence en fer, carence en vitamine D.
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthrite, bursite, exostose, douleur au
flanc, douleur à l’aine, hypercréatinémie, masse inguinale, saillie d’un disque intervertébral,
trouble de la mâchoire, épanchement articulaire, raideur articulaire, enflure articulaire, cyphose,
inconfort aux membres, diminution de la mobilité, fatigue musculaire, contractions musculaires,
inconfort musculosquelettique, raideur musculosquelettique, arthrose, ostéonécrose de la mâchoire,
ostéopénie, douleur à la mâchoire, fracture pathologique, polymyalgie rhumatismale, syndrome de
la coiffe des rotateurs, douleur rachidienne, spondylite, kyste synovial, syndrome de l’articulation
temporo-mandibulaire, tendinite, ténosynovite, trismus.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées : carcinome basocellulaire, cancer du sein,
douleur liée au cancer, léiomyosarcome, lipome, lymphangite carcinomateuse, épanchement
pleural malin, épanchement péricardique malin, kératose séborrhéique, papillome cutané,
carcinome squameux.
Troubles du système nerveux : syndrome myasthénique, amnésie, aphasie, aphonie, ataxie,
trouble de l’équilibre, œdème cérébral, sensation de brûlure, accident vasculaire cérébral, trouble
cognitif, convulsion, baisse du niveau de conscience, trouble de l’attention, étourdissement
orthostatique, dysesthésie, dysgueusie, accident vasculaire cérébral embolique, encéphalopathie,
parésie du visage, inconfort à la tête, hémiparésie, syndrome de Horner, hypersomnie,
hypoesthésie, perte de mémoire, migraine, migraine avec aura, compression nerveuse, névralgie,
neurotoxicité, nystagmus, paresthésie, parosmie, convulsions partielles, neuropathie sensitive
périphérique, qualité médiocre du sommeil, présyncope, syndrome des jambes sans repos,
sciatique, perte sensorielle, somnolence, compression médullaire, syncope, tremblement,
paralysie du VIIe nerf crânien, œdème cérébral vasogénique, paralysie des cordes vocales.
Troubles psychiatriques : agressivité, agitation, anhédonie, trouble anxieux, boulimie, délire,
humeur dépressive, hallucinations, irritabilité, altération de l’état mental, sautes d’humeur, retard
psychomoteur, trouble psychotique, agitation.
Troubles rénaux et urinaires : calculs urétéraux, dysurie, hématurie, hydronéphrose,
microalbuminurie, trouble de la miction, miction impérieuse, nycturie, pollakiurie, protéinurie,
dilatation pyélocalicielle, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale
chronique, détérioration de la fonction rénale, incontinence par impériosité, retard mictionnel,
incontinence urinaire, rétention urinaire, obstruction des voies urinaires.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : balanoposthite, hypertrophie bénigne de la
prostate, œdème mammaire, douleur mammaire, dysfonction érectile, douleur pelvienne, prurit
génital, enflure testiculaire.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : insuffisance respiratoire aiguë, asthme,
atélectasie, hyperréactivité bronchique, obstruction bronchique, bronchopneumopathie chronique
obstructive, lésion alvéolaire diffuse, épistaxis, hémothorax, hoquet, maladie pulmonaire
interstitielle, hémorragie laryngée, inconfort nasal, maladie obstructive des voies respiratoires,
orthopnée, respiration douloureuse, hypersécrétion des sinus paranasaux, pleurésie, douleur
pleurétique, pneumothorax, hypertension pulmonaire, œdème pulmonaire, douleur pulmonaire,
râles, respiration anormale, insuffisance respiratoire, congestion des voies respiratoires, rhinite
allergique, rhinorrhée, congestion sinusale, décoloration des expectorations, tachypnée,
serrement de la gorge, congestion des voies respiratoires supérieures, syndrome tussif des
voies respiratoires supérieures, kyste aux cordes vocales.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : acné, kératose actinique, alopécie, angiœdème,
escarre de décubitus, dermatite allergique, dermatite de contact, dermatite exfoliative, dermatite
psoriasiforme, ecchymose, eczéma, érythème généralisé, trouble de la pilosité, anomalie de la
croissance des cheveux, hyperhidrose, hyperkératose, leucoplasie, lichen plan, kératose
lichénoïde, macule, miliaire, onychopathie, sueurs nocturnes, onycholyse, douleur cutanée,
érythème palmaire, papule, parapsoriasis, réaction de photosensibilité, trouble de la
pigmentation, pityriasis rosé, prurit généralisé, psoriasis, éruption érythémateuse, rosacée,
dermatite séborrhéique, décoloration de la peau, fissures cutanées, hypertrophie cutanée,
hypopigmentation cutanée, irritation cutanée, lésion cutanée, masse cutanée, réaction cutanée,
ulcère cutané, enflure du visage, éruption cutanée toxique, urticaire, xérodermie.
Situations sociales : difficulté à effectuer les activités quotidiennes.
Interventions chirurgicales et médicales : traitement astringent, remplacement valvulaire
mitral, extraction dentaire.
Troubles vasculaires : vascularite, embolie, nécrose aux membres, bouffées vasomotrices,
hématome, hémorragie, bouffées de chaleur, hypotension, claudication intermittente,
hypotension orthostatique, pâleur, ischémie périphérique, trouble vasculaire périphérique,
phlébite, choc hémorragique, thrombose de la veine sous-clavière, occlusion de la veine cave
supérieure, sténose de la veine cave supérieure, syndrome de la veine cave supérieure,
thrombophlébite superficielle, thrombose, veine variqueuse, vasospasme.
Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques
Les anomalies observées dans les résultats d’analyses de laboratoire (augmentation des taux par
rapport aux valeurs initiales chez ≥ 10 % des patients) chez les patients de l’étude KEYNOTE-006
atteints d’un mélanome à un stade avancé sont présentées au tableau 6.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Tableau 6 – Aggravation des anomalies dans les résultats d’analyses de laboratoire par rapport aux
valeurs initiales chez ≥ 10 % des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique traités avec
KEYTRUDA® et à une fréquence plus élevée que dans le groupe traité avec l’ipilimumab (différence entre les
groupes ≥ 5 % [tous les grades] ou ≥ 2 % [grades 3 et 4]) [étude KEYNOTE-006]
KEYTRUDA®
Ipilimumab
10 mg/kg
toutes les 2 ou 3 semaines
n = 555
n = 256
Analyses de laboratoire
Tous les grades
Grades 3 et 4
Tous les grades
Grades 3 et 4
(%)
(%)
(%)
(%)
Hématologie
Lymphopénie
33
6
25
6
Leucopénie
12
0
5
0
Thrombopénie
11
1
6
1
Chimie du sang
Hypertriglycéridémie
42
3
33
1
Hypercholestérolémie
22
1
17
0
Les anomalies observées dans les résultats d’analyses de laboratoire (augmentation des taux par
rapport aux valeurs initiales chez ≥ 10 % des patients) chez des patients de
l’étude KEYNOTE-002 atteints d’un mélanome à un stade avancé sont présentées au tableau 7.
Tableau 7 – Aggravation des anomalies dans les résultats d’analyses de laboratoire par rapport aux valeurs
initiales chez ≥ 10 % des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique traités avec
KEYTRUDA® et à une fréquence plus élevée que dans le groupe recevant une chimiothérapie (différence
entre les groupes ≥ 5 % [tous les grades] ou ≥ 2 % [grades 3 et 4]) [KEYNOTE-002]
KEYTRUDA®
Chimiothérapie
2 ou 10 mg/kg toutes
les 3 semaines
n = 357
n = 171
Analyses de laboratoire
Tous les grades
Grades 3 et 4
Tous les grades
Grades 3 et 4
%
%
%
%
Chimie du sang
Hyperglycémie
48
6
42
6
Hypoalbuminémie
35
2
30
1
Hyponatrémie
36
7
24
4
Augmentation de la phosphatase
26
3
17
2
alcaline
Augmentation de l’aspartate
23
2
16
1
aminotransférase (ASAT)
Hypercholestérolémie
20
1
11
0
Augmentation de l’alanine
20
2
15
1
aminotransférase (ALAT)
Diminution du bicarbonate
18
0
10
0
Hyperkaliémie
15
1
8
1
Augmentation de la créatininémie
14
1
9
1
Le tableau 8 présente les anomalies observées au cours de l’étude KEYNOTE-001 dans les
résultats d’analyses de laboratoire (augmentation des taux par rapport aux valeurs initiales
chez ≥ 20 % des patients) des patients atteints d’un CPNPC. Les patients ont été traités avec
le pembrolizumab à raison de 2 mg/kg ou de 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Tableau 8 – Augmentation des anomalies dans les résultats d’analyses de laboratoire par rapport aux valeurs
initiales chez ≥ 20 % des patients atteints d’un CPNPC
KEYTRUDA®
n = 550
Analyses de laboratoire
Tous les grades
Grade 3
Grade 4
n (%)
n (%)
n (%)
Chimie du sang
Hyperglycémie
277 (50)
11 (2,0)
5 (0,9)
Hyponatrémie
213 (39)
33 (6,0)
1 (0,2)
Hypoalbuminémie
188 (34)
3 (0,5)
0 (0,0)
Augmentation de la phosphatase alcaline
147 (27)
6 (1,1)
0 (0,0)
Hypertriglycéridémie
136 (25)
1 (0,21)
0 (0,0)
Hypocalcémie
116 (21)
4 (0,7)
4 (0,7)
Augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT)
115 (21)
3 (0,5)
1 (0,2)
Hypercholestérolémie
120 (22)
5 (0,9)
3 (0,5)
Hématologie
Anémie
202 (37)
11 (2,0)
1 (0,2)
Immunogénicité
Dans les études cliniques, un patient évaluable (0,3 %) sur 392 (376 atteints d’un mélanome et
16 atteints d’un CPNPC) a obtenu un résultat positif pour les anticorps se liant au pembrolizumab,
au cours du traitement avec KEYTRUDA®. Dans ce cas unique, les anticorps ont neutralisé le
pembrolizumab sans provoquer de séquelles cliniques apparentes.
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité avec
KEYTRUDA®. Étant donné que les concentrations minimales de pembrolizumab affectent les
résultats des dosages par électrochimioluminescence (ECL), une sous-analyse a été menée auprès
de patients dont la concentration de pembrolizumab se situait sous le seuil de tolérance du
médicament lors du dosage des anticorps anti-médicament. Dans cette analyse, aucun des
225 patients (220 atteints d’un mélanome et 5 atteints d’un CPNPC) ayant reçu 2 mg/kg toutes
les 3 semaines n’a obtenu de résultat positif pour des anticorps anti-pembrolizumab apparaissant
au cours du traitement.
La détection d’anticorps dépend grandement de la sensibilité et de la spécificité des méthodes
de dosage. De plus, la fréquence observée de résultats positifs aux épreuves de détection des
anticorps (y compris les anticorps neutralisants) lors d’un dosage peut dépendre de plusieurs
facteurs, notamment la méthodologie utilisée, la façon de manipuler les échantillons, le moment
du prélèvement des échantillons, la prise concomitante d’autres médicaments et la maladie
sous-jacente. C’est pourquoi la comparaison des taux d’apparition d’anticorps dirigés contre
KEYTRUDA® avec ceux d’anticorps dirigés contre d’autres produits pourrait s’avérer trompeuse.
AC-C INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
Aucune étude pharmacocinétique en bonne et due forme n’a été menée sur les interactions que
pourraient avoir certains médicaments avec KEYTRUDA®. Puisque le pembrolizumab est éliminé
de la circulation par catabolisme, on ne s’attend à aucune interaction métabolique médicamentmédicament.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Il faut éviter d’utiliser des corticostéroïdes ou des immunosuppresseurs à action générale
avant d’amorcer un traitement avec KEYTRUDA®, car ils pourraient interférer avec l’activité
pharmacodynamique et l’efficacité de KEYTRUDA®. Cependant, on peut utiliser des
corticostéroïdes ou d’autres immunosuppresseurs à action générale après avoir amorcé un
traitement avec KEYTRUDA® pour traiter des effets indésirables à médiation immunitaire
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
AC-C POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Sélection des patients
Cancer du poumon non à petites cellules
La sélection des patients pour le traitement d’un CPNPC métastatique avec KEYTRUDA®
doit être effectuée en fonction de l’expression positive du PD-L1, définie par un pourcentage
de cellules tumorales (PCT) ≥ 50 %. L’expression du PD-L1 avec un PCT ≥ 50 % doit être
déterminée par un laboratoire expérimenté au moyen d’un test validé. Il est préférable d’opter
pour un test autorisé par Santé Canada ou un test analogue à celui utilisé lors des études
cliniques (p. ex., l’immunohistochimie de Dako [PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™];
voir ÉTUDES CLINIQUES).
Considérations posologiques
Mélanome non résécable ou métastatique et CPNPC métastatique
La dose recommandée de KEYTRUDA® est de 2 mg/kg administrée par voie intraveineuse
durant 30 minutes, toutes les 3 semaines. Les patients doivent être traités avec KEYTRUDA®
jusqu’à la progression de leur maladie ou l’apparition d’une toxicité intolérable. Des réponses
atypiques (c.-à-d. une augmentation passagère initiale de la taille de la tumeur ou l’apparition
de nouvelles petites lésions dans les premiers mois, puis une régression de la tumeur) ont été
observées. Les patients cliniquement stables qui présentent des signes initiaux de progression
de la maladie doivent poursuivre le traitement jusqu’à ce que la progression de la maladie
soit confirmée.
Dose recommandée et ajustement de la posologie (voir MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS)
Suspendre le traitement avec KEYTRUDA® en présence des effets indésirables à médiation
immunitaire suivants :
 Pneumonite modérée (grade 2 selon l’échelle CTCAE [Common Terminology Criteria for
Adverse Events] du National Cancer Institute [NCI] des États-Unis version 3)
 Colite modérée ou sévère (grade 2 ou 3)
 Néphrite modérée (grade 2)
 Endocrinopathies sévères ou potentiellement mortelles (grade 3 ou 4)
 Hépatite associée à :
o un taux d’aspartate aminotransférase (ASAT) ou d’alanine aminotransférase
(ALAT) > 3 à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou un taux de bilirubine
totale > 1,5 à 3 fois la LSN
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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 Réactions cutanées sévères (grade 3); cas soupçonné de syndrome de Stevens-Johnson ou
d’épidermolyse bulleuse toxique
 Tout autre effet indésirable sévère ou de grade 3 associé au traitement
Reprendre le traitement avec KEYTRUDA® chez les patients dont les effets indésirables
passent au grade 0 ou 1.
Cesser définitivement le traitement avec KEYTRUDA® :
 Si la dose de corticostéroïde ne peut être réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou l’équivalent
par jour dans les 12 semaines suivant le début du traitement;
 Si un effet toxique lié au traitement ne revient pas au grade 0 ou 1 dans les 12 semaines
suivant la dernière dose de KEYTRUDA®;
 Si un effet toxique sévère réapparaît;
 En présence des effets indésirables suivants :
o Effet toxique potentiellement fatal (grade 4), mis à part les endocrinopathies qui passent au
grade 2 ou à un grade inférieur et qui sont maîtrisées au moyen d’une hormonothérapie
substitutive
o Pneumonite à médiation immunitaire sévère ou potentiellement fatale (grade 3 ou 4) ou
modérée récurrente (grade 2)
o Néphrite à médiation immunitaire sévère ou potentiellement fatale (grade 3 ou 4)
o Hépatite à médiation immunitaire :
 en présence d’un taux d’ASAT ou d’ALAT > 5 fois la LSN ou d’un taux de bilirubine
totale > 3 fois la LSN;
 chez les patients présentant des métastases au foie qui commencent un traitement avec
une augmentation modérée (grade 2) du taux d’ASAT ou d’ALAT, si l’augmentation est
≥ 50 % des valeurs initiales et dure ≥ 1 semaine.
o Réactions cutanées sévères (grade 4); cas confirmé de syndrome de Stevens-Johnson ou
d’épidermolyse bulleuse toxique
o Réactions liées à la perfusion qui sont sévères ou potentiellement fatales (grade 3 ou 4)
 En cas de récurrence de tout effet indésirable sévère ou de grade 3 associé au traitement.
Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints
d’insuffisance rénale légère (DFGe < 90 et ≥ 60 mL/min/1,73 m2) ou modérée (DFGe < 60
et ≥ 30 mL/min/1,73 m2). KEYTRUDA® n’a pas été étudié chez les patients atteints
d’insuffisance rénale grave (DFGe < 30 et ≥ 15 mL/min/1,73 m2).
Insuffisance hépatique : Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients
atteints d’insuffisance hépatique légère. KEYTRUDA® n’a pas été étudié chez les patients
atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave.
Préparation et administration
Reconstitution de KEYTRUDA® (poudre lyophilisée)
 Avant la reconstitution, le flacon de poudre lyophilisée peut rester à l’extérieur du
réfrigérateur (températures de 25 °C ou moins) pendant une période allant jusqu’à 24 heures.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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 Utiliser une méthode aseptique pour ajouter dans le flacon 2,3 mL d’eau stérile pour injection afin
d’obtenir une solution KEYTRUDA® de 25 mg/mL (pH de 5,2 à 5,8).
 Pour éviter la formation de mousse, injecter l’eau le long de la paroi du flacon et non
directement sur la poudre lyophilisée.
 Faire tournoyer doucement le flacon pour permettre la reconstitution de la poudre lyophilisée.
Attendre jusqu’à 5 minutes pour que les bulles disparaissent. Ne pas agiter le flacon.
Préparation pour l’administration par voie intraveineuse
 Avant l’administration, il faut examiner visuellement les produits administrés par voie
parentérale afin de déceler la présence de particules étrangères et toute décoloration.
La solution KEYTRUDA® est limpide ou légèrement opalescente, incolore ou légèrement
jaune. Jeter le flacon si la solution contient des particules visibles.
 Diluer KEYTRUDA® (solution injectable ou solution reconstituée à partir de la poudre
lyophilisée) avant l’administration par voie intraveineuse.
 Prélever le volume requis du ou des flacon(s) de KEYTRUDA® et le transférer dans un sac
pour perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose
(dextrose) à 5 % pour préparer une solution diluée à une concentration finale de 1 à
10 mg/mL. Mélanger la solution diluée en la renversant délicatement.
Entreposage de la solution reconstituée et de la solution diluée
 Ne pas congeler la solution pour perfusion.
 Le produit ne contient pas d’agent de conservation. Le produit reconstitué ou dilué doit
être utilisé immédiatement. Si elles ne sont pas utilisées immédiatement, les solutions
reconstituées ou diluées KEYTRUDA® peuvent être conservées à température ambiante
pendant un temps cumulatif allant jusqu’à 6 heures. Les solutions reconstituées et diluées
KEYTRUDA® peuvent également être conservées au réfrigérateur à une température entre
2 °C et 8 °C; cependant, le temps écoulé à partir de la reconstitution ou de la dilution de
KEYTRUDA® jusqu’à la fin de la perfusion ne doit pas dépasser 24 heures. S’ils sont
réfrigérés, laisser les flacons et les sacs pour perfusion intraveineuse atteindre la température
ambiante avant de les utiliser.
Administration
 Administrer la solution pour perfusion par voie intraveineuse pendant 30 minutes à l’aide
d’un filtre intégré ou ajouté, stérile, apyrogène, à faible liaison protéique et à pores
de 0,2 à 5 mcm.
 Ne pas administrer de façon concomitante d’autres médicaments par la même tubulure.
 Jeter toute portion inutilisée qui reste dans le flacon.
SURDOSAGE
On ne dispose d’aucune donnée sur le surdosage avec KEYTRUDA®. La dose maximale tolérée
de KEYTRUDA® n’a pas été déterminée. Dans les études cliniques, le profil d’innocuité observé
chez les patients traités avec une dose allant jusqu’à 10 mg/kg était semblable à celui observé
chez ceux recevant 2 mg/kg.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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En cas de surdosage, il faut surveiller étroitement les patients pour déceler les signes et les
symptômes d’effets indésirables et entreprendre le traitement symptomatique approprié.
En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
AC-C MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Le récepteur PD-1 est un point de contrôle immunitaire qui limite l’activité des lymphocytes T
dans les tissus périphériques. La voie PD-1 est un point de contrôle immunitaire qui peut être
utilisée par les cellules tumorales pour inhiber la surveillance immunologique des lymphocytes T
activés. KEYTRUDA® est un anticorps doté d’une forte affinité pour le récepteur PD-1, qui
inhibe deux ligands bloqueurs de la voie PD-1, le PD-L1 et le PD-L2, sur les cellules tumorales
ou présentatrices de l’antigène. En inhibant la liaison du récepteur PD-1 à ses ligands,
KEYTRUDA® réactive les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques à la tumeur dans le
microenvironnement tumoral ce qui, par conséquent, réactive l’immunité anti-tumorale.
Pharmacodynamie
Chez les patients ayant reçu KEYTRUDA® à raison de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 10 mg/kg
toutes les 2 semaines ou 10 mg/kg toutes les 3 semaines, on a constaté une augmentation dans le
sang périphérique du pourcentage de lymphocytes T CD4+ et CD8+ activés (c.-à-d. des
lymphocytes T HLA-DR+) après le traitement à toutes les doses et à tous les schémas
posologiques sans augmentation du nombre de lymphocytes T circulants.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique du pembrolizumab a été étudiée chez 2 195 patients (dont 1 627 étaient
atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique; 552 étaient atteints d’un CPNPC;
16 présentaient d’autres types de tumeurs solides) ayant reçu des doses variant de 1 à 10 mg/kg
toutes les 2 ou 3 semaines. Des analyses pharmacocinétiques de populations ont été réalisées
chez des patients présentant une tumeur solide (surtout un mélanome) et chez des patients
atteints d’un CPNPC.
Absorption : Puisque KEYTRUDA® est administré par voie intraveineuse, il est immédiatement
et entièrement biodisponible.
Distribution : Étant donné que la distribution extravasculaire du pembrolizumab est limitée, son
volume de distribution à l’état d’équilibre est faible (environ 7 L; coefficient de variation [CV] :
19 %). Comme on peut s’y attendre d’un anticorps, le pembrolizumab ne se lie pas aux protéines
plasmatiques de manière précise.
Métabolisme : Le pembrolizumab est catabolisé par des voies non spécifiques; son métabolisme
ne contribue pas à sa clairance.
Excrétion : La clairance générale du pembrolizumab est d’environ 0,2 L/jour (CV : 37 %) et sa
demi-vie terminale (t½) est d’environ 27 jours (CV : 38 %).
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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L’exposition au pembrolizumab, exprimée par la concentration maximale (Cmax) ou l’aire
sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps, a augmenté
proportionnellement à la dose administrée, dans l’intervalle des doses utilisées pour l’évaluation
de l’efficacité. Après l’administration de doses répétées, la clairance du pembrolizumab était
indépendante du temps et l’indice d’accumulation générale était d’environ 2,2 lorsque le
médicament était administré toutes les 3 semaines. Les concentrations à l’état d’équilibre du
pembrolizumab ont été atteintes en 19 semaines; la concentration minimale (Cmin) moyenne à
l’état d’équilibre était de 26 mcg/mL avec un schéma posologique de 2 mg/kg toutes les
3 semaines.
Tableau 9 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques
Paramètres
Demi-vie (jours)
Vd à l’état d’équilibre (L)‡
Clairance (L/jour)
Temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre (semaines)
*
†
‡
Moyenne*
27
7
0,2
19
CV (%)†
38
19
37
S.O.
Les valeurs moyennes sont basées sur un modèle pharmacocinétique de population.
Coefficient de variation en %
Volume de distribution à l’état d’équilibre
Populations et situations particulières
Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique du pembrolizumab ont été évalués dans
le cadre d’analyses pharmacocinétiques de populations, à l’aide d’un modèle à deux compartiments
avec clairance linéaire à partir du compartiment central. La clairance du pembrolizumab a augmenté
simultanément au gain de poids corporel; les différences d’exposition qui en résultent sont traitées
de façon adéquate à l’aide d’une administration fondée sur une posologie en mg/kg. Les facteurs
suivants n’ont eu aucun effet clinique important sur la clairance du pembrolizumab : l’âge (de 18 à
94 ans), le sexe, la race, une insuffisance rénale légère ou modérée, une insuffisance hépatique légère
et la charge tumorale.
Insuffisance hépatique : L’effet de l’insuffisance hépatique sur la clairance du pembrolizumab
a été évalué dans le cadre d’une analyse pharmacocinétique de populations chez des patients
atteints d’un mélanome ou d’un CPNPC présentant une insuffisance hépatique légère (taux de
bilirubine totale [BT] de 1,0 à 1,5 fois supérieur à la LSN ou taux d’ASAT > à la LSN selon les
critères de dysfonctionnement hépatique du National Cancer Institute; n = 269) par rapport aux
patients ayant une fonction hépatique normale (taux de BT et d’ASAT ≤ à la LSN; n = 1 871).
En ce qui a trait à la clairance du pembrolizumab, aucune différence significative du point de vue
clinique n’a été observée entre les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et ceux ayant
une fonction hépatique normale dans l’une ou l’autre population. KEYTRUDA® n’a pas été
étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (taux de BT > 1,5 à 3 fois la
LSN et tout taux d’ASAT) ou grave (taux de BT > 3 fois la LSN et tout taux d’ASAT) [voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION].
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Insuffisance rénale : L’effet de l’insuffisance rénale sur la clairance du pembrolizumab a été
évalué lors d’une analyse pharmacocinétique de populations chez des patients atteints d’un
mélanome ou d’un CPNPC présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration
glomérulaire estimé [DFGe] < 90 et ≥ 60 mL/min/1,73 m2; n = 937) ou modérée (DFGe < 60
et ≥ 30 mL/min/1,73 m2; n = 201) par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale
(DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m2; n = 1 027). En ce qui a trait à la clairance du pembrolizumab,
aucune différence significative du point de vue clinique n’a été observée entre les patients
atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée et ceux ayant une fonction rénale normale
dans l’une ou l’autre population. KEYTRUDA® n’a pas été étudié chez les patients atteints
d’insuffisance rénale grave (DFGe < 30 et ≥ 15 mL/min/1,73 m2) [voir MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION].
STABILITÉ ET ENTREPOSAGE
Poudre pour solution injectable KEYTRUDA® : Conserver au réfrigérateur à une température
entre 2 °C et 8 °C.
Solution injectable KEYTRUDA® : Conserver au réfrigérateur à une température entre 2 °C et
8 °C. Garder à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas agiter.
Pour les conditions d’entreposage après la reconstitution ou la dilution du médicament, voir la
section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.
DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Jeter tout médicament non utilisé ou tout déchet conformément aux règlements locaux.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
KEYTRUDA® est offert sous forme de :
 Poudre pour solution injectable : flacon à dose unique renfermant 50 mg de poudre
lyophilisée de pembrolizumab; poudre blanche ou blanc cassé pour reconstitution.
Chaque flacon contient 50 mg de pembrolizumab avec un remplissage excédentaire
contrôlé de 20 % (contenu total par flacon : 60 mg). Après l’ajout de 2,3 mL d’eau stérile
pour injection, la solution reconstituée contient 25 mg de pembrolizumab par mL.
 Solution injectable : flacon à dose unique renfermant une solution dont la concentration
est de 100 mg/4 mL (25 mg/mL); solution limpide ou légèrement opalescente, incolore
ou légèrement jaune. Chaque flacon de 4 mL contient 100 mg de pembrolizumab avec
un remplissage excédentaire contrôlé de 0,25 mL (contenu total par flacon : 4,25 mL).
Les ingrédients inactifs sont les suivants : L-histidine, polysorbate 80, monochlorhydrate de
L-histidine monohydraté, sucrose et eau pour injection.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
KEYTRUDA® bénéficie d’une autorisation de commercialisation avec conditions, en attendant
les résultats d’études permettant d’attester son bienfait clinique. Les patients doivent être avisés
de la nature de l’autorisation. Pour obtenir de plus amples renseignements au sujet de
KEYTRUDA®, veuillez consulter le site Web de Santé Canada sur les avis de conformité avec
conditions – médicaments, à l’adresse http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/noticesavis/conditions/index-fra.php.
KEYTRUDA® est indiqué pour le traitement des patients atteints :
 d’un mélanome non résécable ou métastatique avec progression de la maladie à la suite
d’un traitement avec l’ipilimumab et, en présence d’une mutation V600 du gène BRAF,
à la suite d’un traitement avec un inhibiteur du gène BRAF ou de la protéine MEK,
conformément à l’indication proposée;

d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique avec une tumeur
exprimant le PD-L1 (tel que déterminé par un test validé, voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION), qui a progressé durant ou après une chimiothérapie à base de
platine. Chez les patients présentant des aberrations génomiques tumorales du gène
EGFR ou ALK, une progression de leur maladie doit être constatée au cours d’un
traitement autorisé pour ces aberrations avant que KEYTRUDA® leur soit administré.
KEYTRUDA® bénéficie d’une autorisation de commercialisation sans condition pour le
traitement des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique n’ayant jamais
été traités avec l’ipilimumab. Les patients atteints d’un mélanome à mutation BRAF V600
peuvent avoir reçu un traitement au moyen d’un inhibiteur du gène BRAF.
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Dénomination commune : pembrolizumab
Structure : le pembrolizumab est un sous-type d’anticorps monoclonal IgG4 et contient
32 résidus cystéine. Une molécule d’anticorps correctement enroulée comporte quatre ponts
disulfures, qui sont des liaisons interchaînes, ainsi que 12 liaisons intrachaînes.
Poids moléculaire : le poids moléculaire observé de la forme la plus abondante de l’anticorps
intact est de 149 kDa.
Propriétés physicochimiques : le pembrolizumab est une solution aqueuse conservée au
congélateur à une température de -40 °C, à une concentration de 22,5-27,5 mg/mL, dans un
tampon d’histidine à une concentration de 10 mM (pH 5,2-5,8), renfermant du sucrose à 7 %
et du polysorbate 80 à 0,02 %.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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La solution de pembrolizumab est une substance médicamenteuse incolore ou légèrement jaune.
La solution est limpide ou opalescente. Elle est pratiquement exempte de particules étrangères et
peut contenir des particules protéiques.
Le pH de la substance médicamenteuse pembrolizumab est de 5,2-5,8.
Le coefficient d’extinction théorique du pembrolizumab à 280 nm est de 1,42 L∙g−1∙cm−1.
Le point isoélectrique du pembrolizumab est de 6,8-6,9, tel que déterminé par la focalisation
isoélectrique capillaire.
AC-C ÉTUDES CLINIQUES
Données démographiques et protocole de l’étude
Mélanome
Étude KEYNOTE-006 : étude contrôlée, menée auprès de patients atteints d’un mélanome
n’ayant jamais été traités avec l’ipilimumab
L’innocuité et l’efficacité de KEYTRUDA® ont été évaluées dans le cadre de l’étude
KEYNOTE-006, une étude de phase III, multicentrique et contrôlée portant sur le traitement
du mélanome non résécable ou métastatique chez des patients qui n’avaient jamais été traités
avec l’ipilimumab et qui n’avaient jamais reçu un traitement à action générale ou n’en avaient
reçu qu’un seul. Les patients ont été répartis au hasard (selon un rapport 1:1:1) pour recevoir
KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg toutes les 2 (n = 279) ou 3 (n = 277) semaines, ou de
l’ipilimumab (n = 278) à raison de 3 mg/kg toutes les 3 semaines. La répartition aléatoire a été
stratifiée en fonction des traitements reçus, de l’indice fonctionnel de l’ECOG et de l’expression
du PD-L1. Les critères d’exclusion de l’étude étaient les suivants : être atteint d’une maladie
auto-immune ou recevoir un traitement immunosuppresseur; avoir des antécédents
d’hypersensibilité grave à d’autres anticorps monoclonaux; être infecté par le VIH, le virus de
l’hépatite B ou le virus de l’hépatite C. Les patients atteints d’un mélanome à mutation BRAF
V600E n’étaient pas tenus d’avoir reçu un traitement au moyen d’un inhibiteur du gène BRAF.
Les patients ont été traités avec KEYTRUDA® jusqu’à une progression de leur maladie,
l’apparition d’une toxicité intolérable, 24 mois de traitement ou, dans le cas d’une réponse
complète, 6 mois de traitement plus au moins 2 doses suivant la détermination de la réponse
complète. Les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de leur
maladie étaient autorisés à poursuivre le traitement jusqu’à ce que la progression de leur maladie
soit confirmée. Le statut de la tumeur a été évalué à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines
jusqu’à la semaine 48 et enfin, toutes les 12 semaines par la suite.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Tableau 10 – Caractéristiques initiales de l’étude KEYNOTE-006
KEYTRUDA®
KEYTRUDA®
10 mg/kg toutes les
10 mg/kg toutes les
3 semaines
2 semaines
n = 277
n = 279
Hommes
63 %
58 %
Femmes
37 %
42 %
Âge (médiane)
63
61
Âge (intervalle)
22 à 89 ans
18 à 89 ans
Traitements à action générale antérieurs
0
67 %
66 %
1
33 %
34 %
Indice ECOG
0
68 %
70 %
1
32 %
30 %
Statut PD-L1*
Positif
80 %
81 %
Négatif
19 %
18 %
Stade M lors de l’admission à l’étude
M0
3%
3%
M1
1%
2%
M1a
12 %
8%
M1b
15 %
23 %
M1c
68 %
64 %
Taux de LDH initial
normal
63 %
69 %
élevé
35 %
29 %
Statut du gène BRAF
type sauvage
64 %
63 %
mutation V600
35 %
35 %
Antécédents de métastases cérébrales
non
89 %
91 %
oui
10 %
8%
*
Ipilimumab
n = 278
58 %
42 %
62
18 à 88 ans
65 %
35 %
68 %
32 %
81 %
17 %
5%
2%
11 %
19 %
64 %
64 %
33 %
61 %
38 %
90 %
10 %
Patients atteints d’une tumeur exprimant le PD-L1, définie par une expression membranaire positive du PD-L1 ≥ 1 % des
cellules dans les nids de cellules tumorales. Statut évalué de façon prospective au moyen d’un test d’immunohistochimie
conçu pour les études utilisant l’anticorps anti-PD-L1 22C3.
La durée médiane d’exposition de 5,6 mois (intervalle de 1 jour à 11,0 mois) à KEYTRUDA®
était similaire dans les deux groupes de traitement. Au total, 51 % et 46 % des patients ont reçu
KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg toutes les 2 semaines ou 10 mg/kg toutes les 3 semaines,
respectivement, pendant au moins 6 mois. Aucun patient, dans aucun groupe de traitement,
n’a reçu le traitement pour plus d’un an.
Les paramètres d’efficacité principaux étaient la survie globale (SG) et la survie sans progression
(SSP; selon l’évaluation radiologique et oncologique intégrée [ROI] à l’aide des critères
d’évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides [RECIST 1.1]). Les paramètres
d’efficacité secondaires étaient le taux de réponse globale (TRG) et la durée de la réponse.
Le tableau 11 résume les principaux paramètres d’efficacité, et les figures 1 et 2 montrent les
courbes de Kaplan-Meier de la SG et de la SSP.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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D’après une analyse formelle provisoire de la SG observée après une période de suivi d’au moins
12 mois, au cours de laquelle 289 décès ont été dénombrés, le pembrolizumab a entraîné un
prolongement significatif sur les plans statistique et clinique de la SG, comparativement
aux patients traités avec l’ipilimumab. Les rapports de cotes (RC) pour la SG par rapport à
l’ipilimumab étaient de 0,69 (IC à 95 % : 0,52 à 0,90; p = 0,00358) pour les patients traités avec
KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg toutes les 3 semaines et de 0,63 (IC à 95 % : 0,47 à 0,83;
p = 0,00052) pour les patients recevant KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg toutes les
2 semaines. Le taux de SG après 12 mois était de 68,4 % (IC à 95 % : 62,5 à 73,6) pour les
patients traités avec KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg toutes les 3 semaines, 74,1 % (IC à
95 % : 68,5 à 78,9) pour les patients recevant KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg toutes les
2 semaines et 58,2 % (IC à 95 % : 51,8 à 64,0) pour les patients traités avec l’ipilimumab. La SG
médiane n’a été atteinte dans aucun des trois groupes de traitement. Les RC pour la SSP par
rapport à l’ipilimumab étaient de 0,58 (IC à 95 % : 0,47 à 0,72; p < 0,00001) pour les patients
recevant KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg toutes les 3 semaines et de 0,58 (IC à 95 % : 0,46 à
0,72; p < 0,00001) pour les patients traités avec KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg toutes les
2 semaines. La SSP médiane en mois était de 4,1 (IC à 95 % : 2,9 à 6,9) pour les patients traités
avec KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg toutes les 3 semaines, de 5,5 (IC à 95 % : 3,4 à 6,9)
pour les patients recevant KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg toutes les 2 semaines et de 2,8
(IC à 95 % : 2,8 à 2,9) pour les patients traités avec l’ipilimumab.
Tableau 11 – Réponse au traitement avec KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines chez
les patients de l’étude KEYNOTE-006 atteints d’un mélanome à un stade avancé n’ayant jamais été traités
avec l’ipilimumab (analyse en intention de traiter)
Paramètre
KEYTRUDA®
KEYTRUDA®
Ipilimumab
10 mg/kg
10 mg/kg
toutes les 3 semaines toutes les 2 semaines
n = 277
n = 279
n = 278
Paramètre d’efficacité principal
SG
Nombre (%) de patients présentant
92 (33 %)
85 (30 %)
112 (40 %)
un événement
Rapport de cotes† (IC à 95 %)
0,69 (0,52 à 0,90)
0,63 (0,47 à 0,83)
--Valeur de p‡
0,00358
0,00052
--Durée médiane en mois
Non atteinte
Non atteinte
Non atteinte
(IC à 95 %)
(N.D. à N.D.)
(N.D. à N.D.)
(13 à N.D.)
Paramètre d’efficacité principal
SSP selon l’évaluation ROI*
Nombre (%) de patients présentant
157 (57 %)
157 (56 %)
188 (68 %)
un événement
Rapport de cotes†
0,58 (0,47 à 0,72)
0,58 (0,46 à 0,72)
--(IC à 95 %)
Valeur de p‡
< 0,00001
< 0,00001
--Durée médiane en mois
4,1 (2,9 à 6,9)
5,5 (3,4 à 6,9)
2,8 (2,8 à 2,9)
(IC à 95 %)
Paramètre d’efficacité secondaire
Meilleure réponse globale selon
l’évaluation ROI*
TRG (IC à 95 %)
33 % (27 à 39)
34 % (28 à 40)
12 % (8 à 16)
Nombre de patients (%) présentant
17 (6 %)
14 (5 %)
4 (1 %)
une réponse complète
Nombre de patients (%) présentant
74 (27 %)
80 (29 %)
29 (10 %)
une réponse partielle
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Paramètre
Paramètre d’efficacité secondaire
Durée de la réponse§ selon
l’évaluation ROI*
Durée médiane en mois (intervalle)
Pourcentage de patients présentant une
réponse soutenue
KEYTRUDA®
10 mg/kg
toutes les 3 semaines
n = 277
KEYTRUDA®
10 mg/kg
toutes les 2 semaines
n = 279
Ipilimumab
Non atteinte
(1,4+ à 8,1+)
97 %
8,3
(1,4+ à 8,3)
89 %
Non atteinte
(1,1+ à 7,9+)
88 %
n = 278
*
Évaluation ROI : évaluation radiologique et oncologique indépendante à l’aide des critères RECIST 1.1.
Rapport de cotes (KEYTRUDA® par rapport à l’ipilimumab) établi sur le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié
selon les traitements reçus, l’indice fonctionnel de l’ECOG et l’expression du PD-L1.
‡
Basée sur le test de Mantel-Haenszel stratifié.
§
Basée sur les patients ayant obtenu une meilleure réponse globale, soit une réponse complète ou partielle confirmée.
N.D. : non disponible
†
Survie globale (%)
Figure 1 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale par groupe de traitement de l’étude KEYNOTE-006
(population en intention de traiter)
Groupe de traitement
Taux de SG
à 12 mois
KEYTRUDA 10 mg/kg
toutes les 2 semaines
74 %
KEYTRUDA 10 mg/kg
toutes les 3 semaines
Ipilimumab
68 %
68 %
RC
(IC à 95 %)
0,83
(0,47, 0,83)
0,69
(0,62, 0,90)
Valeur de p
0,00062
0,00253
Temps (mois)
Nombre de patients à risque
KEYTRUDA 10 mg/kg toutes les 2 semaines :
KEYTRUDA 10 mg/kg toutes les 3 semaines :
Ipilimumab :
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Survie sans progression (%)
Figure 2 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (basée sur l’évaluation ROI) par groupe de
traitement de l’étude KEYNOTE-006 (population en intention de traiter)
Groupe de
traitement
KEYTRUDA 10
mg/kg toutes les
2 semaines
KEYTRUDA 10
mg/kg toutes les
3 semaines
Ipilimumab
Taux de SSP
à 6 mois
47 %
Taux de SSP
à 9 mois
40 %
RC
(86 % CI)
0,68
(0,48, 0,72)
Valeur de p
48 %
42 %
0,68
(0,47, 0,72)
< 0,00001
27 %
16 %
< 0,00001
Temps (mois)
Nombre de patients à risque
KEYTRUDA 10 mg/kg toutes les 2 semaines :
KEYTRUDA 10 mg/kg toutes les 3 semaines :
Ipilimumab :
Analyse de sous-populations en fonction de l’expression du PD-L1
Dans une analyse de sous-groupes de l’étude KEYNOTE-006, l’association entre le statut
d’expression du PD-L1, établi à l’aide du seuil d’expression prédéfini de 1 %, et les paramètres
d’efficacité constituaient un facteur prédictif important sur le plan clinique de l’effet du traitement
sur la SSP et la SG. Chez les patients dont la tumeur exprimait le PD-L1, le pembrolizumab
a démontré une efficacité accrue comparativement à l’ipilimumab chez les patients atteints d’un
mélanome à un stade avancé n’ayant jamais reçu l’ipilimumab, et ce, pour tous les paramètres
d’efficacité. Par contre, aucune différence significative n’a été observée entre les groupes de
traitement chez les patients dont la tumeur n’exprimait pas le PD-L1. Parmi les patients dont
l’expression du PD-L1 était évaluable (98 %), 82 % avaient une tumeur exprimant le PD-L1 et
18 % avaient une tumeur n’exprimant pas le PD-L1. Les rapports de cotes pour la SSP (données
regroupées du pembrolizumab [10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines] par rapport à l’ipilimumab)
étaient de 0,53 (IC à 95 % : 0,43 à 0,65) pour les patients dont la tumeur exprimait le PD-L1
et de 0,73 (IC à 95 % : 0,47 à 1,11) pour les patients dont la tumeur n’exprimait pas le PD-L1.
Les rapports de cotes relatifs à la SG pour les données regroupées du pembrolizumab par rapport
à l’ipilimumab étaient de 0,56 (IC à 95 % : 0,43 à 0,73) pour les patients dont la tumeur exprimait
le PD-L1 et de 0,95 (IC à 95 % : 0,56 à 1,62) pour les patients dont la tumeur n’exprimait pas
le PD-L1.
Analyse de sous-populations en fonction de la mutation du gène BRAF
Une analyse de sous-groupes de l’étude KEYNOTE-006 a été menée auprès des patients atteints
d’un mélanome à gène BRAF de type sauvage, des patients atteints d’un mélanome à mutation
BRAF n’ayant jamais été traités avec un inhibiteur du gène BRAF et des patients atteints d’un
mélanome à mutation BRAF ayant déjà été traités au moyen d’un inhibiteur du gène BRAF.
Les rapports de cotes pour la SSP (données regroupées de KEYTRUDA® [10 mg/kg toutes
les 2 ou 3 semaines] par rapport à l’ipilimumab) étaient de 0,57 (IC à 95 % : 0,45 à 0,73) pour les
patients atteints d’un mélanome à gène BRAF de type sauvage, de 0,50 (IC à 95 % : 0,32 à 0,77)
pour les patients atteints d’un mélanome à mutation BRAF n’ayant jamais été traités avec un
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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inhibiteur du gène BRAF et de 0,73 (IC à 95 % : 0,48 à 1,11) pour les patients atteints d’un
mélanome à mutation BRAF ayant déjà été traités au moyen d’un inhibiteur du gène BRAF.
Les rapports de cotes relatifs à la SG pour les données regroupées de KEYTRUDA® par rapport
à l’ipilimumab étaient de 0,61 (0,46 à 0,82) pour les patients atteints d’un mélanome à gène
BRAF de type sauvage, de 0,69 (0,33 à 1,45) pour les patients atteints d’un mélanome à mutation
BRAF n’ayant jamais été traités avec un inhibiteur du gène BRAF et de 0,75 (0,45 à 1,26) pour
les patients atteints d’un mélanome à mutation BRAF ayant déjà été traités au moyen d’un
inhibiteur du gène BRAF. Le TRG pour les données regroupées de KEYTRUDA® par rapport
à l’ipilimumab était de 34 % par rapport à 13 % pour les patients atteints d’un mélanome à gène
BRAF de type sauvage, de 41 % par rapport à 13 % pour les patients atteints d’un mélanome
à mutation BRAF n’ayant jamais été traités avec un inhibiteur du gène BRAF et de 21 % par
rapport à 6 % pour les patients atteints d’un mélanome à mutation BRAF ayant déjà été traités au
moyen d’un inhibiteur du gène BRAF.
KEYNOTE-002 : étude contrôlée menée auprès de patients atteints d’un mélanome et ayant déjà
été traités avec l’ipilimumab
L’innocuité et l’efficacité de KEYTRUDA® ont été évaluées dans le cadre de l’étude
KEYNOTE-002, une étude multicentrique et contrôlée visant à évaluer le traitement
d’un mélanome non résécable ou métastatique chez des patients ayant déjà été traités avec
l’ipilimumab et, en présence d’une mutation V600 du gène BRAF, avec un inhibiteur du gène
BRAF ou de la protéine MEK. Les patients ont été répartis au hasard (1:1:1) pour recevoir
KEYTRUDA® à la dose de 2 mg/kg (n = 180) ou de 10 mg/kg (n = 181) toutes les 3 semaines
ou une chimiothérapie (n = 179; y compris la dacarbazine [26 %], le témozolomide [25 %],
le paclitaxel et le carboplatine [25 %], le paclitaxel [16 %] ou le carboplatine [8 %]). Les critères
d’exclusion de l’étude étaient les suivants : être atteint d’une maladie auto-immune ou recevoir
un traitement immunosuppresseur; avoir des antécédents d’effets indésirables à médiation
immunitaire sévères ou potentiellement mortels causés par l’ipilimumab, définis comme tout
effet toxique de grade 4 ou tout effet de grade 3 exigeant un traitement avec un corticostéroïde
(dose supérieure à 10 mg de prednisone par jour ou dose équivalente) pendant plus de
12 semaines; avoir des antécédents de réaction d’hypersensibilité sévère à d’autres anticorps
monoclonaux; avoir des antécédents de pneumonite ou de maladie pulmonaire interstitielle;
avoir le VIH, l’hépatite B ou l’hépatite C.
Les patients ont été traités avec KEYTRUDA® jusqu’à la progression de leur maladie ou
l’apparition d’une toxicité intolérable. Les patients stables sur le plan clinique présentant des
signes initiaux de progression de leur maladie étaient autorisés à poursuivre le traitement jusqu’à
ce que la progression de leur maladie soit confirmée. Le statut de la tumeur a été évalué à
12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 48 et enfin, toutes les 12 semaines
par la suite. Les patients recevant une chimiothérapie qui présentaient une progression de leur
maladie évaluée de façon indépendante après la première évaluation prévue de la maladie ont été
autorisés à passer au traitement avec KEYTRUDA® et à recevoir une dose de 2 mg/kg ou
de 10 mg/kg toutes les 3 semaines à double insu.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Tableau 12 – Caractéristiques initiales dans l’étude KEYNOTE-002
KEYTRUDA®
KEYTRUDA®
2 mg/kg toutes
10 mg/kg toutes
les 3 semaines
les 3 semaines
n = 180
n = 181
Hommes
58 %
60 %
Femmes
42 %
40 %
Âge (médiane)
60
62
Âge (intervalle)
15 à 87 ans
27 à 89 ans
Traitements à action générale antérieurs
Au moins 2
77 %
69 %
3 ou plus
33 %
33 %
Indice fonctionnel de l’ECOG
0
54 %
54 %
1
44 %
46 %
Stade M à l’admission à l’étude
M0
1%
1%
M1a
5%
7%
M1b
12 %
9%
M1c
82 %
83 %
Taux de LDH initial
normal
55 %
58 %
élevé
43 %
40 %
Mutation du gène BRAF
type sauvage
76 %
78 %
mutation V600
24 %
22 %
*
Chimiothérapie*
n = 179
64 %
36 %
63
27 à 87 ans
74 %
30 %
55 %
45 %
1%
8%
8%
82 %
60 %
38 %
77 %
23 %
Chimiothérapie : dacarbazine, témozolomide, carboplatine plus paclitaxel, paclitaxel ou carboplatine.
La durée médiane de l’exposition à KEYTRUDA® à raison de 2 mg/kg et de 10 mg/kg toutes
les 3 semaines était de 3,7 mois (intervalle : 1 jour à 16,6 mois) et de 4,8 mois (intervalle : 1 jour
à 16,8 mois), respectivement. Les données présentées ci-dessous montrent que chez les patients
traités avec KEYTRUDA® à raison de 2 mg/kg, 36 % ont été exposés au médicament pendant
au moins 6 mois, et 4 % l’ont été pendant au moins 12 mois. Dans le groupe recevant
KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg, 41 % des patients ont été exposés au médicament
pendant au moins 6 mois, et 6 %, pendant au moins 12 mois.
Les coparamètres d’efficacité principaux étaient la survie sans progression (selon l’évaluation
ROI réalisée à l’aide de la version 1.1 des critères RECIST) et la survie globale. Les paramètres
d’efficacité secondaires étaient la survie sans progression (selon l’évaluation de l’investigateur
réalisée à l’aide de la version 1.1 des critères RECIST), le taux de réponse globale et la durée de
la réponse. Le tableau 13 présente un sommaire des principaux paramètres d’efficacité chez les
patients ayant déjà été traités avec l’ipilimumab, et la figure 5 présente la courbe de KaplanMeier pour la survie sans progression. Parmi les patients répartis au hasard dans le groupe
recevant une chimiothérapie, 48 % ont changé de groupe de traitement et ont subséquemment
reçu un traitement avec KEYTRUDA®.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Tableau 13 – Réponse au traitement avec KEYTRUDA® à raison de 2 mg/kg ou de 10 mg/kg toutes les
3 semaines chez les patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique de l’étude KEYNOTE-002
Paramètre
KEYTRUDA®
KEYTRUDA®
Chimiothérapie
2 mg/kg toutes
10 mg/kg toutes
les 3 semaines
les 3 semaines
n = 180
n = 181
n = 179
SSP selon l’évaluation ROI*
Nombre (%) de patients présentant
129 (72 %)
126 (70 %)
155 (87 %)
un événement
Rapport de cotes† (IC à 95 %)
0,57 (0,45 à 0,73)
0,50 (0,39 à 0,64)
--Valeur de p‡
< 0,0001
< 0,0001
--Durée médiane en mois (IC à 95 %)
2,9 (2,8 à 3,8)
2,9 (2,8 à 4,7)
2,7 (2,5 à 2,8)
*
†
‡
Évaluation ROI = évaluation radiologique et oncologique indépendante réalisée à l’aide de la version 1.1 des
critères RECIST.
Rapport de cotes (KEYTRUDA® par rapport à la chimiothérapie) basé sur le modèle stratifié des risques proportionnels
de Cox.
Basée sur le test des rangs logarithmiques stratifiés.
Le TRG était de 21 % (IC à 95 % : 15 à 28), de 25 % (IC à 95 % : 19 à 32) et de 4 % (IC à 95 % :
2 à 9) pour les groupes recevant KEYTRUDA® à raison de 2 mg/kg toutes les 3 semaines,
KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg toutes les 3 semaines et une chimiothérapie, respectivement.
Le TRG regroupait 4 (2 %) réponses complètes et 34 (19 %) réponses partielles dans le groupe
recevant KEYTRUDA® à raison de 2 mg/kg, 5 (3 %) réponses complètes et 41 (23 %) réponses
partielles dans le groupe recevant KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg et 0 (0 %) réponse complète
et 8 (4 %) réponses partielles dans le groupe recevant une chimiothérapie. La durée médiane de la
réponse n’a été atteinte dans aucun des groupes traités avec KEYTRUDA® (intervalle : 1,4+ à
11,5+ mois et 1,2+ à 11,1+ mois dans les groupes traités avec KEYTRUDA® à raison de 2 mg/kg
et de 10 mg/kg, respectivement), et elle était de 8,5 mois (intervalle : 1,6+ à 9,5 mois) dans le
groupe recevant une chimiothérapie. Au moment de l’analyse, 87 %, 80 % et 63 % des patients des
groupes recevant KEYTRUDA® à raison de 2 mg/kg, KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg et une
chimiothérapie, respectivement, présentaient une réponse soutenue.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Figure 3 – Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (basée sur l’évaluation ROI) par groupe
de traitement de l’étude KEYNOTE-002 (population en intention de traiter)
Groupe de traitement
Survie sans progression (%)
KEYTRUDA 10 mg/kg toutes
les 3 semaines
KEYTRUDA 2 mg/kg toutes
les 3 semaines
Chimiothérapie
Nombre de patients à risque
Temps (mois)
KEYTRUDA 10 mg/kg
KEYTRUDA 2 mg/kg
Chimiothérapie
KEYNOTE-001 : étude ouverte menée auprès de patients atteints d’un mélanome
L’efficacité de KEYTRUDA® pour cette indication a également été évaluée dans le cadre d’une
étude de phase I, multicentrique, non contrôlée, ouverte et portant sur une comparaison des doses
(KEYNOTE-001, partie B2). Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir KEYTRUDA®
à raison de 2 mg/kg (n = 89) ou 10 mg/kg (n = 84) toutes les 3 semaines jusqu’à l’apparition
d’une toxicité intolérable ou jusqu’à ce qu’ils présentent une progression de leur maladie,
laquelle était symptomatique, progressait rapidement, nécessitait une intervention urgente, était
accompagnée d’une baisse de l’indice fonctionnel ou était confirmée à 4 à 6 semaines par des
examens d’imagerie répétés. Le statut de la tumeur était évalué toutes les 12 semaines.
Les critères d’inclusion et d’exclusion étaient semblables à ceux de l’étude KEYNOTE-002.
L’âge médian des 173 patients inclus dans l’étude était de 61 ans (36 % des patients étaient
âgés de 65 ans et plus); 60 % étaient des hommes; 97 % étaient de race blanche; 66 % et 34 %
présentaient un indice fonctionnel de l’ECOG de 0 et 1, respectivement. Les caractéristiques de
la maladie étaient les suivantes : mutation V600 du gène BRAF (17 %), taux élevé de lactate
déshydrogénase (39 %), stade M1c (82 %), métastases cérébrales (9 %) et au moins deux
traitements antérieurs d’une maladie à un stade avancé ou métastatique (73 %).
Le paramètre d’efficacité principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par un comité
d’examen indépendant (y compris des évaluations radiologiques et oncologiques indépendantes),
utilisant les réponses confirmées et les critères d’évaluation RECIST 1.1 (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours v1.1). Le paramètre d’efficacité secondaire était la durée de la réponse.
Le TRG était de 25 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 16 à 35) dans le groupe traité à
la dose de 2 mg/kg, consistant en 3 réponses complètes et 19 réponses partielles. Parmi les
22 patients présentant une réponse objective, 3 (14 %) ont montré des signes de progression
de la maladie 2,8, 2,9 et 8,9 mois après la réponse initiale. Au total, 73 % des 89 patients ont
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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interrompu le traitement, dont 14 (16 %) en raison d’effets indésirables et 38 (43 %) en raison
de la progression de leur maladie. Des réponses objectives ont été obtenues chez les patients
ayant ou non une mutation du gène BRAF. De plus, des réponses atypiques (c.-à-d. une
régression de la tumeur à la suite d’une progression initiale selon les critères RECIST) ont été
obtenues avec KEYTRUDA®. Le tableau 14 résume les principaux paramètres d’efficacité chez
les patients ayant déjà été traités avec l’ipilimumab et qui recevaient la dose recommandée
de KEYTRUDA®.
Tableau 14 – Réponse au traitement avec KEYTRUDA® à raison de 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les
patients atteints d’un mélanome métastatique ou non résécable
Paramètre
KEYTRUDA®
2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients ayant
déjà été traités avec l’ipilimumab
Taux de meilleure réponse globale*
n = 89
TRG en % (IC à 95 %)
25 % (16 à 35)
Réponse complète
3
Réponse partielle
19
Durée de la réponse*
n = 22
Durée médiane en semaines (intervalle)
Non atteinte (12+ à 62+)
Pourcentage de patients présentant une réponse soutenue
86 %
*
Basé sur les patients dont la réponse a été confirmée par un comité d’examen indépendant.
Cancer du poumon non à petites cellules
L’efficacité de KEYTRUDA® a été évaluée dans le cadre d’une étude multicentrique, ouverte,
avec répartition aléatoire portant sur une comparaison de doses auprès d’un sous-groupe d’une
cohorte de 280 patients recrutés pour l’étude KEYNOTE-001. Les patients étaient atteints d’un
CPNPC métastatique exprimant le PD-L1 d’après une épreuve d’immunohistochimie pour études
cliniques, et qui avait progressé pendant ou après au moins une chimiothérapie antérieure à base
de platine. Chez les patients présentant des aberrations génomiques tumorales du gène EGFR ou
ALK, une progression de leur maladie avait été constatée au cours d’un traitement approuvé pour
ces aberrations avant que KEYTRUDA® leur soit administré. Les critères d’exclusion étaient les
suivants : être atteint d’une maladie auto-immune; être atteint d’une maladie nécessitant un
traitement immunosuppresseur; avoir reçu une radiothérapie au thorax à une dose de plus de
30 Gy dans les 26 semaines précédentes. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir
KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines jusqu’à l’apparition d’une
toxicité intolérable ou jusqu’à ce qu’ils présentent une progression de leur maladie, laquelle était
symptomatique, progressait rapidement, nécessitait une intervention urgente, était caractérisée
par une baisse de l’indice fonctionnel ou était confirmée à 4 à 6 semaines par des examens
d’imagerie répétés. Le statut de la tumeur était évalué toutes les 9 semaines. Le paramètre
d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO) [conformément
à une évaluation réalisée à l’aveugle par un laboratoire central en fonction des critères
RECIST 1.1]. Le principal paramètre secondaire était la durée de la réponse.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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La prévalence de patients dont le pourcentage de cellules tumorales (PCT) exprimant le PD-L1
était égal ou supérieur à 50 % parmi les patients sélectionnés atteints d’un CPNPC, confirmé
rétrospectivement au moyen du test diagnostique compagnon PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™,
était de 26 %. Parmi les patients répartis au hasard dont l’échantillon de tumeur permettait
d’évaluer l’expression du PD-L1, 61 ont obtenu un PCT égal ou supérieur à 50 %. Ce sousgroupe représente 22 % des 280 patients de la cohorte. Les patients ont reçu KEYTRUDA® à
raison de 10 mg/kg toutes les 2 (n = 27) ou 3 (n = 34) semaines. Les caractéristiques initiales de
ces patients étaient les suivantes : âge médian de 60 ans (34 % des patients étaient âgés de 65 ans
et plus); 61 % étaient des hommes; 79 % étaient de race blanche; 34 % et 64 % présentaient un
indice fonctionnel de l’ECOG de 0 et 1, respectivement. Les caractéristiques de la maladie
étaient les suivantes : carcinome squameux et non squameux (21 % et 75 %, respectivement);
stade M1 (98 %); métastases cérébrales (11 %); un (26 %), deux (30 %) ou au moins trois (44 %)
traitements antérieurs. Le statut mutationnel de la tumeur chez les patients était le suivant :
EGFR (10 %), ALK (0 %) ou Kras (16 %).
Sur les 61 patients dont le PCT était supérieur ou égal à 50 %, 36 (59,0 %) ont abandonné le
traitement. Les raisons d’abandon du traitement incluaient un effet indésirable (n = 12), d’une
décision du médecin (n = 2), de la progression de la maladie (n = 20) ou par choix (n = 2).
Les résultats sur l’efficacité obtenus chez les patients atteints d’un CPNPC traités par une dose
de 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines au cours de l’étude KEYNOTE-001 sont résumés au
tableau 15.
Tableau 15 – Réponse au traitement avec KEYTRUDA® à raison de 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines
chez les patients atteints d’un CPNPC ayant déjà été traités et ayant obtenu un score de proportion  50 %
relativement à l’expression du PD-L1 (n = 61)
Paramètre
Taux de meilleure réponse globale*
TRG en % (IC à 95 %)
41 % (29 à 54)†
‡
Durée de la réponse
Durée médiane en mois (intervalle)
Non atteinte (2,1+ à 9,2+)
Pourcentage de patients présentant une réponse soutenue
84 %
*
†
‡
Basé sur tous les patients traités (n = 61), conformément à une évaluation centralisée réalisée en fonction des critères
RECIST 1.1.
Toutes les réponses (n = 25) étaient partielles.
Basé sur les patients (n = 25) dont la réponse a été confirmée par le comité d’examen indépendant.
L’activité a été observée dans un autre groupe de patients (n = 25) pour qui le délai du suivi était
limité, ayant obtenu un PCT égal ou supérieur à 50 % et recevant KEYTRUDA® à une dose de
2 mg/kg toutes les 3 semaines au cours de l’étude KEYNOTE-001.
TOXICOLOGIE
Toxicité à doses répétées
Des études de toxicité à doses répétées ont été menées chez des singes. Dans une étude d’un mois,
des singes ont reçu une dose de 0, 6, 40 ou 200 mg/kg de pembrolizumab par voie intraveineuse,
administrée une fois par semaine jusqu’à concurrence de 5 doses, suivies d’une période de
récupération de 4 mois. Dans l’étude de 6 mois, des singes ont reçu des doses de 0, 6, 40 ou
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
Page 53 de 66
200 mg/kg de pembrolizumab par voie intraveineuse, administrées deux fois par semaine jusqu’à
concurrence de 12 doses, suivies d’une période de récupération de 4 mois. Dans les deux études,
toutes les doses administrées dépassaient la dose recommandée chez l’humain et ont entraîné des
expositions et des concentrations sériques maximales supérieures à celles observées chez des
humains traités avec la dose recommandée. Le pembrolizumab n’a été associé à aucun effet nocif
lié à la substance étudiée à des doses atteignant jusqu’à 200 mg/kg, administrées une fois par
semaine pendant 1 mois (DSENO [dose sans effet nocif observé] > 200 mg/kg) ou à des doses
atteignant jusqu’à 200 mg/kg administrées deux fois par semaine pendant 6 mois
(DSENO > 200 mg/kg).
Dans le cadre d’une étude préliminaire, 4 chimpanzés atteints d’une infection chronique d’origine
naturelle par le virus de l’hépatite B (VHB) ont reçu des doses croissantes de pembrolizumab par
voie intraveineuse pendant 5 semaines. Les chimpanzés ont reçu des doses de pembrolizumab par
voie intraveineuse de 1, 2, 5, 10 et 10 mg/kg aux jours 0, 7, 14, 21 et 28, respectivement. Deux (2)
des quatre chimpanzés infectés par le VHB ont présenté une augmentation marquée des taux
sériques d’ALAT, d’ASAT et de gamma-glutamyl-transférase (GGT) au jour 21, qui a persisté
pendant au moins 1 mois après l’interruption du traitement avec le pembrolizumab.
Reproduction
Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée avec KEYTRUDA®. La fonction
centrale de la voie PD-1/PD-L1 est de préserver la grossesse par le maintien de la tolérance
immunitaire envers le fœtus. Il a été démontré que l’inhibition de la voie de signalisation PD-L1
dans des modèles murins de grossesse perturbait la tolérance envers le fœtus et entraînait une
augmentation des pertes fœtales. Ces résultats indiquent que l’administration de KEYTRUDA®
pendant la grossesse risque d’avoir des répercussions sur le fœtus, y compris une augmentation
des taux d’avortement ou de mortinatalité.
Développement
Aucune étude relative aux effets toxiques potentiels de KEYTRUDA® sur le développement
n’a été effectuée. Des études à doses répétées, l’une de 1 mois et l’autre de 6 mois, n’ont révélé
aucun effet notable sur les organes reproducteurs des macaques de Buffon mâles et femelles;
toutefois, une majorité des animaux de cette étude n’avait pas atteint la maturité sexuelle.
Études spéciales de toxicité
Un déficit de la PD-1 a été associé à une intensification des réponses inflammatoires,
à une aggravation des infections et à une survie réduite dans certains modèles animaux.
Comparativement aux souris de type sauvage, les souris knock-out PD-1 infectées par
M. tuberculosis ont présenté une intensification des réponses inflammatoires, une prolifération
bactérienne accrue et une diminution de la survie. Une diminution de la survie a également été
observée chez des souris knock-out PD-1 infectées par le virus de la chorioméningite
lymphocytaire (VCML).
Carcinogenèse
Aucune étude à long terme n’a été effectuée chez les animaux en vue d’évaluer le pouvoir
carcinogène du pembrolizumab.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Mutagenèse
La génotoxicité potentielle du pembrolizumab n’a pas été évaluée.
Tableau 16 – Sommaire des études toxicologiques
Type d’étude
Durée et
Espèce/
Sexe et
schéma
Épreuve
nombre
posologique
par groupe
du traitement
Études pharmacocinétiques
Étude
Dose unique
Singes/
3 femelles/
pharmacocinémacaques
groupe
tique
de Buffon
non conforme
aux BPLIV
Toxicité générale
Toxicité à doses Traitement
Singes/
répétées
d’un mois, à
macaques de
IV
raison d’une
Buffon
dose par
semaine (total
de 5 doses),
suivi d’une
période de
récupération
de 4 mois
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
Dosesa
Observations
et conclusions
0,3, 3 et 30 mg/kg
Le déclin de la
concentration sérique
a suivi une cinétique
multiphasique. Les valeurs
d’exposition observées
étaient légèrement
supérieures plutôt que
proportionnelles à la dose
dans l’intervalle
posologique de 0,3 à
3,0 mg/kg, et à peu près
linéaires dans l’intervalle
posologique de 3,0 à
30 mg/kg. Des anticorps
anti-médicament (AAM)
ont été détectés chez la
plupart des animaux traités.
La clairance et la demi-vie
terminale semblaient être
fonction de la dose dans
l’intervalle posologique
étudié, la clairance variant
de 3,7 à 5,7 mL/jour/kg, et
la demi-vie terminale, de
4 à 10 jours.
4/sexe/groupe 0, 6, 40 et
(période de
200 mg/kg
traitement);
2/sexe/groupe
(période de
récupération)
Aucune mortalité liée à la
substance étudiée n’a été
observée. Les changements
liés à la substance étudiée se
limitaient à une fréquence
accrue des cas de tuméfaction
inguinale et à une
augmentation du poids de
la rate (au terme de la période
de traitement) chez les mâles
exposés à la dose de
200 mg/kg. Ces deux
changements n’ont pas été
considérés comme des effets
nocifs, et aucun changement
histopathologique n’a été
observé. À l’autopsie
(réalisée après la période de
récupération), le poids de la
rate des animaux était normal.
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Type d’étude
Toxicité à
doses répétées
IV
Autres études
Réactivité
croisée
tissulaire
in vitro
Réactivité
croisée
tissulaire
in vitro
Durée et
schéma
posologique
du traitement
Espèce/
Épreuve
Sexe et
nombre
par groupe
Dosesa
Traitement de Singes/
6 mois, à
macaques de
raison d’une
Buffon
dose aux deux
semaines
(total de
12 doses),
suivi d’une
période de
récupération
de 4 mois
3/sexe/groupe 0, 6, 40 et
(période de
200 mg/kg
traitement);
2/sexe/groupe
(période de
récupération)
S.O.
Cryosections
de tissus
humains
normaux
N=3
donneurs/tissu
(~ 32 tissus/
donneur)
1 et 10 mcg/mL
de MK-3475
prémélangé à
un anticorps
secondaire
biotinylé
S.O.
Cryosections
de tissus
normaux de
singes de
Buffon
N=3
donneurs/tissu
(~ 32 tissus/
donneur)
1 et 10 mcg/mL
de MK-3475
prémélangé à
un anticorps
secondaire
biotinylé
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
Observations
et conclusions
Une DSENO > 200 mg/kg
a été établie, étant donné
qu’aucun effet indésirable
lié à la substance étudiée
n’avait été observé.
Les évaluations
électrocardiographique et
ophtalmique effectuées
avant le décès, l’examen
des sites d’injection ainsi
que les autopsies
préliminaires et finales
n’ont révélé aucun effet lié
à la substance étudiée.
La DSENO a été établie
à > 200 mg/kg.
Une coloration positive des
membranes de leucocytes
mononucléaires a été
interprétée comme la
résultante d’une liaison avec
la cible cellulaire,
compatible avec la biologie
et l’expression connues du
récepteur 1 de mort
cellulaire programmée
(PD-1). Une réaction croisée
hors cible a été observée
(par coloration positive)
dans le cytoplasme de
différents types de
cellules/tissus, et dans le
stroma (matrice
extracellulaire du tissu
conjonctif) de nombreux
tissus. Ces observations hors
cible ont été interprétées
comme étant des pseudoliaisons inhérentes aux
conditions expérimentales
des études de réactivité
croisée tissulaire in vitro et
sans signification
toxicologique in vivo.
Une coloration positive des
membranes de leucocytes
mononucléaires a été
interprétée comme la
résultante d’une liaison
avec la cible cellulaire,
compatible avec la biologie
Page 56 de 66
Type d’étude
Études de la
libération des
cytokines
in vitro
Durée et
schéma
posologique
du traitement
b, c, d, e
Mise
en culture
pendant
4 jours pour la
libération des
cytokines
après
stimulation
par l’entérotoxine B
staphylococcique (SEB)
f
Mise en
culture
pendant
48 heures
pour la
libération des
cytokines;
dosage sur
film sec
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
Espèce/
Épreuve
b, f
Donneurs
humains
normaux
b
N=3
c
N=8
c
d
N=8
Humains
atteints d’un
mélanome
métastatique
à un stade
avancé
d
Humains
atteints d’un
cancer de la
prostate
Dosesa
Sexe et
nombre
par groupe
b, c, d, e
25, 2,5,
0,25, 0,025,
0,0025 et
0,00025 mcg/mL
b
e
f
f
25 mcg/mL
N=6
N=7
25, 2,5, 0,25,
0,025, 0,0025 et
0,00025 mcg/mL,
pour le dosage sur
film sec
Observations
et conclusions
et l’expression connues du
récepteur 1 de mort
cellulaire programmée
(PD-1). Une réaction
croisée hors cible a été
observée (par coloration
positive) dans le cytoplasme
de différents types de
cellules/tissus, dans le
matériel extracellulaire de
la neurohypophyse et dans
le stroma (matrice
extracellulaire du tissu
conjonctif) de nombreux
tissus. Ces observations
hors cible ont été
interprétées comme étant
des pseudo-liaisons
inhérentes aux conditions
expérimentales des études
de réactivité tissulaire
croisée in vitro sans
signification toxicologique
in vivo.
b, c, d
Le MK-3475 a
augmenté de l’ordre
d’environ 2 à 4 fois la
production d’interleukine 2
(IL-2) provoquée par la
SEB; il a augmenté
modestement la production
du TNF-α, de l’IFNγ, de
l’IL-6 et de l’IL-17 (par
moins de 2 fois).
En l’absence d’une
stimulation par la SEB, le
MK-3475 n’a pas entraîné
la production de cytokines.
e
e
Singes de
Buffon
Le MK-3475 accroît la
production d’IL-2
provoquée par la SEB.
f
Le MK-3475 n’a pas
stimulé la libération de
cytokines. Les anticorps
anti-CD28 superagonistes
ont provoqué une forte
libération de cytokines.
Page 57 de 66
Type d’étude
Autres études
Rappel des
lymphocytes T
pour l’anatoxine
tétanique
Infection par
le VHB
Durée et
schéma
posologique
du traitement
g
7 jours
Étude avec
augmentation
de la dose;
5 doses
croissantes, à
raison d’une
dose par
semaine;
période de
récupération
d’un mois
(après la
dernière dose)
Espèce/
Épreuve
Donneurs
humains
récemment
revaccinés
avec
l’anatoxine
tétanique
Chimpanzés
infectés par
le VHB
Sexe et
nombre
par groupe
Dosesa
Observations
et conclusions
N=2
25, 2,5, 0,25, 0,025, Le MK-3475 a stimulé, de
0,0025 et
façon proportionnelle à la
0,00025 mcg/mL
dose, la production d’IFNγ
provoquée par l’anatoxine
tétanique.
N=4
Toutes les doses
ont été
administrées par
voie intraveineuse.
Première dose =
1 mg/kg, deuxième
dose = 2 mg/kg,
troisième dose =
5 mg/kg, quatrième
et cinquième
doses = 10 mg/kg
Aucune modification de
la charge virale n’a été
constatée. Une élévation
marquée des concentrations
en ALAT/ASAT/GGT a été
observée chez 2 animaux
après la cinquième dose
(10 mg/kg); les taux
d’ALAT, d’ASAT et de
GGT sont demeurés élevés
durant au moins 1 mois.
a
La DSENO (dose sans effet nocif observé) est soulignée pour les études de toxicité à doses répétées.
Le MK-3475, ou un anticorps IgG4 humain contrôle, a été préalablement incubé avec du sang total hépariné pendant 30 à
60 minutes, puis mis en culture pendant 4 jours, après stimulation avec 0,1 mcg/mL d’entérotoxine B staphylococcique
(SEB). Les concentrations de cytokines ont été évaluées par immunodosage.
f
Le MK-3475, ou un anticorps anti-CD28 humain superagoniste, a été immobilisé par séchage à l’air directement sur des
plaques de microtitration. Des cellules mononuclées humaines du sang périphérique (CMSP) ont été cultivées dans des
puits pendant 48 heures; les concentrations de cytokines ont été évaluées par immunodosage.
g
Les CMSP de donneurs récemment revaccinés avec l’anatoxine tétanique ont été stimulées in vitro pendant 7 jours avec
1 mcg/mL d’anatoxine tétanique, en présence ou en l’absence de MK-3475 ou d’un anticorps de contrôle isotype de
l’IgG4 humain. Les concentrations de cytokines ont été évaluées par immunodosage.
IL-2 = interleukine 2; TNF-α = facteur de nécrose tumorale alpha; IFNγ = gamma interféron; IL-6 = interleukine 6; IL-17 =
interleukine 17.
b, c, d, e
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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RÉFÉRENCES
1.
Wafula PO, Teles A, Schumacher A, Pohl K, Yagita H, Volk H-D, et al. PD-1 but not
CTLA-4 blockage abrogates the protective effect of regulatory T cells in a pregnancy
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Guleria I, Khosroshahi A, Ansari MJ, Habicht A, Azuma M, Yagita H, et al. A critical
role for the programmed death ligand 1 in fetomaternal tolerance. J Exp Med
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Hamid O, Robert C, Daud A, et al: Safety and tumour responses with lambrolizumab
(anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013;369:134-44.
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Lázár-Molnár E, Chen B, Sweeney KA, Wang EJ, Liu W, Lin J, et al. Programmed
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Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, et al.,
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ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015;372(26):2521-32.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE
ET EFFICACE DE VOTRE MÉDICAMENT
RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES MÉDICAMENTS
KEYTRUDA® bénéficie d’une autorisation de commercialisation avec conditions, en
attendant les résultats d’études permettant d’attester son bienfait clinique. Les patients doivent
être avisés de la nature de l’autorisation. Pour obtenir de plus amples renseignements au sujet
de KEYTRUDA®, veuillez consulter le site Web de Santé Canada sur les avis de conformité
avec conditions – médicaments, à l’adresse http://www.hc-sc.gc.ca/dhpmps/prodpharma/notices-avis/conditions/index-fra.php.
KEYTRUDA® est indiqué pour le traitement des patients atteints :

d’un mélanome non résécable ou métastatique avec progression de la maladie à la suite
d’un traitement avec l’ipilimumab et, en présence d’une mutation V600 du gène BRAF,
à la suite d’un traitement avec un inhibiteur du gène BRAF ou de la protéine MEK,
conformément à l’indication proposée;

d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique avec une tumeur
exprimant le PD-L1 (tel que déterminé par un test validé, voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION) et qui a progressé durant ou après une chimiothérapie à base
de platine. Chez les patients présentant des aberrations génomiques tumorales du gène
EGFR ou ALK, une progression de leur maladie doit être constatée au cours d’un
traitement autorisé pour ces aberrations avant que KEYTRUDA® leur soit administré.
KEYTRUDA® bénéficie d’une autorisation de commercialisation sans condition pour le
traitement des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique n’ayant jamais
été traités avec l’ipilimumab. Les patients atteints d’un mélanome à mutation BRAF V600
peuvent avoir reçu un traitement au moyen d’un inhibiteur du gène BRAF.
Qu’est-ce qu’un avis de conformité avec conditions (AC-C)?
Un AC-C est une autorisation de commercialisation décernée à un produit sur la base de données
cliniques prometteuses, après l’évaluation de la présentation par Santé Canada.
Les produits approuvés conformément à la politique sur les AC-C de Santé Canada sont indiqués
pour le traitement, la prévention ou le diagnostic d’une maladie grave, fatale ou lourdement
invalidante. Ils ont démontré un bienfait prometteur, sont de grande qualité et affichent un profil
d’innocuité acceptable, sur la base de l’évaluation des risques et des bienfaits correspondants.
En outre, ils répondent à un besoin médical important non satisfait au Canada ou ils ont donné
la preuve qu’ils affichaient un profil de risques et de bienfaits sensiblement amélioré par rapport
à celui des médicaments existants. Santé Canada a donc décidé de mettre ce produit à la
disposition des patients, à la condition que les fabricants entreprennent des études cliniques
supplémentaires pour vérifier les bienfaits escomptés, dans les délais convenus.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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KEYTRUDA®
pembrolizumab
Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre KEYTRUDA® et lors de chaque
perfusion. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements au
sujet de KEYTRUDA®. Parlez de votre état de santé et de votre traitement à votre professionnel de
la santé et demandez-lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet de KEYTRUDA®.
Les raisons d’utiliser KEYTRUDA® (ké-tru-da)
KEYTRUDA® est un médicament d’ordonnance utilisé pour traiter :
 un type de cancer de la peau appelé « mélanome »;
 un type de cancer du poumon appelé « cancer du poumon non à petites cellules ».
KEYTRUDA® peut être utilisé lorsque le mélanome :
 s’est propagé ou ne peut être retiré par chirurgie (mélanome à un stade avancé).
KEYTRUDA® peut être utilisé lorsque le cancer du poumon :
 obtient une réponse positive au test « PD-L1 », et
 s’est propagé ou ne peut pas être retiré par chirurgie (cancer du poumon à un stade avancé), et
 après que vous avez subi une chimiothérapie qui n’a pas été efficace ou n’est plus efficace, ou
 si votre tumeur est porteuse d’un gène anormal EGFR ou ALK, et que vous avez également
été traité avec un médicament inhibant l’EGFR ou l’ALK.
On ne sait pas si KEYTRUDA® est sûr et efficace chez les enfants de moins de 18 ans.
Les personnes sont traitées avec KEYTRUDA® lorsque leur cancer s’est propagé ou ne peut être
retiré par chirurgie.
Comment KEYTRUDA® agit-il?
KEYTRUDA® agit en aidant le système immunitaire à lutter contre le cancer.
Quels sont les ingrédients de KEYTRUDA®?
La substance active est le pembrolizumab.
Les autres ingrédients sont les suivants : L-histidine, polysorbate 80, monochlorhydrate de
L-histidine monohydraté, sucrose et eau pour injection.
KEYTRUDA® est offert sous forme de :
Poudre pour solution injectable, 50 mg par flacon.
Solution injectable, 100 mg par flacon de 4 mL.
Vous ne devez pas utiliser KEYTRUDA® si :
 vous êtes allergique au pembrolizumab ou à tout autre ingrédient de KEYTRUDA®.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre KEYTRUDA® afin d’éviter les
effets secondaires et d’assurer l’emploi approprié du médicament. Signalez tout problème
de santé que vous pourriez avoir à votre professionnel de la santé, notamment :
 si vous êtes atteint d’une maladie du système immunitaire, comme la maladie de Crohn, la
colite ulcéreuse ou le lupus;
 si vous avez subi une greffe d’organe (comme une greffe de rein);
 si vous présentez une pneumonie ou une inflammation des poumons
(appelée « pneumonite »);
 si vous souffrez d’une maladie du foie;
 si vous prenez d’autres médicaments qui peuvent affaiblir votre système immunitaire.
Les corticostéroïdes, comme la prednisone, en sont un exemple.
Grossesse
 Si vous êtes enceinte, si vous pensez l’être ou prévoyez le devenir, dites-le à votre médecin.
 KEYTRUDA® peut être très nocif pour l’enfant à naître ou causer le décès du fœtus.
 Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception
efficace pendant toute la durée du traitement avec KEYTRUDA® et pendant une période d’au
moins quatre mois après la dernière dose de KEYTRUDA®.
Allaitement
 Si vous allaitez, dites-le à votre médecin.
 Vous ne devez pas allaiter lors du traitement avec KEYTRUDA®.
Informez votre professionnel de la santé au sujet de tous les médicaments que vous prenez,
y compris les médicaments délivrés sur ordonnance et en vente libre, les vitamines,
les minéraux, les suppléments naturels et les produits de médecine douce.
Comment KEYTRUDA® est-il administré?
 Votre médecin vous administrera KEYTRUDA® directement dans une veine
(perfusion intraveineuse) pendant environ 30 minutes.
 La plupart des personnes reçoivent KEYTRUDA® toutes les 3 semaines.
 Votre médecin décidera du nombre de traitements dont vous aurez besoin.
Dose habituelle
La dose recommandée est de 2 mg de pembrolizumab par kilogramme de poids corporel.
Si vous manquez un rendez-vous pour recevoir KEYTRUDA®
 Appelez sans tarder votre médecin pour fixer un autre rendez-vous.
 Il est très important que vous receviez toutes les doses de ce médicament.
Quels sont les effets secondaires possibles du traitement avec KEYTRUDA®?
Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Vous pourriez ressentir plus d’un effet
secondaire à la fois. Si vous présentez un effet secondaire qui n’est pas énuméré dans le présent
dépliant, communiquez avec votre professionnel de la santé.
KEYTRUDA® (pembrolizumab)
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Les effets secondaires suivants ont été signalés dans le cadre d’études cliniques :
Très fréquents (peuvent survenir chez plus d’une personne sur 10)
 diarrhée, nausées
 démangeaisons, éruption cutanée
 douleur aux articulations
 sensation de fatigue ou de faiblesse inhabituelle
 diminution de l’appétit
 essoufflement
 décoloration de la peau par plaques
Fréquents (peuvent survenir chez plus de deux personnes sur 100 et chez jusqu’à une
personne sur 10)
 symptômes rappelant ceux de la grippe
 bouche sèche, maux de tête, altération du goût
 toux
 maux d’estomac, constipation, vomissements
 sécheresse de la peau, rougeur de la peau, éruption cutanée caractérisée par l’apparition de
plaques rouges surélevées
 douleur au dos, douleur musculaire
 frissons, enflure du visage, des jambes ou des bras, fièvre
 changements des résultats d’analyses :
o diminution du nombre de globules rouges
o taux anormaux d’enzymes hépatiques dans le sang
o perte de poids
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Effets secondaires graves et mesures à prendre
Symptômes/effets
Communiquez avec votre
professionnel de la santé
Cas sévères
Tous les cas
seulement
FRÉQUENTS
inflammation des poumons (pneumonite) qui peut causer un essoufflement,
une douleur thoracique ou une toux
inflammation des intestins (colite) qui peut causer une diarrhée ou des selles
plus fréquentes que d’habitude, des selles noires poisseuses ou des selles avec
du sang ou du mucus, des maux d’estomac intenses ou une sensibilité dans la
région de l’estomac
inflammation de l’hypophyse ou de la thyroïde (hypophysite,
hypopituitarisme, y compris une insuffisance surrénalienne secondaire;
hyperthyroïdie, hypothyroïdie) qui peut causer l’accélération des battements
cardiaques, une perte de poids, une augmentation de la transpiration, un gain
de poids, une perte de cheveux, une sensation de froid, de la constipation, une
voix qui devient plus grave, des douleurs musculaires, des étourdissements ou
un évanouissement, des maux de tête qui ne disparaissent pas ou qui sont
inhabituels, sensation d’avoir plus faim ou soif, avoir envie d’uriner plus
souvent que d’habitude
troubles cutanés qui peuvent causer une éruption cutanée; démangeaisons;
ampoules, exfoliation de la peau ou lésions cutanées; ulcères dans la bouche
ou sur la muqueuse du nez, de la gorge ou des organes génitaux
PEU FRÉQUENTS
inflammation du foie (hépatite) qui peut causer des nausées ou des
vomissements, une diminution de l’appétit, une douleur au côté droit de
l’estomac, un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, des urines
foncées, des saignements ou des ecchymoses plus facilement que d’habitude
inflammation des reins (néphrite) qui change la quantité ou la couleur
des urines
troubles touchant d’autres organes, comme les muscles ou les yeux, qui
peuvent causer une douleur ou une faiblesse musculaires, ou des troubles de la
vue, douleurs musculaires ou articulaires intenses ou persistantes, nombre de
globules rouges bas (anémie)
troubles liés au sucre dans le sang (diabète de type 1) qui peuvent causer une
sensation de faim ou de soif, un besoin d’uriner plus souvent ou une perte
de poids
troubles au niveau du pancréas qui peuvent causer une douleur abdominale,
des nausées et des vomissements
réactions liées à la perfusion telles que essoufflement, démangeaisons ou
éruption cutanée, étourdissements ou fièvre, respiration sifflante, bouffées
vasomotrices, impression d’être sur le point de s’évanouir










Si vous présentez un symptôme incommodant ou un effet secondaire qui n’est pas énuméré dans
cette liste ou devient assez grave pour nuire à vos activités quotidiennes, parlez-en à votre
professionnel de la santé.
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Signalement des effets secondaires
Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation sécuritaire des produits de santé pour les
Canadiens en signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé Canada. Votre déclaration
peut nous permettre d’identifier de nouveaux effets secondaires et de changer les renseignements
liés à l’innocuité des produits.
3 façons de signaler :
 Faire une déclaration en ligne au MedEffet;
 Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345; ou
 Envoyer un formulaire de déclaration des effets secondaires du consommateur par télécopieur
ou par la poste :
- Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-6789
- Adresse postale : Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice de l’adresse : 1908C
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Des étiquettes d’adresse prépayées et le formulaire sont disponibles au MedEffet.
REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de renseignements
sur le traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de
conseils médicaux.
Aussi, pour signaler un effet secondaire lié à KEYTRUDA®, veuillez communiquer avec
Merck Canada en composant le 1-800-567-2594.
Entreposage
Il est peu probable que vous ayez à conserver vous-même KEYTRUDA®. Le médicament sera
conservé à l’hôpital ou à la clinique où on vous l’administre.
Gardez ce médicament hors de la portée et de la vue des enfants.
Poudre pour solution injectable : Conservez au réfrigérateur (2 °C à 8 °C).
Solution injectable : Conservez au réfrigérateur (2 °C à 8 °C). Gardez à l’abri de la lumière.
Pour en savoir davantage au sujet de KEYTRUDA® :
 Communiquer avec votre professionnel de la santé.
 Lire la monographie de produit complète rédigée à l’intention des professionnels de la
santé, qui renferme également les renseignements pour les patients sur les médicaments.
Vous pouvez vous procurer ce document en visitant le site Web de Santé Canada ou le
site de Merck Canada au www.merck.ca, ou en téléphonant chez Merck Canada
au 1-800-567-2594.
Pour signaler un effet secondaire lié à KEYTRUDA®, veuillez composer le 1-800-567-2594.
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Ce dépliant a été préparé par Merck Canada Inc.
Dernière révision : le 10 avril 2017
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