mucoviscidose II

Mucoviscidose
Génétique
Maladie récessive autosomique : Parents sains mais hétérozygotes, enfant malade :
homozygote pour l’allée muté. Transmission horizontale. Consanguinité
Le gène responsable de la mucoviscidose a été identifié en 1989 : CFTR et code pour une
protéine transmembranaire de 1 480 acides aminés qui est un canal chlorure régulé par
l’AMPc (Adénosine MonoPhosphate cyclique) Ce canal est un régulateur d’autres canaux, en
particulier des canaux sodiques ou le canal chlorure à rectification sortante.
Plus de 1800 mutations ont été décrites au sein du gène CFTR. Il existe une mutation
majoritaire : la délétion F508del correspondant à la perte d’une phénylalanine en position 508
de la protéine Le type de mutations, leurs fréquences varient beaucoup selon l’origine
géographique et ethnique des patients
Les mutations sont réparties en cinq classes selon l’impact qu’elles produisent sur la fonction
de la protéine :
classe 1 : absence d’expression de la protéine CFTR
classe 2 : anomalies de repliement et de trafic intracellulaire de la protéine (ex : F508del)
classe 3 : impactent la régulation de la protéine CFTR.
classe 4 : affectent la conductance du canal CFTR.
classe 5 : affectent la transcription.
Diagnostic moléculaire :
Devant un tableau clinique de suspicion de mucoviscidose, on recherche la présence de
mutations les plus fréquentes par des kits permettant d’identifier rapidement une trentaine de
mutations. Cette étude permet dans 60 % des cas d’établir le génotype du patient. Les deux
mutations sont alors identifiées ; elles sont soit identiques et le patient est homozygote pour la
mutation considérée, soit différentes et le patient est dit hétérozygote composite.
Si les deux mutations ne sont pas identifiées, l’étude du gène est poursuivie par séquençage
des exons du gène CFTR. Dans 95 à 98 % des cas, les 2 mutations sont identifiées.
L’identification des mutations permet de proposer un diagnostic prénatal.
Dépistage néonatal
Recherche d’une hypertrypsinémie à J3. Ce test était sensible, mais peu spécifique. Il a donc
été proposé d’ajouter la recherche des mutations fréquentes.
Ce dépistage permet un diagnostic précoce avec orientation des enfants malades auprès des
CRCM : Centres de Ressources et de Compétences sur la Mucoviscidose) pour débuter une
prise en charge précoce.
Cependant, ce test de dépistage conduit à identifier quelques nouveau-nés simplement
hétérozygotes remettant en cause pour certains l’utilité d’un diagnostic moléculaire lors du
dépistage.
Conseil génétique :
Fréquence : un enfant sur 3000 à 1 enfant sur 7000. Une personne sur 30 à une personne sur
35 est hétérozygote. Si les parents sont tous les deux hétérozygotes, le risque d’avoir un
enfant malade est de ¼ quelque soit le sexe. Possibilité de diagnostic prénatal si les mutations

sont connues, le plus souvent sur villosités choriales. Parfois les couples demandent un
diagnostic préimplantatoire.
Forme particulière
L’agénésie des canaux déférents est une cause importante de stérilité chez les hommes. Dans
plus de 50 % des agénésies, on trouve au moins une mutation au sein du gène CFTR et dans
30 % on trouve l’association d’une mutation et d’une seconde anomalie discrète du gène que
l’on qualifie de variant. Le variant le plus fréquent est le variant 5T de l’intron 8 du gène qui
s’accompagne d’un taux diminué d’ARN normalement transcrits et donc d’un taux diminué
de protéine CFTR. Il faut savoir rechercher chez ces hommes une forme de mucoviscidose
pauci-symptomatique et d’autre part d’étudier le gène CFTR chez leur conjointe. Ces hommes
peuvent avoir recours à la technique d’ICSI afin d’avoir des enfants.