La mucoviscidose, une `cis-ruption disorder`

La mucoviscidose, une 'cis-ruption disorder' ?
Le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) a été identifié
en 1989. Bien que plus de 2000 mutations aient été découvertes, des patients atteints de
mucoviscidose ou de formes frontières présentent un génotype incomplet ou des phénotypes
extrêmes. Les éléments de régulation, décrits au sein du promoteur, ne peuvent, à eux seuls,
expliquer la complexe régulation tissu-spécifique de ce gène. Ces dernières années grâce au
développement des techniques d’étude de la conformation chromatinienne, plusieurs
éléments de régulation à distance ont été identifiés comme impliqués dans ce contrôle
d’expression.
Ce projet a pour but d’étudier l’implication de ‘cis-ruption’, c'est-à-dire de
dysfonctionnement d’un élément cis-régulateur, dans la mucoviscidose ou dans ses formes
frontières. Nous chercherons d’une part à mieux documenter les régions cis-régulatrices du
gène CFTR dernièrement décrites. D’autre part ces éléments cis-régulateurs seront
séquencés chez des patients atteints de mucoviscidose ou d’une CFTR-RD (CFTR-Related
Disorder) pour lesquels au moins une mutation n’a pas été identifiée ou chez des patients
présentant des phénotypes extrêmes.
L’importance de l’implication de ‘cis-ruption’ dans les pathologies liées au gène CFTR,
portera tout d’abord sur une étude approfondie des régions cis-régulatrices précédemment
identifiées. Cette étude s’appuiera sur l’innovant outil de génie génétique : le système
CRISPR/Cas9. Nous pourrons ainsi jouer sur ces éléments de régulation à distance du gène
CFTR pour précisément comprendre leur rôle et implication dans l’expression du gène.
Depuis plus de vingt ans, la prise en charge de l’étude du gène CFTR au sein du laboratoire,
nous a permis de constituer une collection d’ADN d’environ 2000 patients. Des régions cis-
régulatrices seront séquencées chez des patients mucoviscidosiques ou atteints de formes
atténuées, présentant des manifestations cliniques en inadéquations avec les mutations dont
ils sont porteurs, ou porteurs d’un génotype incomplet.
Grâce au système CRISPR/Cas9 nous allons documenter plus précisément
l’implication et le rôle de nouvelles régions régulatrices du gène CFTR. Cela devrait permettre
de mieux comprendre et prendre en charge les pathologies du CFTR.
Avec ces travaux nous comptons décrire pour la première fois des pathologies du CFTR
comme des ‘cis-ruption disorders ’.
De cette manière nous espérons expliquer des cas de patients, atteints de mucoviscidose ou
de formes frontières, jusqu’à maintenant non élucidés en retrouvant des variations dans ces
séquences régulatrices distantes. Ces altérations pourraient également justifier des

différences phénotypiques entre des patients porteurs de mutations identiques dans le gène
CFTR.
L’identification de nouvelles régions, situées à n’importe quel endroit sur le génome, et
intervenant dans la régulation du gène CFTR pourrait apporter de nouvelles informations sur
des effets modificateurs et ainsi ouvrir de nouvelles voies de recherche sur les corrélations
génotype/phénotype.
Dans le cas de diagnostic non élucidé, la recherche de mutations dans ces régions cis-
régulatrices pourrait être préconisée.
De plus, ces régions, régulant à distance le gène CFTR, pourraient être demain la cible de
petites molécules thérapeutiques permettant de stimuler son expression voire de restaurer une
expression stable chez certains patients.