ED - Médecine AMIENS

L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE1 – Pr J ROCHETTE - « ED »
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« ED »
- Les conséquences des mutations dépendent de leur nature et de leur localisation.
- Dosage génique diminué affectant l’expression de l’activité de la protéine
-  Haplo insuffisance
o délétion
o translocation
o truncation
o mutants de l’épissage
o substitution AA
- Patient plus ou moins symptomatique
- Anamnèse : rechercher de parents malades = ATCD familiaux +++
- Chercher les maladies les plus fréquentes dans une population caucasienne :
o Mucoviscidose (top list), mutation de Δ-F508 (gène CFTR) très concentrée
au NO de l’Europe (jusqu’à la Loire)
o Hémochromatose : (mutation C282Y du gène HFE la plus fréquente)
fatigue, douleur articulaire, douleur abdominale, signes qui apparaissent
après 35 ans chez l’homme et après 45 ans chez la femme.
o Syndrome de l’X fragile : diagnostic de retard mental le plus fréquemment
retrouvé : multiplication des codons (gène FMR1, locus FRAXA)
o Myopathie de Duchesne : liée à l’X récessif 1/15 000 – 1/20 000
o Drépanocytose (tous les continents touchés sauf Asie) dépistage à la
naissance obligatoire pour toutes les ethnies à risque (pas d’électrophorèse
de l’Hb pour un patient caucasien). Seul maladie génétique dont la mutation
est toujours la même (β6Glu-Val).
o  et ß-thalassémies (touchent aussi les populations asiatiques α+++)
o Chorée de Huntington, un peu moins fréquente
- Islande : retard mental +++
- Bretagne : luxation congénitale de hanche et mucoviscidose plus fréquentes
- Trisomie 21 : mais due à une erreur lors de la méiose, différent d’une maladie
génique proprement dite = syndrome chromosomique, modification cytogénétique.
- Avant d’examiner l’ADN, il faut récupérer le consentement éclairé du patient. Le
résultat n’est rendu qu’au clinicien prescripteur, le généticien ne peut pas rendre le
résultat à quelqu’un d’autre, même à un membre de la famille.
- Maladie génétique diagnostiquée sans analyse de l’ADN : électrophorèse de
l’Hb (drépanocytose), dosage enzymatique (galactosémie congénitale,
persistance d’ictères).

L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE1 – Pr J ROCHETTE - « ED »
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- Connaître l’origine des parents : recherche de la paternité réelle (domaine de la
confidentialité). Exemple lorsqu’une mutation à transmission autosomique récessive
est retrouvée chez un enfant et que le père ne porte pas du tout la mutation…
« Maman sure, papa peut être  »
- Attention, ça peut aussi être une mutation de novo, une disomie uniparentale (2
chromosomes qui viennent de la mère).
- Augmentation de l’activité de la protéine
o Exemple : augmentation ½ vie, diminution d’un inhibiteur de la régulation
o Mutations séquences PEST : proline, acide glutamique, sérine, thréonine =
signal de dégradation des protéines.
o Séquences reconnues par des protéases, en cas de mutations augmentation
de la stabilité de la protéine et on a des anomalies du développement.
- Mutations dominantes négatives
o 3 protéines codées par deux gènes
o Quand un gène est absent : allèle nul
o Pour 50% de sous unités en moins : perte d’activité est de 66% : 33%
dimères.
o S’il existe une mutation dominante négative : la SU mutée entraine une
inactivité de la protéine hybride > 33%. Pire, elle neutralise par interaction
physicochimique les unités sauvages en les précipitant. Par exemple > 100%
inactivité.
o Exemple des Amyloïdoses : polymérisation des protéines mutées entre elles
et capture des protéines normales.
- Un mécanisme de prévention des conséquences des mutations dominantes
négatives :
o Dégradation des ARNm non-sens (non-sens mediated decay ou NMD)
o Le NMD est un mécanisme de contrôle de qualité des ARNm cellulaires
chez les eucaryotes. Il vise à éliminer les ARN qui comportent un codon
stop prématuré, résultant soit d’une erreur de transcription, soit d’une
mutation soit encore d’une erreur d’épissage. Ceci permet d’éviter la
production de protéines tronquées ou mutantes.
o  Gènes de la globine (rôle important dans les thalassémies), et de
l’hémochromatose
o Il est démontré in vivo et ex vivo pour les mutations qui génèrent des codons
non-sens dans le premier exon des gènes.
- Pour l’examen, 3 parties, QCMs et QROCs
o Génétique formelle
o Cytogénétique
o Le reste ^^
- Tout peut tomber, un question peut mélanger plusieurs cours blablablabla…