Induction asymétrique: profil énergétique
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Introduction aux réactions stéréosélectives INTRODUCTION AUX REACTIONS STEREOSELECTIVES. Aspects généraux. "L’univers est dissymétrique“ Louis Pasteur (1893) Contact: Pr. Pierre van de Weghe, UMR 6226 Sciences Chimiques de Rennes Equipe Produits Naturels, Synthèses, Chimie Médicinale (bât 5, rdc) [email protected] http://blogperso.univ-rennes1.fr/pierre.van-de-weghe/index.php/ tél : 02 23 23 38 03 Maîtrise Option Chimie Organique 2005 Introduction aux réactions stéréosélectives Pré requis relations de stéréochimie (diastéréiosomérie, énantiomérie) détermination des configurations absolues des centres stéréogènes (R ou S) détermination des excès diastéréoisomériques et énantiomériques analyse conformationnelle (systèmes acycliques et cycliques) réactivité de base des grandes fonctions de la chimie organique Ouvrages conseillés pour étoffer vos connaissances liées à ce cours C. Rabiller Stéréochimie et chiralité en chimie organique, DeBoeck université. Carey – Sundberg Tomes 1 & 2 M. Nogradi Stereoselective Synthesis, VCH. E.L. Eliel, S.H. Wilen, M.P. Doyle Basic Organic Stereochemistry, Wiley Interscience. J. Seyden-Penne Synthèse et catalyse asymétriques, CNRS Editions. Introduction aux réactions stéréosélectives Généralités Chiralité en chimie molécules chirales: composés différents de leur image dans un miroir. nomenclature des énantiomères: application de la règle de Cahn-Ingold-Prelog. CO2H OH 2 CO2H 3 H3C H3C 4 C H OH H 1 (S)-acide lactique CH3 H allène (R) HO CO2H (R,R)-acide tartrique QUIZZ: parmi les composés suivants, indiquer ceux qui présentent une isomérie optique (composés chiraux). butan-2-ol NO2 NO2 Ph CH3 N Et CH3 P Ph Et NO2 CO2H HO2C NO2 H H CH3 HO2C CH3 CH3 CO2H Introduction aux réactions stéréosélectives il y a stéréoisomérie quand deux composés ont la même formule plane (énantiomérie et diastéréoisomérie). Pour un substrat possédant deux atomes de carbone chiraux: OH OH O diastéréoisomérie énantiomérie S,S O OH thréose R,S R,R OH OH OH érythrose OH OH O S,R OH OH O OH OH excès énantiomérique – excès diastéréoisomérique. [R] - [S] [R,R] - [S,R] x 100 e.e. = [R] + [S] prochiralité: x 100 e.d. = [R,R]+ [S,R] A B A B H carbone prochiral D H A B H ré H3C Ph H D H3C Ph H OH O si faces prochirales H3C Ph OH H Introduction aux réactions stéréosélectives QUIZZ: relation de topicité: indiquer la relation existant entre les groupes soulignés (énantiotopes etc…). O O O H3C O H3C CH3 H3C CH3 H3C H3C CH3 H3C CH3 QUIZZ: on considère le substrat ci-dessous. Indiquer la configuration absolue des centres chiraux. La fonction aldéhyde subit une réaction de réduction, le composé obtenu est-il chiral? Justifiez votre réponse. O OH OH H OH OH Introduction aux réactions stéréosélectives Eléments d’analyse conformationnelle Les conformations sont des structures stéréoisomères pour une molécule de configuration donnée. Elles sont obtenues par rotation des atomes autour d’une ou plusieurs liaisons. Certaines conformations stables représentatives de la structure de la molécule sont appelées conformères ou isomères conformationnels. L’analyse conformationnelle correspond à l’étude des différentes conformations d’une molécule afin d’en dégager les plus stables. éthane H H H H H trans 1,4-diméthyl cyclohexane H H H H H H H CH3 rotation de 60° H H H H HH éclipsée H H H H H H décalée H3C CH3 CH3 Introduction aux réactions stéréosélectives Nomenclature de Klyne et Prelog: rotation autour d’une liaison C-C simple Angle de torsion (ω) désignation symbole -30°à +30° synpériplanaire sp a +30°à +90° +synclinal sc b +90°à +150° +anticlinal +ac +150 à -150° antipériplanaire ap c -150° à -90° -anticlinal -ac -90°à -30° -synclinal -sc a: syn ou éclipsée sont couramment employés pour ω = 0° b: gauche est utilisé pour ω = 60° c: anti est utilisé pour ω = 180° 0° -sp +sp -sc +sc -ac +ac -ap +ap +180° +30° +90° +150° Introduction aux réactions stéréosélectives Conformation des molécules acycliques Cas de l’éthane L’éthane possède un nombre infini de conformations en raison de la libre rotation de la liaison C-C, cependant il n’y a que trois minima. L’éthane possède donc trois conformères stables dégénérés (c’est-à-dire de même énergie) comme l’atteste le graphe suivant. La conformation éclipsée représente donc l’état énergétique le plus élevé. En effet dans cette conformation la distance séparant deux atomes d’hydrogène situés sur chacun des deux atomes de carbone est égale à 2,3 Å et le rayon de l’atome d’hydrogène est de 1,2 Å. Il en résulte une très forte gêne stérique. gêne stérique importante H H H H H H Introduction aux réactions stéréosélectives Cas du butane Pour le butane, il existe trois liaisons C-C. Cependant pour des raisons de simplification, l’étude conformationnelle se limite à la liaison centrale. Comme pour l’éthane, le butane présente des liaisons éclipsées et décalées. Introduction aux réactions stéréosélectives Conformation des molécules cycliques: le cyclohexane et ses dérivés En raison de leur structure cyclique, le cyclohexane et ses dérivés présentent un degré de mobilité moindre que pour les composés acycliques. La conformation stable du cyclohexane est la forme chaise qui s’inverse par rotation autour des liaisons C-C. Cette inversion s’effectue via le passage de conformations instables intermédiaires (demichaise, croisée et bateau). Hax Heq Heq Hax ∆G (kJ/mol) demi-chaise bateau croisée chaise Introduction aux réactions stéréosélectives Si le cyclohexane est substitué par un groupement méthyle, l’inversion du cycle produit deux conformères différents nommés équatorial et axial et dont le premier est plus stable. La différence d’énergie ∆G°(appelée aussi A) entre le conformère équatorial et le conformère axial est de 7,1 kJ/mol. Cette différence s’explique par des interactions répulsives (gène stérique) nommées interactions 1,3-diaxiales. H H H ∆G CH3 H H CH3 Valeurs de A (en kJ/mol) typiques pour des cyclohexanes monosubstitués: R H CH3 Ph F Cl Br I OH SH ∆G 0 7,1 12,1 1,0 2,5 2,1 2,1 3,8 4,2 R OMe NO2 NH2 COOH tBu iPr Et CH=CH2 C≡CH ∆G 3,1 4,6 5,9 5,9 >19,7 8,8 7,5 7,1 1,7 Attention au cas spécifiques des hydrates de carbone et plus particulièrement au niveau du centre anomérique (voir cours Professeur Céline Tarnus) Introduction aux réactions stéréosélectives QUIZZ: représentez chacun des conformères possibles du composé ci-dessous et donnez graphiquement le profil énergétique. CH3 H3C CH3 QUIZZ: pour chacun des composés ci-dessous donnez la conformation la plus stable en justifiant votre choix. CO2CH3 O OH CH3 CH3 Cl Introduction aux réactions stéréosélectives Pourquoi synthétiser un seul énantiomère? • les composés naturels sont pour la majorité d’entre eux chiraux et parfois présents uniquement sous la forme d’un seul énantiomère. (R)-(+)-Limonène (S)-(-)-Limonène odeur de l’orange odeur du citron • dans le domaine de la chimie médicinale, une molécule énantiomériquement pure possède une activité spécifique; par exemple un énantiomère possède une activité bénéfique tandis que l’autre est toxique. O (R)-Thalidomide: sédatif N O O N H O (S)-Thalidomide: tératogène En 1988, la FDA (Food and Drug Administration) a explicitement requis pour les nouveaux médicaments que la composition en énantiomères des substances chirales soient communiquées. Introduction aux réactions stéréosélectives Synthèse stéréosélective des composés organiques Composés de départ chiraux (chiral pool) Composés de départ achiraux (>90% des composés disponibles commercialement) Amino acides Hydrates de carbone Terpènes Hydoxy acides etc… Réactions ″chiron approach ″ Molécule chirale Vers des composés de structures plus complexes Synthèse stéréosélective Réactifs chiraux Catalyseurs chiraux Auxiliaires chiraux Introduction aux réactions stéréosélectives Induction asymétrique: profil énergétique Attaque d’un nucléophile sur une cétone dans un environnement chiral Me Le contrôle de la réaction est purement cinétique. Me2N Ph O Mg OMe ∆G Me R1 H R Me2N Ph O Mg OMe ∆∆G état de transition hypothétique R1 R H état de transition hypothétique Me2 N Me O R H R1 Mg O Me Ph OH R R1 minor OH Formation d’un mélange d’énantiomères R R1 major Attention: il s’agit de réactions en une étape. Introduction aux réactions stéréosélectives Induction asymétrique: profil énergétique Attaque d’un nucléophile sur une cétone chirale ∆G O R1 OH H + Nuc 2 3 R R R1 R1 + Nuc 2 3 R R Dia 1 ET2 OH Nuc 2 ET1 3 R R ∆∆G Dia 2 L’énergie de formation du Dia 1 est inférieure à celle du Dia 2, cela signifie que le produit themor-dynamique de la réaction est le Dia 1. L’énergie de l’état de transition ET1 est inférieure à celle de l’état de transition ET2, le produit obtenu sous contrôle ci-nétique sera donc Dia 1. Dans le cas présent, le produit cinétique est le même que le produit thermodynamique (dans le cas de l’existence d’un équilibre entre les deux dia). A0 Dia 2 Dia 1 Attention: il s’agit de réactions en une étape. Introduction aux réactions stéréosélectives Induction asymétrique: profil énergétique Attaque d’un nucléophile sur une cétone chirale ∆G O R1 OH H + Nuc 2 3 R R R1 R1 + Nuc 2 3 R R Dia 1 ET2 OH Nuc 2 ET1 3 R R ∆∆G Dia 2 Le Dia 2 est le produit thermodynamique de la réaction. Par contre le Dia 1 est le produit cinétique de la réaction. Dans ce cas-ci le produit cinétique n’est pas le même que le produit thermodynamique. Dans le cas d’un possible équilibre entre les deux diastéréoisomères On préférera se placer sous contrôle cinétique pour ob-tenir Dia 1 comme produit majoritaire. A0 Dia 1 Dia 2 Attention: il s’agit de réactions en une étape. Introduction aux réactions stéréosélectives Induction asymétrique: profil énergétique Le principe de Curtin-Hammett Le rapport des produits formés C et D à partir des isomères conformationels A et B n’est pas déterminé par le rapport des conformères présents (en l’occurrence les quantités de A et de B) mais par la différence entre les deux énergies d’activation (∆∆G≠). Introduction aux réactions stéréosélectives Induction asymétrique: profil énergétique Sous contrôle cinétique (cas le plus fréquent), la sélectivité dépend de la différence d’enthalpie libre des deux états de transition ∆∆G≠. Le rapport des produits formés est alors donné par la relation: ∆∆ PROD 1 / PROD 2 = e-∆∆G/RT Ce rapport dépend par conséquent de la température: un abaissement de cette dernière correspond à une augmentation de la sélectivité. ∆∆G≠ (kcal/mol) T PROD 1/PROD 2 2.00 +25 °C 32 : 1 -78 °C 165 : 1 PROD 1/PROD 2 e.d. ∆∆G≠ (kcal/mol) 1 0 0.00 3 50 0.65 9 80 1.30 19 90 1.74 99 98 2.72 99.9 99.8 4.09 Valeurs calculées à +25 °C Attention: il s’agit de réactions en une étape. Introduction aux réactions stéréosélectives Induction asymétrique dans des systèmes acycliques Addition stéréosélective sur C=O chiraux O Nucléophile (Nuc) 1 R R3 R2 Nuc OH R1 R3 R2 HO Nuc + R1 R3 R2 Lequel de ces deux diastéréoisomères sera majoritaire? Peut-on le prévoir? Aspect historique: le modèle de Cram (1952 et 1959) Nuc RS M O RM C R S = small M = medium L = large RL Cram, D.J. et coll. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5828. Le modèle de Cram est seulement valide pour les systèmes acycliques ne possédant pas de groupe chélatant et si aucun groupe fortement polarisé est attaché au centre chiral. Introduction aux réactions stéréosélectives Le modèle de Cram chélaté Le modèle dipolaire (règle de Cornfoth) M RL R R'O O RS M Nuc RL RS R'O attaque par la face avant R OM Nuc RL RS -δ X Nuc -δ O R attaque par la face avant RL RS X Nuc OM R En 1967, Karabastos a suggéré une approche alternative, toujours basée sur l’état de transition du dérivé carbonylé de départ mais en tenant compte des nouvelles connaissances dans ce domaine. Contrairement au modèle de Cram (Newman décalé), le modèle de Karabastos utilise la conformation de Newman éclipsée. M RM O Nuc RL RL R RS RM RS OM Nuc R Cependant aucun de ces modèles n’est vraiment satisfaisant. Ils ne permettent pas de prédire le résultat de l’addition d’un nucléophile sur les cyclohexanones et ne tiennent pas compte de la taille de R sur la sélectivité. Cornforth et coll. J. Chem. Soc. 1959, 112. Karabatsos, G.J. et coll. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1367. Introduction aux réactions stéréosélectives Le modèle de Felkin-Anh (1968 et 1977) RL Favorable R O RM RL R RM H O RL Nuc OH Nuc R RM RL est le groupe le plus encombrant ou le plus électronégatif. RL Défavorable R RM O H HO Nuc RL R RM Nuc Le nucléophile s’approche en respectant la trajectoire de Dunitz-Burgi (109°) Le modèle de Felkin-Anh est un modèle stéréoélectronique utilisable pour prédire l’addition de nucléophiles sur les carbonyles, cependant les conditions de réactions peuvent favoriser la formation d’un produit dont le résultat stéréochimique résulte d’un contrôle par chélation. Dans ce cas-ci le modèle de Cram chélaté peut s’appliquer. Felkin, H. et coll. Tetrahedron Lett. 1968, 2199. Anh, N.T. Nouv. J. Chim. 1977, 1, 61. Anh, N.T. Top. Curr. Chem. 1980, 88, 1. Introduction aux réactions stéréosélectives QUIZZ: à l’aide des modèles de Felkin-Anh et de Cram chélaté, expliquez les résultats suivants. O Ph CH3 Ph Et2O, 35 °C CH3 O H3C OH LiAlH4 CH3 CH3 CH3 THF Ph + 74 : 26 CH3 CH3 OH LiAlH4 CH3 OR OH OH CH3 H3C CH3 OR + CH3 H3C CH3 OR R = CH2OBn 30 70 R = SiPh2tBu 95 5 Felkin, H. et coll. Tetrahedron Lett. 1968, 2199 et Heathcock, C.H. et coll. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2819. Overman, L. et coll. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2355. Introduction aux réactions stéréosélectives Attaque d’un nucléophile sur une cétone cyclique La conformation chaise de la cyclohexanone place le carbonyle dans un environnement asymétrique. On observe dans ce cas que les nucléophiles de petites tailles préfèrent approcher le carbonyle par une attaque axiale. Par contre l’approche de nucléophiles plus volumineux se fait par une attaque équatoriale (dans le cas d’une attaque axiale les gros nucléophiles rencontrent les atomes d’hydrogène axiaux en position 3 et 5 sur leur trajectoire). attaque axiale O attaque équatoriale Avec la 4-tertbutylcyclohexanone, l’attaque équatoriale prédomine mais la sélectivité est faible. Lorsque les effets stériques sont plus importants, l’addition peut devenir exclusivement équatoriale. 35% 0% CH3 O O H3C H3C 65% 100% stéréosélectivité de l’addition du méthyl lithium. Introduction aux réactions stéréosélectives Cas de la réaction d’allylation des dérivés carbonylés Les réactions d’allylation des dérivés carbonylés sont très employées en synthèse organique. L’essentiel de ces réactions impliquent l’addition d’allyles étain, de silicium ou de bore sur un aldéhyde. Ces réactions se font suivant un mécanisme concerté et non par l’attaque d’un ˝ vrai ˝ nucléophile comme pour les organomagnésiens, lithiens etc… O R OH H + M R M = Sn, Si, B Dans le cas de l’addition d’allyles étain ou de silicium, la réaction est, en général, effectuée en présence d’un acide de Lewis. Pour les allyles boranes, la réaction s’effectue sans acide de Lewis à basse température. Cette différence de réactivité des allyles est fondamentale pour comprendre la stéréochimie du produit formé lors d’un processus stéréosélectif. Introduction aux réactions stéréosélectives Origine de la stéréosélection? O H OH OH syn anti M + Z ou E M crotyl Acide de Lewis syn anti O Z non 96 4 O E non 4 96 E BF3.OEt2 98 2 Z BF3.OEt2 99 1 B -SnBu3 Yamamoto, Y. et coll. Chem. Rev. 1993, 93, 2207 et Denmark, S. E. et coll. Chem. Rev. 2003, 103, 2763. Introduction aux réactions stéréosélectives En l’absence d’acide de Lewis: cas des allylboronates Etat de transition cyclique (modèle de Zimmerman et Traxler) La stéréochimie de l’allyle est importante. H O B R O H H R O R H OR B OR H H O R OH Etat de transition le plus stable RCHO O B O OR B OR O OR B OR Etat de transition le moins stable R OH R H H O OR B OR Cet état de transition cyclique est contraint; un usage en série énantiosélective est envisageable soit par réaction sur un aldéhyde comportant un carbone chiral en position α, soit par réaction d’un allyle boronate chiral. Cet état de transition est également valable pour les réactions d’allylation par les allylsilanes ou allylétain en absence d’acide de Lewis (activation thermique ou sous pression). Introduction aux réactions stéréosélectives En présence d’un acide de Lewis: cas des allylétains. Etat de transition acyclique La stéréochimie de l’allyle est sans importance. F3B H O R H BF3.OEt2 RCHO + CH3 OH R SnBu3 SnBu3 F3B H H O OH CH3 R R SnBu3 Quelle que soit la stéréochimie de l’allyle étain (ou silane), le produit de la réaction majoritaire sera de stéréochimie syn. Cette réaction peut-être appliquée en série énantiosélective dans le cas d’un aldéhyde possédant un carbone chiral en position α. Introduction aux réactions stéréosélectives Synthèses asymétriques diastéréosélectives Principe général A Z* X A + Z* B + NucH X B Z* A * B XH Nuc clivage A * B XH Nuc Z* Le substrat est transformé en composé chiral par l’introduction d’une copule chirale. Ainsi, il subit une réaction stéréosélective à l’aide d’un réactif achiral, induisant la formation majoritaire d’un diastéréoisomère. Après coupure de la copule chirale, le produit de réaction est chiral dont l’un des énantiomères est majoritaire. Cette méthode pour être utilisée efficacement doit respecter quelques impératifs: l’auxiliaire chiral doit être facile à additionner, facile à cliver (sans risquer de provoquer une racémisation du produit) et si possible facile à récupérer (ou de faible coût, s’il est détruit après clivage) l’addition du nucléophile doit être hautement diastéréosélective chacun des énantiomères de l’auxiliaire chiral doit être disponible afin de permettre l’accès aux deux énantiomères du produit de la réaction Introduction aux réactions stéréosélectives Alkylation diastéréosélective des énolates O Xc O 1- base R 1 2- R X Xc * R E La réaction d’alkylation en α d’un carbonyle s’effectue via la formation d’un énolate; cela correspond à l’addition d’un électrophile sur un carbone sp2. Formation des énolates: généralités Les bases courantes: LDA, LiHMDS et LTMP. Elles sont solubles dans le THF (solvant classiquement utilisé), encombrées stériquement donc peu ou pas nucléophiles. Me3Si N Li LDA N Li SiMe3 LiHMDS N Li LTMP Introduction aux réactions stéréosélectives (Z) vs (E)? OM O CH3 R énolate Z CH3 R OM énolate E R Les énolates (Z) sont thermodynamiquement les plus stables. Plus R est gros, plus la formation de Z devient majoritaire. CH3 Le modèle d’Ireland interaction 1,3-diaxiale N CH3 O Li H H R NH Li O H H3C R contrainte torsionale énolate Z énolate E • balance entre l’interaction 1,3-diaxiale et la contrainte torsionale. • normalement l’interaction diaxiale est la plus importante par conséquent la déprotonation sous contrôle cinétique donne l’énolate E • si R devient trop gros, la contrainte torsionale prime, l’énolate Z devient prépondérant. • si l’interaction Li-oxygène est brisée, l’énolate Z est majoritaire (la contrainte torsionale devient prépondérante). Introduction aux réactions stéréosélectives L’auxiliaire chiral d’Evans O O O O N R Li LDA O N O O R O R1X O R N R1 très major toujours Z ! O Li O O N 2 R Déblocage de l’auxiliaire R R1 X L’addition de l’énolate sur l’électrophile s’effectue sur la face la moins encombrée stériquement, c’est-à-dire sur la face opposée au groupe R2 de l’auxiliaire chiral. carbonyle plus réactif qu'un amide R classique O O N 1 R O carbonyle le moins réactif LiBH4 ou LAH R OH 1 R O LiOOH R OH 1 R HN(OMe)Me O R N(OMe)Me 1 Evans, D.A. et coll. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737. R Introduction aux réactions stéréosélectives QUIZZ: quel diastéréoisomère majoritaire obtient-on avec l’auxiliaire chiral ci-dessous employé? O O R N i, LDA ou NaHMDS O ii, R1X H3C ? Ph Les N-acylsultames d’Oppolzer O O R N i, BuLi ou NaHMDS ii, R1X S O O R N R1 S O O Oppolzer, W. Tetrahedron 1987, 43, 1965. Autres systèmes avec auxiliaire chiral: (Z) très major 1- Oxazolines de Meyers Ph O R1 Ph i, LDA ii, RX N MeO R1 H R X Li Ph R1 H O N O R O N MeO CH3 Introduction aux réactions stéréosélectives OCH3 2- RAMP et SAMP d’Enders OCH3 N NH2 N NH2 SAMP RAMP N N O N SAMP H H N LDA OCH3 OCH3 N N RX Li OCH3 R H H Enders, D. et al. Tetrahedron 2002, 58, 2253. 3- la méthode de Schollkopf (synthèse d’acides aminés non naturels) H3CO LDA N N OCH3 N H H3CO copule de Schollkopf (issue de la (S)-valine) Schollkopf.U. et al. Tetrahedron 1983, 39, 2085. N H3C H3C OCH3 H H conformation enveloppe E+ H3CO N N H3O+ OCH3 E O H2N OH E Introduction aux réactions stéréosélectives QUIZZ: réaction d’amination stéréosélective: complétez le schéma ci-dessous et justifiez votre résultat. O HN O i, nBuLi ii, R Ph O ? i, LDA ii, BocN=NBoc ? MeOMgBr ? i, CF3CO2H ii, H2, Ni-Ranay ? Cl Evans, D.A. et al. Tetrahedron 1988, 44, 5525. QUIZZ: cas de la réaction de Diels-Alder. Dessinez le stéréoisomère majoritaire obtenu et expliquez. H3C CH3 O O N O Et2AlCl Ph ? R Evans, D.A. et al. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1987, 26, 1184. O O TiCl4 ? H3C Oppolzer, W. et al. Helv. Chim. Acta 1981, 64, 2802. Introduction aux réactions stéréosélectives Réaction d’aldolisation OM OH O 2 + R R1 3 R CHO R3 OH O R1 + R3 R1 R2 R2 syn anti La réaction d’aldolisation fut découverte par Aleksandr Porfir’evich Borodin qui le premier a observé la formation d’un aldol, le 3hydroxybutanal, à partir de l’acétaldéhyde sous l’influence d’un catalyseur comme l’acide chlorhydrique ou de dichlorure de zinc. Généralisation et origine de la diastéréosélectivité (le modèle de Zimmerman et Traxler) Cas de l’énolate-(Z): Cas de l’énolate-(E): R1 H H OM R2 R2 R1 M O R3 O R3 R1 H OH O R1 R syn OM R1 FAVORABLE + R2 2 + R2 R3CHO H R3 OH O M O R3 O R1 2 R anti FAVORABLE R3CHO 1 R 3 R H O R2 OH O M O H DEFAVORABLE R1 R3 O R1 R3 R2 O 2 R anti H OH O M H R1 R3 2 R syn DEFAVORABLE Introduction aux réactions stéréosélectives 1. les énolates (Z) donnent majoritairement les produits d’aldolisation syn (énolates thermodynamiques) 2. les énolates (E) donnent majoritairement les produits d’aldolisation anti (énolates cinétiques) 3. la diastéréosélection à partir d’énolates (Z) est plus grande qu’à partir d’énolates (E) OLi 4. OH O PhCHO OLi OH O PhCHO Ph Ph syn / anti = 90 / 10 syn / anti = 45 / 55 la diastéréosélectivité à partir des énolates (Z) est maximisée quand R1 et R3 sont très encombrants (l’interaction stérique est maximum) 5. la diastéréosélectivité est dépendante du métal. Ceci est attribuée à la longueur de la liaison M-O qui si elle est plus courte donne une interaction R1 / R3 plus importante Li-O 1.92 – 2.00 Å Mg-O 2.01 – 2.03 Å Zn-O 1.92 – 2.16 Å Al-O 1.92 Å B-O 1.36 – 1.47 Å Ti-O 1.62 – 1.73 Å Zr-O 2.15 Å Diastéréosélection: B > Li > Na > K Introduction aux réactions stéréosélectives Effets du groupe R1 sur la diastéréosélection OLi H3C R1 syn : anti aldol + PhCHO ratio syn : anti R1 énolate (Z) énolate (E) H 1.0 1.5 Et 9.0 1.5 iPr 9.0 1.0 Ph 7.0 - tBu 70 - mesityl > 50 < 0.02 la diastéréosélection augmente avec l’augmentation de la taille de R1 Effets du groupe R2 sur la diastéréosélection OLi 2 R tBu O tBuCHO Et2O, 20 °C OH tBu tBu 2 O OH tBu tBu 2 R R anti syn R2 = Me 0 100 = Et 0 100 = Pr 2 98 = iBu 3 97 = iPr 71 29 Introduction aux réactions stéréosélectives Cas des cétones cycliques Seul l’énolate (E) est formé, donc l’aldol anti est obtenu majoritairement La réaction d’aldolisation est réversible, donc suivant les conditions de réaction il peut y avoir une équilibration rapide conduisant au rapport thermodynamique des produits de réaction. O O + CHO base H O OH anti > 95 : 5 KOH > 95 : 5 Me4NOH 30 : 70 QUIZZ: donnez le résultat de la réaction d’aldolisation suivante. tBu PhCHO THF OH syn LiOH OLi H ? Conditions thermodynamiques Introduction aux réactions stéréosélectives Réaction d’aldolisation avec des aldéhydes chiraux Quand un énolate est ajouté à un aldéhyde possédant deux faces diastéréotopiques (c’est-à-dire un aldéhyde chiral), l’addition nucléophile de l’énolate suit le modèle de Felkin-Ahn. CH3 Ph OM CH3 + CHO R Ph R CH3 OH O syn R Ph OH O 3:1 anti MO O R H H Me O major R H Ph H Me OH syn Ph La diastéréosélectivité est invariante quelque soit la taille de R. Ph H Me H Ph minor O H Me OH O H R MO R anti Introduction aux réactions stéréosélectives Réaction d’aldolisation avec des énolates chiraux: utilisation des auxiliaires chiraux d’Evans Les auxiliaires chiraux d’Evans précédemment utilisés dans les réactions d’alkylation d’énolates ont été également employés pour la réaction d’aldolisation. L’aldolisation dite d’Evans est devenue une des méthodes les plus courantes de la synthèse organique moderne. O O O Bu Bu B O O O R N Bu2BOTf O O OH R1 N R R N O 1 R CHO ou iPr2NEt O O énolate (Z) exclusivement (quelques soient les conditions réactionnelles) O OH R1 N R Résultats expérimentaux: O O O O N Me Bu2BOTf RCHO O O O OH R N Me O O OH R N Me R = Bu 99.3 0.7 R = iPr 99.8 0.2 R = Ph >99.8 <0.2 Introduction aux réactions stéréosélectives Rationalisation: O B O H H Xc N B O R O O OH Me O R H H syn aldol minor Me CH3 N H R O O O - interaction H – H - interaction stérique avec iPr - alignement des dipôles moins favorable O B O Xc N H B O H R Me O O O O OH Me R syn aldol obtenu - l’auxiliaire chirale tourne (absence d’interaction H – H) - les dipôles sont non-alignés: plus favorable Evans, D.A. et al. Pure & Appl. Chem. 1981, 53, 1109 et Org. React. 1990, 68, 83. CH3 N H O O H R Introduction aux réactions stéréosélectives Ce qu’il faut retenir Reconnaître si une molécule est chirale ou non, si elle comporte des éléments de pro-chiralité. Etablir les relations stéréochimiques des différents centres stéréogéniques au sein d’une molécule. Déterminer la conformation d’une molécule dans l’espace (l’analyse conformationnelle permet de déduire la conformation la plus stable d’un substrat). Connaître les principaux modèles d’addition d’un réactif sur un dérivé carbonylé: le modèle de Felkin-Ahn, de Cram chélaté et le modèle cyclique de Zimmerman et Traxler. Etre capable de repérer dans un système de réaction si d’autres éléments extérieurs aux réactifs peuvent influencer l’induction stéréochimique (présence ou non d’agent de chélation, le type de solvant ….). Il existe de très nombreuses méthodes pour créer de la chiralité: réduction des oléfines . réduction des cétones (formation d’alcools chiraux). alkylation des dérivés carbonylés. oxydation des oléfines (époxydation, cis-dihydroxylation). formation par couplage de liaison C-C dédoublement enzymatique d’un mélange racémique. … et autres systèmes. Introduction aux réactions stéréosélectives INTRODUCTION AUX REACTIONS STEREOSELECTIVES. Aspects généraux suite Maîtrise Option Chimie Organique Introduction aux réactions stéréosélectives Oxydation des oléfines Réactions d’époxydation R4 R1 R4 oxydant R1 R3 O R2 R2 La réaction d’époxydation des oléfines est stéréospecifique. L’oxydant classique est le MCPBA (acide m-chloro perbenzoïque). R3 O O Cl O Cl Cl O O O O H O H O H O Cas des alcools allyliques H Introduction aux réactions stéréosélectives D’autres systèmes d’oxydation sont utilisés: • métal de transition + agent d’oxydation R O M O M + oxydant M-OR + O • les dioxiranes organiques O O Me O O Me Me CF3 O O F3C CF3 Le système VO(acac)2 / TBHP (tBuOOH) VO(acac)2 + TBHP HO VO(acac)2 OH TBHP, 80 °C O OH RO HO O O OOtBu V O La réaction est régiosélective. RO VO(acac)2 peut être remplacé par Ti(OiPr)4 tBu O O V O O O RO V Adam, W. et coll. Acc. Chem. Res. 1999, 32, 703. O tBu O O Introduction aux réactions stéréosélectives Epoxydation stéréosélectives des alcools allyliques OH OH OAc OAc MCPBA MCPBA O O 10 : 1 4:1 Comparaison des deux principaux systèmes % syn OH ( )n OH ( )n O n VO(acac)2 MCPBA 0 99.2 84 1 99.7 95 2 99.6 61 3 97 0.2 4 91 0.2 Introduction aux réactions stéréosélectives Epoxydation stéréosélectives des alcools allyliques Cl MeO Me OH NH Cl Me Me MeO Me Me NH OH O Ti(OiPr)4, TBHP OTBS OMe OMe OMe Me Me OTBS OMe OMe OMe Me diastéréosélection > 20 : 1 Isobe et coll. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 3252. O O VO(acac)2 OH O OH TBHP, PhH OH Sorensen, E.J. et coll. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 971. O OH O OH 4.3 : 1 OH Introduction aux réactions stéréosélectives Epoxydation énantiosélectives des alcools allyliques: l’époxydation de Sharpless (Nobel 2001) 0.05 eq Ti(OiPr)4 R3 R2 0.06 eq (+)-DET ou DIPT OH 2 eq tBuOOH R1 O R2 R3 OH R1 Tamis moléculaire 4 A CH2Cl2, -20 °C OH (+)-DET = Type de substitution possibles sur les alcools allyliques: OH EtO2C CO2Et OH (-)-(S,S)-D-tartrate OH "O" OH OH R2 OH OH R1 R3 OH Les oléfines Z-disubstituées sont moins réactives et sélectives. "O" (+)-(R,R)-L-tartrate Sharpless, K.B. et coll. J.Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765. Introduction aux réactions stéréosélectives Sharpless, K.B. et coll. J.Am. Chem. Soc. 1991, 113, 114. Corey, E.J. J. Org. Chem. 1990, 55, 1693. Introduction aux réactions stéréosélectives Exemples d’époxydation de Sharpless O OH Ph O O OH Pr OH Ph O Me OH (+)-DIPT (+)-DIPT (+)-DET (+)-DIPT r = 65% r = 89% r = 88% r = 79% ee = 90% ee > 98% ee = 95% ee > 98% QUIZZ: indiquez le résultat de l’époxydation de Sharpless en vous aidant du modèle mnémotechnique. ? 97%, 86% ee (-)-DET Me OH (+)-DET ? 97%, 86% ee Introduction aux réactions stéréosélectives Epoxydation de Sharpless sur des substrats chiraux Me Me O Me O Me Me O O OH Me OH O réactif O O OH O syn : anti MCPBA 1 : 14 VO(acac)2 / TBHP 1 : 1.8 Ti(OiPr)4 / TBHP 1 : 2.3 Sharpless (-)-DIPT 1 : 90 Matched Sharpless (+)-DIPT 22 : 1 Mismatched • les produits de la réaction sont des diastéréoisomères • le sens de l’induction est dominé par le catalyseur de Sharpless • le centre chiral en C4 renforce (cas matched) ou érode (cas mismatched) la sélectivité Sharpless, K.B. et coll. Tetrahedron 1990, 46, 245. Introduction aux réactions stéréosélectives Epoxydation de Sharpless: cas des alcools allyliques secondaires Me OH R Exemple: OH rôle ? OH Me (+)-DIPT O rapide OH Me OH Me O 98 2 OH OH (-)-DIPT O lent 62 Me O 38 Me Me Introduction aux réactions stéréosélectives Epoxydation de Sharpless: cas des alcools allyliques secondaires Dédoublement cinétique (kinetic resolution) MISMATCHED MATCHED (-)-(S,S)-D-tartrate (-)-(S,S)-D-tartrate (-)-(S,S)-D-tartrate "O" "O" "O" R2 R2 R1 R3 OH R3 R R2 R1 OH H R3 H R1 OH R "O" "O" "O" (+)-(R,R)-L-tartrate (+)-(R,R)-L-tartrate (+)-(R,R)-L-tartrate MATCHED MISMATCHED • les produits sont des diastéréoisomères. • par utilisation du modèle mnémotechnique, on constate que le contact entre le catalyseur et le groupe R ralenti la réaction. • krel = kfast / kslow est supérieure à 25. • les oléfines disubstituées sont plus réactives que les monosubstituées (krel ~ 100) Introduction aux réactions stéréosélectives Petit interlude: le dédoublement cinétique catalytique Dans un processus de dédoublement cinétique, les énantiomères du substrat racémique réagissent avec le catalyseur chiral à différentes vitesses pour former un produit chiral ou non. La vitesse relative des énantiomères du substrat est dictée par la magnitude ∆∆G‡. Ceci correspond à la différence d’énergie entre les états de transition diastéréomériques. kR = kfast SR catalyseur chiral kS = kslow PR SS ‡ catalyseur chiral PS krel = s = kfast / kslow = e∆∆G /RT (s appelé facteur de sélectivité) Introduction aux réactions stéréosélectives Dans une réaction énantiosélective classique, le substrat prochiral conduit au produit chiral de la réaction avec un ee qui reste constant au cours du processus. Dans un dédoublement cinétique, l’ee varie au cours de l’avancement de la réaction. Une excellente revue: Jacobsen, E.N. et coll. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 5. Introduction aux réactions stéréosélectives Synthèse totale du (+)-Obtusenyne (Crimmins, M.T. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7592) H O Sharpless / (-)-dicyclohexyltartrate OH racémique conversion = 47% Cl H OH Br 98% ee Me O (+)-Obtusenyne Synthèse totale du (+)-Grandisol (Tuck. et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 7839) Me Me Me Sharpless / (+)-DIPT + H H OH racémique OH CO H Me 2 (+)-Grandisol H O OH T (°C) c (%) rdt (%) du substrat récupéré ee (%) -20 80 18 >98 -40 60 30 95 -60 55 34 90 Me H Me H OH (+)-DIPT encombrement stérique (face concave) Me H OH (+)-DIPT encombrement stérique faible (face convexe) Introduction aux réactions stéréosélectives Epoxydation énantiosélectives des oléfines: le système Mn-Salen (Jacobsen) H R R1 H NaOCl aq N R1 R catalyseur (0.5 à 10 mol%) O H N Mn H tBu O CH2Cl2, 4 °C Cl O tBu tBu tBu catalyseur (S,S)-Mn-Salen • la sélectivité est déterminée par des interactions non liantes (uniquement effets stériques). • en général R est aryl, alcényl ou alcynyl et R1 est un groupe encombrant. • les oléfines cis-disubstituées conjuguées sont époxydées avec d’excellents rendements et enantiosélectivités. • les oléfines trans-disubstituées réagissent plus lentement et avec une stéréosélectivité inférieure. R Ph ee > 90% Ph R ee < 90% Linker, T. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2060 et Katsuki, T. Synlett 2003, 281. Introduction aux réactions stéréosélectives • les oléfines terminales sont de mauvais substrats. • dans certains cas, l’addition d’un excès de 4-phénylpyridine N-oxyde augmente sensiblement l’activité du catalyseur et améliore la stéréosélectivité. • un modèle mnémotechnique a été établi par compilation des résultats obtenus: (S) tBu oléfine trisubstituée (S,S) (S,S) "O" "O" (S) H H O N N Mn O O tBu oléfine Z tBu R R1 R1 R2 H H R H tBu espèce active "O" "O" (R,R) (R,R) • les oléfines Z: il faut placer le groupe aryle, alcényle ou alcynyl en haut à gauche et l’hydrogène trans se trouve en bas à droite. • les oléfines E sont de très mauvais substrats. • les oléfines trisubstituées: il faut placer l’hydrogène en bas à droite. • les énantiosélectivités sont généralement plus faibles pour les oléfines tétrasubstituées. Introduction aux réactions stéréosélectives Quelques exemples d’époxydation suivant les conditions de Jacobsen: Me Me O NaOCl aq, CH2Cl2, 4 °C Me O (S,S)-Mn-Salen (0.03 eq) Me Me Me O 98%, 97% ee O Me Me (S,S)-Mn-Salen (0.03 eq) Me NaOCl aq, CH2Cl2, 4 °C Br O Br Me O Me 84%, 96% ee Me Me Ph Ph (R,R)-Mn-Salen (0.03 eq) NaOCl aq, CH2Cl2, 4 °C Me Me Ph 4-phénylpyridine N-oxyde O Me Ph 87%, 88% ee QUIZZ: retrouvez le dernier résultat ci-dessus à l’aide du modèle mnémotechnique. Jacobsen, E.N. et coll. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7063; J. Org. Chem. 1994, 59, 4378; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5123. Introduction aux réactions stéréosélectives Réactions d’ouverture des époxydes méso par le système de Jacobsen 1- catalyseur, Et2O Me3SiN3 R O R + 2- H3O H R R H N N N3 Cr tBu OH O O tBu Cl méso tBu tBu (R,R)-Cr-salen N3 N3 Me N3 OH Me OH FmocN OH 72%, 81% ee 80%, 95% ee 65%, 82% ee Jacobsen, E.N. et coll. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5897. Jacobsen, E.N. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421. Jacobsen a également montré que son système catalytique permettait le dédoublement cinétique des époxydes racémiques terminaux par H2O, TMSN3, et des phénols (voir Science 1997, 277, 936; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7420; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6086; Tetrahedron Lett. 2000, 40, 7303). Introduction aux réactions stéréosélectives Epoxydation énantiosélectives des oléfines: le système de Shi Epoxydation par les dioxiranes organiques: R1 R R O R2 R R1 R2 R L’époxydation est rendue stéréosélective par l’emploi de cétones chirales: O O O O O O O CMe2OH O O O O HSO5(oxone) O O HSO4- Origine de l’énantiosélectivité: O Shi, Y. et coll. J. Org. Chem. 1998, 63, 2948; J. Org. Chem. 1999, 64, 6443 et 7646. O O O O R1 O O H O R3 R2 Introduction aux réactions stéréosélectives Quelques exemples d’époxydation suivant les conditions de Shi: O O SiMe3 O O O O O Oxone Ph SiMe3 Ph 81%, 95% ee H2O, solvant Ph OH Ph OH O 85%, 94% ee OBz BzO O 82%, 93% ee OTBS Ph O puis TBAF Ph OH 80%, 90% ee Introduction aux réactions stéréosélectives Réactions de cis-dihydroxylation R3 R OH HO R4 3 1 2R R R oxydant 1 R4 R2 La réaction d’hydroxylation des oléfines est stéréospecifique (cis-addition). Les oxydants sont de type O=M=O comme KMnO4, OsO4 . Le système le plus efficace consiste à employer OsO4 en quantité catalytique en présence d’un réactif de réoxydation du métal comme la N-méthyl morpholine oxyde (NMO). Le mécanisme de cette réaction est du type: O O Os O O L R R O O Os O O L R hydrolyse R et NMO O O Os O O L HO R HO R Introduction aux réactions stéréosélectives Cis-dihydroxylation stéréosélectives des oléfines acycliques OsO4 cat, NMO O O Me O OH O H2O, acétone, THF Me OH Me O O OsO4 cat, NMO 3.7 : 1 Me O O H2O, acétone, THF OH OH tBu tBu Si O O Me tBu tBu Si O O OsO4 cat, NMO OBn Me H2O, acétone, THF 7.6 : 1 OBn HO HO Me Me Peut-on prévoir le résultat à l’avance? Kishi, Y. et coll. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3943 et 3947; Evans, D.A. et coll. J. Org. Chem. 1990, 55, 1698. 60 : 1 Introduction aux réactions stéréosélectives Quel modèle peut-on appliquer pour expliquer l’osmylation diastéréosélective? OsO4 X Me Me X Me OH Me OH Me H H Me H X OsO4 X Me X Me OH Me Me OH HH Me H Me X Le modèle proposé ici est purement empirique et ne peux s’appliquer que pour X = OR. Kishi, Y. et coll. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3943 et Tetrahedron Lett. 1984, 24, 2247. Introduction aux réactions stéréosélectives Cis-dihydroxylation énantiosélectives de Sharpless (Nobel 2001) R3 R1 OH HO R4 3 1 2R R R AD-mix 4 R tBuOH / H2O R2 0 °C, 6 - 24 h N H N Et H O MeO AD-mix = pour 1 mmol d’oléfine • 3 mmol K3Fe(CN)6 • 3 mmol K2CO3 • 0.01 mmol (DHQD)2-PHAL ou (DHQ)2-PHAL • 0.002 mmol K2OsO2(OH)4 Et N N N Et O H N Et H H OMe N (DHQD)2-PHAL ligand pour AD-mix-β Revue: Sharpless, K. B. et coll. Chem. Rev. 1994, 94, 2483. H O MeO N N N N O H H OMe N (DHQ)2-PHAL ligand pour AD-mix-α Introduction aux réactions stéréosélectives Types d’oléfines dihydroxylées avec d’excellents excès énantiomériques: les plus performantes Le modèle mnémotechnique: Me AD-mix-β (DHQD)2-PHAL RS RL (DHQ)2-PHAL AD-mix-α RM H Me AD-mix-β R CH2OH OH Introduction aux réactions stéréosélectives Le cycle catalytique: Introduction aux réactions stéréosélectives Quelques exemples: AD-mix-β AD-mix-α OH Me Me Me Me OH Me OH Me Me 98% ee Me 95% ee OH C5H11 CO2Et C8H17 OH CO2Et C5H11 OH 99% ee 96% ee OH OH CH2OH 84% ee QUIZZ: retrouvez les résultats ci-dessus à l’aide du modèle mnémotechnique. Sharpless, K. B. et coll. J. Org. Chem. 1992, 57, 2768. CO2Et C5H11 OH C8H17 OH Me C8H17 CH2OH 80% ee Introduction aux réactions stéréosélectives Régiochimie de la réaction de cis-dihydroxylation de Sharpless: OH CO2Et CO2Et HO OH r = 78%, ee = 92% OH r = 73%, ee = 98% En général, la réaction de cis-dihydroxylation s’effectue sur l’oléfine la plus riche en électrons. Réaction de cis-dihydroxylation de Sharpless avec une oléfine chirale: Me Me Me Me H Me H H OH Me Me Me Me H H H H OsO4 seul AD-mix-β Me Me Me H OH Me Me O OH Me H H OH Me Me H H H O 1 : 1.6 10 : 1 Me O H H Introduction aux réactions stéréosélectives Réaction dérivée de la cis-dihydroxylation de Sharpless: la cis-hydroxyamination XNClNa ou AcNBrLi R1 NHX 4 mol% K2OsO2(OH)4 2 R OH 2 R R1 5 mol% (DHQD)2-PHAL OH PrOH / H2O 0 °C ou 25 °C R2 R1 NHX X = Ts, Ms, Cbz, Boc, Ac Contrairement à la réaction de cis-dihydroxylation de Sharpless, la cis-aminohydroxylation est moins employée en raison de la possibilité d’obtenir 2 produits régioisomères. Elle permet cependant d’accéder très rapidement en une étape à des amino-alcools, composés fréquemment rencontrés dans les structures de produits naturels. Les excès énantiomériques sont similaires à ceux obtenus pour la réaction de cis-dihydroxylation de Sharpless ; le scope des oléfines est également le même. OH CO2Et R BnOCONH2, NaOH K2OsO2(OH)4, (DHQD)2-AQN NHCbz CO2Et CO2Et R NHCbz R OH tBuOCl, PrOH / H2O R = 4-OBn 45%, 86% ee 3:1 R = 2-OBn 55%, 86% ee 1:0 Revues: McLeod, M.D. et al. J. C. S. Prkin Trans 1 2002, 2733. Reiser, O. et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1169. Introduction aux réactions stéréosélectives Hydrogénation des oléfines Le mode principal de réduction des oléfines est la réaction d’hydrogénation catalysée par un métal de transition. Les métaux les plus couramment employés sont le rhodium, le ruthénium et le palladium. En présence d’un ligand chiral, la réaction d’hydrogénation devient alors énantiosélective, c’est à dire qu’une face de l’oléfine est préférentiellement hydrogénée. R2 R1 R3 R2 H2 M / ligand chiral R1 R3 Les meilleures inductions asymétriques sont obtenues à partir d’oléfines fonctionnalisées comme les énamides et les dérivés carbonylés α,β-insaturés. Introduction aux réactions stéréosélectives Hydrogénation des énamides: formation d’acides aminés non naturels H2 Ph NHAc Rh(COD)2ClO4 Me Rh+ Ph NHAc ClO4- ligand O O PPh2 PPh2 DIOP Kagan (1972) ee = 51% P Ph OMe MeO P DIPAMP Knowles (1977) ee = 95% PPh2 PPh2 BINAP Noyori (1980) ee = 98% Ph Il n’existe pas de système type pour effectuer une hydrogénation stéréosélective des énamides (mais aussi de dérivés carbonylés α,β-insaturés). D’autres systèmes catalytiques sont utilisables comme BINAP / Ru2Cl4 par exemples. Revue: Knowles, N.S. Acc. Chem. Res. 1983, 16, 106. Introduction aux réactions stéréosélectives Exemples d’applications industrielles: H2 (135 atm) CO2H CO2H 0.5 mol% Ru(OAc)2 MeO MeO (S)-BINAP Naproxen agent anti-inflammatoire MeOH CO2H NH2 HO OH (S)-DOPA traitement de la maladie de Parkinson [Rh] / DIPAMP 100% , 97% ee Ph O HO2C NH2 N H CO2Me Aspartame voir Ojima, I. et al. Tetrahedron 1989, 45, 6901. Introduction aux réactions stéréosélectives Hydroboration des oléfines R1 OH H-BR2 2 R puis H2O2, NaOH R2 R1 R2 R1 OH La réaction d’hydroboration suivie d’une réaction d’oxydation correspond à l’addition d’une molécule d’eau sur une oléfine. Si les groupes R portés par le bore sont énantiopurs ou si la réaction est effectuée par un système catalytique comportant un environnement chiral, alors l’alcool obtenu à l’issue de la réaction sera énantiomériquement enrichi. Deux modes d’hydroboration asymétrique: Hydroboration non catalysée. Hydroboration catalysée. O B H 2 R1 R OH H-BR*2 puis H2O2, NaOH 2 2 R1 R 1 R R OH O 1 RhCl(PPh3)3 BINAP ou DIOP puis H2O2, NaOH R R2 Introduction aux réactions stéréosélectives Hydroboration non catalysée Les différents réactifs chiraux: Me Me B H Me B H Me Me H BH2 H2B H Me H Me BH HB H Me 2 2 monoisopinocampheylborane diisopinocampheylborane Ipc2BH IpcBH2 2,5-diméthylborolane Pour l’hydroboration d’oléfines Z ou E-1,2-disubstituées ou trisubstituées. Inefficace pour les oléfines terminales. Pour l’hydroboration d’oléfines E-1,2-disubstituées ou trisubstituées. Réactif de choix pour l’hydroboration des oléfines Z-1,2-disubstituées. OH Ipc2BH O puis H2O2, NaOH O r = 68-92% ee > 99% Introduction aux réactions stéréosélectives Comparaison des différents réactifs chiraux: Me H Me Masamune et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4549. B H Me BH2 Me H BH 2 97.6 24 99.1 99.9 - 94.1 99.5 73 14 97.6 53 15 95.6 77 - Introduction aux réactions stéréosélectives Hydroboration diastéréosélectives (réaction sur des substrats chiraux) OR OR Me HO Pr R=H R = Bn R = TBS R = TBS 9-BBN = Me OR HO Me Pr Pr 9-BBN 17 83 CB, Rh 81 19 9-BBN 25 75 CB, Rh 80 20 9-BBN 13 87 CB, Rh 93 7 9-BBN 15 85 CB, Rh 93 7 B (9-borabicyclo[3.31]nonane) H O CB, Rh = B H O [Rh] - pas de ligand chiral Introduction aux réactions stéréosélectives Modèles pour justifier la stéréosélection: B H B RM R H H H B EDG R H H H RL modèle stérique H H RL modèle stérique hydroboration catalysée EWG = groupe électroattracteur RM R H H H EWG (OR) modèle stéréoélectronique B EDG = groupe électrodonneur H EWG (OR) R H H H EDG modèle stéréoélectronique hydroboration non catalysée Introduction aux réactions stéréosélectives Réduction des cétones prochirales O R1 "H R2 " HO H R1 R2 vs H OH R1 R2 Cette partie traite uniquement les réductions de cétones prochirales par des réactifs comportant un environnement chiral. L’addition diastéréosélectives d’hydrures (c’est à dire les réactions sur des cétones comportant déjà un groupe stéréogène à proximité pouvant induire la stéréosélection) a déjà été, en partie, traitée lors de l’étude du modèle de Felkin-Anh. Il existe plusieurs systèmes de réduction des cétones prochirales: • agents de réduction stoechiométriques chiraux (BINAL-H et boranes). • source de réduction stoechiométrique en présence d’un catalyseur chiral (le système CBS). • l’hydrogénation asymétrique catalysée (le système de Noyori). • le transfert asymétrique d’hydrure. Introduction aux réactions stéréosélectives Le BINAL-H Le BINAL-H est un réactif stoechiométrique de réduction des dérivés carbonylés. Il est préparé in situ par addition de LiAlH4 sur le (R)- ou (S)-binaphtol et d’éthanol : OH OH LiAlH4 + EtOH + (R)- ou (S)- H O Al O OEt (R)-BINAL-H H O Al O OEt THF Li (R)- ou (S)-BINAL-H Li H O Al O OEt Li (S)-BINAL-H En l’absence d’éthanol, le dihydrure de binaphtolate d’alumium lithium présente un très faible pouvoir d’induction d’asymétrie (2% ee pour la réduction de l’acétophénone). Par ailleurs il a été montré que le BINAL-H possède une bonne énantiosélectivité uniquement pour les cétones insaturées. Noyori, R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6709 et 6717. Introduction aux réactions stéréosélectives Origine de l’énantiosélectivité avec le BINAL-H. Ph (R)-BINAL-H R Ph HO H R (S)-BINAL-H R Ph Me R R Ph CH3(CH2)3CH=CH CH3(CH2)3CΞC Me H OH O R H OH O (S)-BINAL-H R Me n-alkyl iPr tBu %ee > 95 > 95 71 44 %ee > 95 79 84 Cas du (S)- BINAL-H gêne stérique répulsion électronique Et H H O Al O O O Li vs O O Al H O Li Et O O O Al R H O Et Li Un O vs O O Al Un H O Li Et forme la plus stable Un = chaîne insaturée ou Ar R O Introduction aux réactions stéréosélectives Exemples d’utilisation: vers la synthèse de prostaglandines. O O 1.5 equiv. (S)-BINAL-H THF, -100 °C O HO THPO 65%, 94% ee THPO CO2Me (S)-BINAL-H CO2Me 88% THPO O THPO H OH 100 : 0 Introduction aux réactions stéréosélectives Les boranes Deux types de boranes sont classiquement utilisés: • les réactifs où l’hydrure transféré est lié au bore (cas 1) • les réactifs où l’hydrure transféré est lié à un atome de carbone en position β de l’atome de bore (cas 2). Me Me B H Me B H Me cas 1 Me H BR2 R2B H Me H Me BR 2 cas 2 RB H Me 2 Introduction aux réactions stéréosélectives Les boranes de type 1 Le 2,5-diméthyl borolane de Masamune s’emploie en présence d’une quantité catalytique de son dérivé sous forme de mésylate. Ce système réduit très efficacement les dialkylcétones dissymétriques (seul système vraiment performant pour ce type de dérivés). Me O R1 B H Me R2 HO H rdt > 70% R1 ee > 95% R2 Me Me B OSO2Me (catalytique) R1 = Me, C5H11, C6H13 B R2 = PhCH2, tBuCH2, iPr, iBu, cyclohexyl, tBu OSO2Me RL O B RS H L’attaque du borane s’effectue après activation de la cétone par le catalyseur et par la face la moins encombrée afin de minimiser au maximum les interactions stériques. Introduction aux réactions stéréosélectives Les boranes de type 2 Les réactifs: Me H H Me B B Me H H Me B Cl Cl B 2 (R)- (S)- 2 (R)- (S)- Alpine borane DIP-Cl B B Origine de la stéréosélection: X B R O H RS X B R O H RL RL RS gène stérique Revues: Brown, H.C. et al. Acc. Chem. Res. 1988, 21, 288 et J. Organometal. Chem. 1995, 500, 1. Introduction aux réactions stéréosélectives Les boranes de type 2 (suite): exemples d’application Cas de l’Alpine borane: O Ph Me H O HO H Ph B HO H D Ph D 100% ee ide rap Ph rap lent 10% ee O ide HO H 99% ee Me H Me H B HB O lent HO H Ph rapide Ph HO H Ph L’alpine borane est le réactif de choix pour réduire avec d’excellents excès énantiomériques les α,β-acétylénique cétones, les α-céto esters et α-halogéno cétones. Les dialkyles cétones prochirales sont de très mauvais substrats. Introduction aux réactions stéréosélectives Cas du DIPCl: La présence de l’atome de chlore porté par le bore modifie l’environnement électronique de l’espèce réductive. Le DIPCl est donc plus réactif que l’Alpine borane et devient un réactif de choix pour la réduction des dialkyles cétones. O Ar HO H R Ar O R1 Me H B Cl R2 R3 R (Ar) R ee > 95% (10% avec Alpine borane) HO H 1 R R (Ar) ee > 95% R2 R3 2 HO H O RF RF R (Ar) R (Ar) ee > 90% Introduction aux réactions stéréosélectives Le système CBS (Corey, Bakshi, Shibata) Le système CBS consiste à mettre en présence d’une cétone prochirale à réduire, un réducteur en quantité stoechiométrique (BH3) et un catalyseur chiral (oxazaborolidine). Ph Ph H O N B Me catalyseur O Me + BH3 pas de réaction Me O Ph Ph Me Me + HN O B H pas de réaction O THF, 25 °C, 2 h Me + BH3 Ph Ph H O N B (0.1 eq) Me Revue: Corey, E.J.; Helal, C.J. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986. OH Me 96.5% ee + BH3 Introduction aux réactions stéréosélectives Origine de la stéréosélection Ph OH Me O B N Me Me O Ph H2B H favorable Ph H H2B O N OH O Me B Me Me Ph défavorable Scope du réactif O Ar O Ar1 R Ar2 O O O R R1 R1 ee > 85% en général R R1 R2 ee < 85%, sauf pour les cas R1 très encombrant stériquement (comme tBu, iPr) Introduction aux réactions stéréosélectives Exemple: synthèse du Prozac Ph Ph H O Cl O N B 0.1 eq Me F3C HO H Cl quant. 94% ee Corey, E.J. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5207. NH2Me Cl 0.6 eq BH3.THF THF, 0 °C O H (R)- fluotexine
