UE Génétique médicale Cours n° 25 – Dr Demeer - 27.03.2014 Typeur : HUNAULT Marine Correcteur : JAAFAR Ali LA MUCOVISCIDOSE C’est une pathologie très fréquente, la fréquence de la mutation CFTR est de l’ordre de 1/25 à 1/30. Il existe un risque de 25% de transmission autosomique récessive avec 2 parents hétérozygotes porteurs. I. Gène CFTR et ses mutations A. Généralités - La mucoviscidose est due à une mutation du gène CFTR (cyystic fibrosis transmembran receptor) qui code pour un canal chlore, ce qui explique la majorité des signes associés à la mucoviscidose : anomalies des échanges d’ions chlore et sodium : mucus qui tapisse les parois s’épaissi les bactéries/poussières ne sont plus éliminé. - Elle a tout d’abord été décrite comme une fibrose kystique pancréatique. - On décrit beaucoup de mutations au niveau de ce gène (1800 à ce jour). La plus fréquente est la mutation F 508 (= délétion). La mutation et son effet dépendent de l’origine ethnique +++ (demander lors de l’interrogatoire). - - On a classé les mutations en 5 classes différentes selon leur impact protéique. o Mutations sévères : I, II, III et mutations peu sévères : IV, V. o Classe I : défaut de production de la protéine. o Classe II : défaut de maturation de la protéine. o Classe III : anomalie de régulation. o Classe IV : anomalie de conduction du canal chlore. o Classe V : réduction du taux d’ARN messager ou de la protéine. B. Les anomalies biochimiques - Sécrétion anormales des muqueuses. Altération des mouvements ioniques, en partie du chlorure au niveau de la membrane apicale. C. Conséquences du blocage de la sécrétion du chlorure et de l’eau - Epaississement du mucus. Modification de la composition ionique de la sueur (test de la sueur). Anomalie du potentiel trans-épithélial (patch-clamp in vitro). II. Signes cliniques - Schéma o Coup de chaleur. o Sinusite, polypose nasale. o Toux, RGO. o BPCO, DDB, surinfection bronchique. o Cirrhose, HTP. 1 o o o o o o Cholestase. Péritonite méconiale. Invagination. Iléus méconial. Stérilité masculine, retard pubertaire. Prolapsus rectal. o o o o Diarrhée chronique. Volvulus. Mal digestion, pancréatite, diabète. HTAP. III. Diagnostic clinique - Variabilité d’expression +++ Atteinte pulmonaire et digestive. Clinique +++ A. Forme classique - Atteinte pulmonaire : BPCO. o Obstruction par mucus épais, abondant. o Toux chronique. o Altération de la fonction respiratoire. o Infection pulmonaire (S. aureus, H. influenzae puis Ps. Aeruginosa). o Evolution : bronchestasies (DDB), cœur pulmonaire chronique. B. Atteinte du tractus gastro-intestinal : - Iléus méconial néo-natal (15%). Obstruction iléale. Prolapsus rectal. C. Insuffisance pancréatique exocrine (85% des NN) - Diarrhées fétides, graisseuses. Hypotrophie, ballonnement abdominal. Carence protidique, vit. liposolubles. D. Autres signes - Retard staturo-pondéral. Dysfonctionnement du pancréas endocrine (diabète par fibrose pancréatique). Cirrhose (biliaire), ictère rétentionnel du foie. Problèmes génito-urinaires (stérilité masculine). Polypose naso-sinusienne. Coup de chaleur hyponatrémique (perte accrue de sel). E. Formes frontières : CFTR-RD (related disorder) - Stérilité par absence bilatérale des canaux déférents (ABCD), azoospermie sécrétoire. o + Fréquente stérilité masculine. o 50% agénésies : 1 mutation et + (30% : 1 mutation + 1 variant). o Conseil génétique, possibilité FIV/ICSI. 2 - Pancréatites chroniques. Dilatation des bronches (DDB). Aspergillose broncho-pulmonaire atypique. IV. Diagnostic para-clinique - - Examens complémentaires : o NN : trypsine immuno-réactive. o Enfant : test de la sueur : concentration en ion chlorure et sodium. Positif quand >60mEq/L à plusieurs reprises (on ne fait pas le test chez les prématurés). Positif dans 98% des cas, spécifique de la pathologie. Aucune relation entre les valeurs du test et la gravité de la maladie. Impossibilité d’identifier les transmetteurs. Attention : faux négatifs et surtout faux positifs. RX thorax : distension thoracique, impactions mucoïdes, emphysèmes. Bilan sanguin. Stéatorrhée (selles grasses). Prise en charge multidisciplinaire en milieu spécialisé. Moléculaire (spécifique) : o Recherche mutations fréquentes : kit, 30ain mutations, génotype : 60% cas 37 exons, 180 kb. Résultat en 8 jours. o Séquençage du gène. o Recherche de grands réarrangements. o Taux de couverture : 95-98%. o Reste 1 à 2% pas de génotype complet (diagnostic para-clinique impossible). V. Diagnostic positif - Critères de consensus : o Association chez un patient d’un ou plusieurs traits phénotypiques de la maladie ou existence d’un apparenté atteint ou existence d’un test de dépistage néonatal positif. Et o présence d’un est de la sueur positif en 2 occasions ou présence d’une mutation causale en double exemplaire. VI. Dépistage néo-natal - - > 10 ans en France. 2 étapes : o TIR à J3 (sensibilité). o Recherche mutations fréquentes CFTR. But : diagnostic précoce. o Pour prise en charge précoce au sein des CRCM (Centre de Ressources et de Compétences sur la Mucoviscidose). o Consultation génétique. 3 o Schéma VII. Prise en charge - - Equipe pluridisciplinaire, centre spécialisé. Pas de traitement curatif. Pulmonaire : o Kinésithérapie, aérosols. o ATB thérapie anti-pyocyanique discontinue. o Vaccinations : grippe, pneumocoque. Alimentation : régime hypercalorique, hyper-protidique, vit liposolubles, NaCl. Pancréatique : extraits pancréatiques. Formes avancées : transplantation pulmonaire, voire hépatique. VIII. Conseil génétique - Maladie AR : risque de ¼ de récurrence pour l’enfant suivant lorsqu’un couple a eu un 1er enfant atteint. - Un enfant diagnostiqué : dépistage familial +++. o Pour la fratrie d’un parent d’un enfant atteint : Risque d’être également porteur : ½. Risque que le conjoint soit porteur : 1/30. Risque de transmission simultanée : ¼. Risque d’avoir un enfant atteint = ½ x 1/30 x ¼ = 1/240. - Possibilité de DPN, DPI. IX. Diagnostic au cours de la grossesse - - - Signes d’appel : intestin hyper-échogène (2T). o Etude du gène CFTR chez le couple. Si hétérozygotie/parents : étude gène CFTR fœtal. o Associé dans 3 à 9% des cas à diagnostic in utero. Couple à risque : ¼. o Etude gène CFTR fœtal. Choriocentèse (11 SA)/ amniocentèse (16 SA). Possibilité demande IMG : o Conseil génétique : connaissances, évolution clinique, accompagnement/décision, risque 1/4 par grossesse. 4