Traitement hormonal du cancer du sein

Cancéro D1 GB Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET
Thomas BACHELOT 12/02/08
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Traitement hormonal du cancer du sein
1. L’age Héroïque : 1895-1965
1.1 Des débuts empiriques
1.2 1940-1950 : voie de synthèse des oestrogènes
2. De la mise en place de l’hormonothérapie moderne aux premiers
résultats de l’EBCTG : 1965-1992
2.1 1965 : Description du récepteur à l’estradiol
2.2 Les SERM
2.3 Principes du traitement hormonal du cancer du sein métastatique
2.4 Méta-analyse de l’EBCTG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group)
3. Le développement des Anti-Aromatase de 3° génération et du fulvestran
(1992-2007)
3.1 Les anti-aromatases
3.2 Etudes sur les anti-aromatases (+ annexe 2)
3.3 Essais adjuvants (cf annexe 3)
4. L’hormonothérapie à l’heure de la génomique (2000-2007)
5. Evolution moderne : vers l’intégration de l’hormonothérapie et des
autres thérapeutiques ciblées
6. Évolution moderne : vers l’intégration de l’hormonothérapie et des
autres thérapeutiques ciblées
7. Conclusions
7.1 CONCLUSION 1 : En pratique
7.2 CONCLUSION 2 : Mécanistique
7.3 CONCLUSION 3 : généralités
ANNEXE 1 : ECBTG
ANNEXE 2 : ANTI-AROMATASES
ANNEXE 3 : ESSAIS ADJUVANTS
Premier essai Adjuvant : ATAC
Research Questions: HER2
Etudes des anti-aromatases en séquentiel après Tamoxifene

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Traitement hormonal du cancer du sein
Il y a 3 types de cancers qui sont traités par hormonothérapie : sein, thyroïde et prostate.
Le principe est le même que celui décrit dans ce cours.
Ce cours consiste en une description de l’hormonothérapie au cours du temps.
1. L’age Héroïque : 1895-1965
1.1 Des débuts empiriques
Au départ, les hypothèses ne reposent sur aucun rationnel biologique : on ne sait pas ce qu’est
une hormone, ni à quoi sert un testicule, ni à quoi ça marche.
Au 19° siècle, des améliorations spontanées de cancer du sein avaient été décrites après la
survenue de la ménopause
A la fin du 19°, Beatson pense qu’il existe une relation entre cancer du sein et lactation : la
lactation améliore le cancer du sein. Il sait aussi qu’il existe une relation entre lactation et
ovaires chez les vaches : elle n’est pas sous contrôle neurologique et il a connaissance des
pratiques vétérinaires australiennes qui consistent chez la vache juste après la mise bas à
pratiquer une ablation des ovaires pour obtenir une lactation indéfinie.
→ Beatson en 1895 réalise la première ovariectomie : il pratique l'ablation des ovaires chez
une jeune malade présentant un cancer du sein métastatique et observe une disparition des
métastases pendant plusieurs années. Cette théorie était véritablement visionnaire à une
époque où les notions de glandes endocrines, de récepteurs hormonaux ou d’inhibiteurs
enzymatiques étaient inconnues. Cela confirme la théorie empirique de départ. Il s’agit du
premier traitement anti-cancéreux médical efficace, c’est le début de l’hormonothérapie.
En 1905 De Courmelles réalise en France la première irradiation ovarienne. Le taux de
réponse est de 33%.
Il existe un parallèle entre la progression de la science fondamentale et la progression de la
cancérologie.
En 1910, on étudie le premier modèle murin : la castration est utilisée en prévention du cancer
du sein.
1930, on découvre les hormones sexuelles, elles sont produites par les ovaires et stimulent la
croissance mammaire (et les cancers). On montre aussi que les cancers murins sont induits par
des oestrogènes.
En 1939, des études sont menées sur la testostérone : on en donne a
- des femmes, l’effet est positif (cela améliore leur cancer du sein) (pré-ménopause, RR =
21%)
- des hommes, l’effet est positif (cela améliore leur cancer de la prostate)
En 1944, une autre étude est menée : elle montre que quand on donne des de fortes doses
d’oestrogène à des femmes la réponse est également positive (Ménopause, RR = 37%). Ce
résultat est paradoxal : la réponse est due à la saturation des récepteurs.

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1.2 1940-1950 : voie de synthèse des oestrogènes
En 1940-1950, la voie de synthèse des oestrogènes est décrite :
- Les 2 hormones (oestrone et oestradiol) dérivent du cholestérol,
- L’oestradiol provient de la testostérone, elle est sécrétée dans les ovaires,
- L’oestrone provient de l’androsténedione, elle est sécrétée par les surrénales.
Ce schéma devient la base de l’hormonothérapie.

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On peut ainsi définir de nouvelles thérapeutiques hormonales pour traiter le cancer du sein :
- Ablation des surrénales et des ovaires : Surrénalectomie en 1947 : (RR : 32%)
- OU ablation de l’hypophyse (il n’y a donc pas de stimulation surrénalienne et
ovarienne) : Hypophysectomie en 1953 (RR : 36%)
Autres traitements mis en place :
- 1950 : corticoïde (RR : 0-10%)
- 1960 : Progestatif (RR : 30%)
2. De la mise en place de l’hormonothérapie moderne aux
premiers résultats de l’EBCTG : 1965-1992
En 1965, on décrit le récepteur à l’oestradiol (RE ou ER)
En 1970, on décrit l’Aminogluthétimide (inhibiteur surrénalien, RR : 30-50%)
En 1973, on décrit le Tamoxifène (Premier SERM, RR : 33%)
En 1975, on décrit le récepteur à la progestérone (PR)
En 1976, on décrit des analogues de la LH-RH
En 1992, on réalise la Méta-analyse de l’EBCTG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative
Group)
2.1 1965 : Description du récepteur à l’estradiol
Le RE est un récepteur nucléaire, c'est-à-dire un facteur de transcription. On peut ainsi doser
les RE sur les cellules cancéreuses.
E2
E2•ER
E2•ER
Chromatine
PgR mitose
noyau
RNA
ER
+
E2
Description de ER et PR

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Mécanisme d'action de l‘oestradiol : activation du signal de transduction
De nombreuses
connections et
interactions existent
entre cette voie de
l'activation et
d'autres voies
d'activation du
signal de
transduction.
Ces
communications
sont, à l'étage
moléculaire, de
nouvelles cibles
thérapeutiques en
association à
l'hormonothérapie.
La liaison
cytoplasmique de l’estradiol sur le RE dissocie le récepteur de son chaperon protéique
cytoplasmique. Le complexe estrogène-récepteur pénètre alors dans le noyau et se lie à
l’ADN pour initier la transcription génique. La transcription est catalysée par l’ARN
polymérase II met en jeu un complexe de plusieurs protéines. Le dimère récepteur est activé
par phosphorylation et forme avec des protéines coactivatrices un complexe qui se fixe sur les
éléments de réponse estrogénique (ERE) du domaine de liaison à l’ADN . Parallèlement des
corépresseurs sont liés à un promoteur de l’ADN, et interagissent directement avec le
récepteur, ils peuvent aussi être en compétition avec les coactivateurs du récepteur : il existe
un équilibre entre coactivateurs et corépresseurs pour réguler l’activité estrogénique.
In fine la transcription nécessite la stabilisation du complexe d’initiation, un remodelage de la
chromatine et des interactions avec d’autres facteurs.