Les anxiolytiques
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Antidépresseurs et anxolytiques Pr Philip GORWOOD CMME (CH Sainte-Anne) Module 11 177. Prescription et surveillance des psychotropes. Prescrire et surveiller un médicament appartenant aux principales classes de psychotropes Indications des antidépresseurs ? • Traitement des « états » (épisodes ) dépressifs et prévention des rechutes dépressives (maladie: Trouble unipolaire) • TOC (doses plus élevées) • Trouble panique (doses plus progressives et plus élevées) • Phobies sociales et autres sévères • Trouble anxieux généralisé • Algies chroniques (Laroxyl, Duloxetine) • Énurésie • Migraine… Remission Rechute Recurrence Réponse 2 semaines <6 mois > 6 mois Mise en place • Prévenir avant (patient=co-thérapeute…) – Délai de réponse de 2 semaines – Effets indésirables immédiats (selon le traitement) – Risque suicidaire élevé les 4 premières semaines (multifactoriel) – Amélioration progressive – La rémission complète (différent de la réponse) est l’objectif (réduction de TS, rechute et meilleure fonctionnement) Durée de prescription • De 6 à 12 mois (minimum 6 mois) à posologie efficace (pour un premier épisode) • L ’arrêt du traitement se fera si possible de façon progressive, sur environ 1 mois ou plus. • La compliance en population générale est en général très mauvaise (50% d’interruption avant le premier mois) Les différents antidépresseurs • Les classes – IMAO: HUMORIL, (MOCLAMINE). – TRICYCLIQUES: ANAFRANIL, TOFRANIL, LAROXYL, SURMONTIL… – SEROTONINERGIQUES:PROZAC, DEROXAT, FLOXYFRAL, ZOLOFT, SEROPRAM, SEROPLEX – BIAMINERGIQUES: IXEL, EFFEXOR, DULOXETINE – AUTRES: ATHYMIL, VIVALAN, LUDIOMIL, VALDOXAN Profil réceptoriel des antidépresseurs Melatonine MT1 MT2 Noradrenaline Dopamine Serotonine 5HT1A 5-HT2A 5-HT2C 5-HT3 Reuptake Reuptake α1 α2 inhibition Inhibition TCA ↓ fluoxetine ↓ paroxetine ↓ + escitalopram ↓ + venlafaxine ↓ + + duloxetine ↓ + + mirtazapine A− A− Agomelatine A+ A+ A+: agonist A− + (weak) + A− A− Reuptake Inhibition Histamine ACh M1 H1 A− A− A− + A− A− + A− + A− A− A− A−: antagonist ↓: desensitization +: reuptake inhibition Racagni and Popoli, International Clinical Psychopharmacology 2010, 25:117–131 E IIR • • Pour les tricycliques: majeurs, à connaître, from the past… Pour les ATD de type IRS : – hypotension et tachycardie parfois – Syndrome sérotoninergique : • • • • Signes psychiques : agitation, (rechercher un syndrome confusionnel) Signes moteurs : hyperactivité, tremblements, (rechercher : rigidité, myoclonies, ataxie) Signes neurovégétatifs : accès d’hypotension possibles, sueurs, (rechercher : tachycardie, hyperthermie, hypertension, frissons) Signes digestifs : diarrhées, vomissements – Possibilité d’hyponatrémie chez sujets âgés, hypovolémiques, ou sous diurétiques – Rares accidents hémorragiques – Interaction médicamenteuses (inhibition enzymatique au niveau du cytochrome P450, 2D6 le plus souvent) : – Risque d’hypertension artérielle, de vasoconstriction coronaire, mais aussi de syndrome sérotoninergique (agitation, confusion, tremblements, myoclonies, hyperreflexie, diarrhée, troubles végétatifs) chez les patients migraineux sous triptans (Imigrane®, Zomig® etc.) • Pour les ATD de type IRSNA : – Élévation tensionnelle Contre indication des tricycliques Contre indication 1- Absolues: - Glaucome aigu à angle fermé - Hypertrophie de la prostate - Cardiopathie non stabilisées - IDM - Insuffisance cardiaque décompensée - 1er trimestre de grossesse - Association avec IMAO - 2- Relatives: Épilepsie Insuffisance hépatique et rénale. EFFETS SECONDAIRES - Sécheresse de la bouche, constipation, rétention urinaire, dysurie, mydriase, troubles de l’accommodation . - Hypotension orthostatique, trouble du rythme et de la conduction - Excitation, levée d’inhibition, risque suicidaire, délire, troubles du sommeil - Sédation, troubles mnésiques, syndrome confusionnel, tremblement. - Thrombopénie, hyper éosinophilie. Syndrome de sevrage en IRS • Insomnie, Anxiété, irritabilité, Asthénie, vertiges, Distorsions perceptives, paresthésies, Dysphorie, pleurs, Syndrome pseudo-grippal • Pas de signes gastro-intestinaux La méta-analyse de « Kirch » • 35 etudes RCT du FDA ré-analysées • Antidépresseur avec efficacité supérieure au placebo (p<0.001)… • Mais la différence en Hamilton est < 3 (NICE) • Donc “les antidépresseurs aussi efficaces que le placebo… ?” PLoS Medicine | February 2008 | Volume 5 | Issue 2 | e45 Star*D (Megatrial) Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression trial • 2.876 consultants déprimés dans 41 centres de soins, (étape 1) recoivent Citalopram. • Chez (étape 2) les 1,292 patients sans réponse (ou intolerance), randomisation pour: – Bupropion ER (N=239) vs Sertraline (N=238) vs Venlafaxine ER (N=250) vs citalopram mais avec soit bupropion (N=279) soit buspirone (N=286), pour 14 semaines Am J Psychiatry 2008; 165:342–351 Les résultats de l’étude Star-D • Taux de rémission aux différentes étapes (échelle à 16 items “Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-report) de 37%, 31%, 14% et 13%. • Pas de différence de taux ou de délai de rémission entre changement de traitement vs association, quelque soit l’étape. • Plus la réponse est tardive et résistante, plus le poids de la dépression est élevé, et le risque de rechute augmenté (40%-71%). Warden et al. Curr Psychiatry Rep. 2007 Dec;9(6):449-59 Dépression du bipolaire= pas d’antidépresseur! • 22 centres experts pour le trouble bipolaire. • 4.360 sujets, 366 avec dépression et suivi 6 mois (STEP-BD). • Randomisation pour le TTT associé au thymorégulateur: Adep vs PLA • Aspect important du psycgho-éducatif N Engl J Med. 2007 Apr 26;356(17):1711-22. Places sur le podium Deroxat Prozac 1’-Zoloft Floxyfral Buspar Seropram Ixel Norset 1-Seroplex Effexor Cymbalta II-Les tranquillisants (indications) • Activité commune des tranquillisants et hypnotiques – Action tranquillisante et anxiolytique – Action sédative, hypnotique – Action myorelaxante – Action anticonvulsive – Action amnésiante – Action orexigène (+/-) CI des benzodiazépines • Très rares – Insuffisance respiratoire+++ – Risque de baisse de la vigilance (conduite de poids lourds…) – Risque de dépendance (mais attention à la fréquence -faible- et à la stigmatisation –forte) Caractéristiques des Benzodiazépines Molécules Triazolam Nom commercial Halcion Demi-vie 4h Oxazépam Séresta 9h Lorazépam Témesta 9h Bromazépam Lexomil 12 h Lorazépam Témesta 14 h Présence de métabolites actifs Flunitrazépam Rohypnol 20 h Clobazam Urbanyl 40 h + Diazépam Valium 70 h ++ Clorazépate Tanxène 70 h ++ Prazépam Lysanxia 70 h ++ Hypnotiques • Benzodiazépines – Mogadon – Rohypnol (restriction d’emploi) • Non bzd – Stilnox (Zolpidem) – Imovane (Zopiclone) BENZODIAZEPINES • Pharmacologie générale Hétérocycles à 7 sommets, 2 atomes azotes (1-4, 1-5, 2-3) Action spécifique sur les récepteurs au Gama-aminobutyrique (GABA) Inhibiteur, pré-post synaptique, par canaux de Chlore Localisation répendue dans tout le SNC Associée à activité anxiolytique (= β-Carbolines) Pas de spécificité : pour sous-récepteurs, pour localisation • Pharmacocinétique Acide faible (lipophile), diffusion large Absorption en 0,5 à 6 H. per os, plus lente en IM, dangereuse en IV, aléatoire en IR Métab Hépatique, métabolisme complexe Pharmacocinétique des BZD • Catabolisme par Glycorocongugaison (hydrosoluble), élimination urinaire • Demi-vie de 4 à 72 heures; Tératogénie non prouvée • Taux plasmatique variable : – – – – Grossesse NN Enfant Agée (Tx plas, Trop Card, W) Elimination lente ½ vie + courte ½ vie allongée fixation prot diminuée métab hépatique allongé – I Hép, Rénale, hProt. – Alcoolisme – Causasiens > Orientaux Terminologie des symptômes de dépendance Type de symptômes Sévèrité/ Sy originaux Evolution Rebound (rebond) Mêmes Augmentés Debut rapide Temporaires Recurrence (rechute) Mêmes Mêmes Progressifs Persistants Withdrawal (sevrage) Nouveaux Variables Début variable (durée < 1 mois) Symptômes de sevrage à l’arrêt des BZD A l’arrêt brusque Après TTT chro (3-4 mois) Fortes doses ½ vie courte Trouble perso, AXT TTT associé Après 3 à 10 jours, pdt 8 à 10 jours Très fréquents Classiques Rares Anxiété Nausée Psychose Insomnie Corysa Convulsions Excitation Transpiration Accouphènes persistantes Agitation Apathie Confusions Irritabilité Hyperacousie Délire paranoïde Tension musculaire Douleurs Vision floue Dépression Cauchemars Hyper-reflexie Ataxie Hallucinations BENZODIAZEPINES • Activité clinique, dérivent d’un modèle animal • • • ACTION « ANTI-ANXIEUSE » Mesure: Hamilton, Tyrer, VAS de Norris Troubles anxieux aigues & chroniques, phobies, trouble panique Psychose aïgue, dépression au début, troubles du sommeil de l’enfant, dermatose, Sd pré-menstruel, ulcères, HTA, IDM… – – – – – • Les épisodes aigus d’anxiété et les attaques de panique Troubles de l’adaptation avec humeur anxieuse L’attente anxieuse et de l’anxiété d’anticipation ? Les troubles anxio-dépressifs ? Le sevrage d’alcool Problèmes de la posologie, fréquence des prises, durée du traitement (4 à 6 semaines) • • • • ACTION SEDATIVE Par la SRIA, induction du sommeil Endormissement, durée, réveils nocturnes, impression EEG : SL (4) et SP diminuent (non physiologique+++) TTT épilepsie, énurésie, parasomnie, rêves • ANTI-CONVULSIVANTS Pathologies neuro, et intriquées MYORELAXANTS Jambes sans repos, neuro, anxiolyse (attention personnes âgées!) BZD EFFETS INDESIRABLES ET PARADOXAUX VIGILENCE • • • • • Ralentissement moteur, somnolence (d’où CI) Troubles mnésiques (consolidation, fixation antérograde) Impression d’apathie, ébriété, vertiges, maladresse Dysarthrie, obnubilation, apraxie, tremblement, confusion Au premier TTT - Chercher les facteurs de risque et contre indications - Dose faible témoin - Prévenir le patient des signes mineurs et majeurs - Déconseiller la conduite automobile, travaux à risques - Contre-indiquer clairement l’alcool - Diminuer les posologies en cas d’incident, voire arrêter MYORELAXANT • Dérobement des jambes des personnes âgées • Myasthénie • Respiration • Ralentissement du déprimé PARADOXAL • Excitation, aggravation, trouble du comportement (libération) • Sensation étrange, hallu. hypnagog, cauchemars (Agés) • Tératogène (ALP) pour 1er tri • Autres (libido, leucopénies, cutané…) INTOXICATION AIGUE (6 DC par million de prescriptions) • TTT, entourage, emballages, dosages (3) • TTT épurateur (LG si <12 h), + intub si coma, pfs perf Htonique, Anexate • TTT symptomatique (Intub, K, ABT, Tro trophiques) TOLERANCE Sédation>anxiolyse Adaptation des récepteurs, réversible ABUS Frq = Mésutilisation, intermit, occas, allonge TTT Rare = Toxico, en association Les tranquillisants pendant la grossesse • L’anxiolytique de première intention chez la femme enceinte est l’oxazépam (Séresta®) du fait de ses caractéristiques pharmacologiques. En deuxième intention on pourra avoir recours à une autre benzodiazépine ou à l’hydroxyzine (Atarax®), en fonction des symptômes. • Si la prescription est poursuivie jusqu’à l’accouchement, en particulier à fortes doses, on tiendra compte des manifestations possibles chez le nouveau-né. • L’hypnotique de première intention chez la femme enceinte est la doxylamine (Donormyl®, Noctym®, Lidène®). • En deuxième intention on aura recours à un hypnotique de la classe des benzodiazépines ou apparentés. • Lors de prescriptions en fin de grossesse on tiendra compte des manifestations possibles chez le nouveau-né. LES CARBAMATES -CH3 Structure chimique simple : HC2-CO-O-CH2-C-CO-NH2 -CH2-CH2-CH3 Equanil® Flexartal® Lumirelax® Diaflexol® Atrium® Mépronizine® Supponizine® • • • • • • Méprobamate Carisoprodol Méthocarbamol Phenprobamate et Aspirine Fébabamate, Difébarbamate, Phénobarbital Méprobamates et Acéprométazine • • • * Injectable * Non dépresseur respiratoire (dose TTT) * Moins potentialisé par l’alcool, donc sevrage, DT, Sd HE-HE mat… * Toxicité cardiaque (Hexcitab, Choc hvolémique) * Peu de syndrome de sevrage (forte dose) • • BUSPIRONE • • • • Azaspirone Inhibiteur de la sérotonine en pré-synaptique Stimulant NAd (LC) et DA (Striatum et LN) Bonne absorption orale, catab hépat, ½ vie 6 H, élimination rénale • AXL = BZD, mais après 2 à 3 semaines • Non sédatif, hypnotique ni anti-conv • Pas de potentialisation de l’alcool, pas de dépendance Au total… • Savoir prescrire deux antidépresseurs (indication, modalité, suivi, risques, arrêt, CAT si échec) • Savoir prescrire une benzodiazépine anxiolytique et hypnotique (CI, surveillance, modalité d’arrêt, risques)
