Traitement hormonal du cancer du sein

Cancéro D1 GB
Thomas BACHELOT
Louise GENESTIER Emilie SAHUGUET
12/02/08
Traitement hormonal du cancer du sein
1. L’age Héroïque : 1895-1965
1.1 Des débuts empiriques
1.2 1940-1950 : voie de synthèse des oestrogènes
2. De la mise en place de l’hormonothérapie moderne aux premiers
résultats de l’EBCTG : 1965-1992
2.1 1965 : Description du récepteur à l’estradiol
2.2 Les SERM
2.3 Principes du traitement hormonal du cancer du sein métastatique
2.4 Méta-analyse de l’EBCTG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group)
3. Le développement des Anti-Aromatase de 3° génération et du fulvestran
(1992-2007)
3.1 Les anti-aromatases
3.2 Etudes sur les anti-aromatases (+ annexe 2)
3.3 Essais adjuvants (cf annexe 3)
4. L’hormonothérapie à l’heure de la génomique (2000-2007)
5. Evolution moderne : vers l’intégration de l’hormonothérapie et des
autres thérapeutiques ciblées
6. Évolution moderne : vers l’intégration de l’hormonothérapie et des
autres thérapeutiques ciblées
7. Conclusions
7.1 CONCLUSION 1 : En pratique
7.2 CONCLUSION 2 : Mécanistique
7.3 CONCLUSION 3 : généralités
ANNEXE 1 : ECBTG
ANNEXE 2 : ANTI-AROMATASES
ANNEXE 3 : ESSAIS ADJUVANTS
Premier essai Adjuvant : ATAC
Research Questions: HER2
Etudes des anti-aromatases en séquentiel après Tamoxifene
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Traitement hormonal du cancer du sein
Il y a 3 types de cancers qui sont traités par hormonothérapie : sein, thyroïde et prostate.
Le principe est le même que celui décrit dans ce cours.
Ce cours consiste en une description de l’hormonothérapie au cours du temps.
1. L’age Héroïque : 1895-1965
1.1 Des débuts empiriques
Au départ, les hypothèses ne reposent sur aucun rationnel biologique : on ne sait pas ce qu’est
une hormone, ni à quoi sert un testicule, ni à quoi ça marche.
Au 19° siècle, des améliorations spontanées de cancer du sein avaient été décrites après la
survenue de la ménopause
A la fin du 19°, Beatson pense qu’il existe une relation entre cancer du sein et lactation : la
lactation améliore le cancer du sein. Il sait aussi qu’il existe une relation entre lactation et
ovaires chez les vaches : elle n’est pas sous contrôle neurologique et il a connaissance des
pratiques vétérinaires australiennes qui consistent chez la vache juste après la mise bas à
pratiquer une ablation des ovaires pour obtenir une lactation indéfinie.
→ Beatson en 1895 réalise la première ovariectomie : il pratique l'ablation des ovaires chez
une jeune malade présentant un cancer du sein métastatique et observe une disparition des
métastases pendant plusieurs années. Cette théorie était véritablement visionnaire à une
époque où les notions de glandes endocrines, de récepteurs hormonaux ou d’inhibiteurs
enzymatiques étaient inconnues. Cela confirme la théorie empirique de départ. Il s’agit du
premier traitement anti-cancéreux médical efficace, c’est le début de l’hormonothérapie.
En 1905 De Courmelles réalise en France la première irradiation ovarienne. Le taux de
réponse est de 33%.
Il existe un parallèle entre la progression de la science fondamentale et la progression de la
cancérologie.
En 1910, on étudie le premier modèle murin : la castration est utilisée en prévention du cancer
du sein.
1930, on découvre les hormones sexuelles, elles sont produites par les ovaires et stimulent la
croissance mammaire (et les cancers). On montre aussi que les cancers murins sont induits par
des oestrogènes.
En 1939, des études sont menées sur la testostérone : on en donne a
- des femmes, l’effet est positif (cela améliore leur cancer du sein) (pré-ménopause, RR =
21%)
- des hommes, l’effet est positif (cela améliore leur cancer de la prostate)
En 1944, une autre étude est menée : elle montre que quand on donne des de fortes doses
d’oestrogène à des femmes la réponse est également positive (Ménopause, RR = 37%). Ce
résultat est paradoxal : la réponse est due à la saturation des récepteurs.
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1.2 1940-1950 : voie de synthèse des oestrogènes
En 1940-1950, la voie de synthèse des oestrogènes est décrite :
- Les 2 hormones (oestrone et oestradiol) dérivent du cholestérol,
- L’oestradiol provient de la testostérone, elle est sécrétée dans les ovaires,
- L’oestrone provient de l’androsténedione, elle est sécrétée par les surrénales.
Ce schéma devient la base de l’hormonothérapie.
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On peut ainsi définir de nouvelles thérapeutiques hormonales pour traiter le cancer du sein :
- Ablation des surrénales et des ovaires : Surrénalectomie en 1947 : (RR : 32%)
- OU ablation de l’hypophyse (il n’y a donc pas de stimulation surrénalienne et
ovarienne) : Hypophysectomie en 1953 (RR : 36%)
Autres traitements mis en place :
- 1950 : corticoïde (RR : 0-10%)
- 1960 : Progestatif (RR : 30%)
2. De la mise en place de l’hormonothérapie moderne aux
premiers résultats de l’EBCTG : 1965-1992
En 1965, on décrit le récepteur à l’oestradiol (RE ou ER)
En 1970, on décrit l’Aminogluthétimide (inhibiteur surrénalien, RR : 30-50%)
En 1973, on décrit le Tamoxifène (Premier SERM, RR : 33%)
En 1975, on décrit le récepteur à la progestérone (PR)
En 1976, on décrit des analogues de la LH-RH
En 1992, on réalise la Méta-analyse de l’EBCTG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative
Group)
2.1 1965 : Description du récepteur à l’estradiol
Le RE est un récepteur nucléaire, c'est-à-dire un facteur de transcription. On peut ainsi doser
les RE sur les cellules cancéreuses.
Description de ER et PR
PgR mitose
E2
E2
+
RNA
Chromatine
ER
E2•ER
E2•ER
noyau
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Mécanisme d'action de l‘oestradiol : activation du signal de transduction
De nombreuses
connections et
interactions existent
entre cette voie de
l'activation et
d'autres voies
d'activation du
signal de
transduction.
Ces
communications
sont, à l'étage
moléculaire, de
nouvelles cibles
thérapeutiques en
association à
l'hormonothérapie.
La
liaison
cytoplasmique de l’estradiol sur le RE dissocie le récepteur de son chaperon protéique
cytoplasmique. Le complexe estrogène-récepteur pénètre alors dans le noyau et se lie à
l’ADN pour initier la transcription génique. La transcription est catalysée par l’ARN
polymérase II met en jeu un complexe de plusieurs protéines. Le dimère récepteur est activé
par phosphorylation et forme avec des protéines coactivatrices un complexe qui se fixe sur les
éléments de réponse estrogénique (ERE) du domaine de liaison à l’ADN . Parallèlement des
corépresseurs sont liés à un promoteur de l’ADN, et interagissent directement avec le
récepteur, ils peuvent aussi être en compétition avec les coactivateurs du récepteur : il existe
un équilibre entre coactivateurs et corépresseurs pour réguler l’activité estrogénique.
In fine la transcription nécessite la stabilisation du complexe d’initiation, un remodelage de la
chromatine et des interactions avec d’autres facteurs.
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Avant la description de RE, il y a des caractéristiques cliniques de description des cancers du
sein hormonosensibles :
o Plus fréquents chez la femme âgée
o Long intervalle libre de maladie (≥ 3 ans) entre la découverte de la tumeur mammaire
et l’apparition de métastases
o Sites Métastatiques particuliers : Os, Peau, Ganglions (les localisations viscérales
(poumon, foie) sont moins souvent hormonosensibles)
o Évolution Indolente sur des années.
Après la description de RE (et la généralisation de leurs dosages : années 80) : la description
des cancers du sein hormonosensibles est corrélée à la présence/absence du RE :
o ER+ / PR+ : RR = 78% de réponse positive avec un traitement par œstrogène pour une
femme RE+ et PR+
o ER+ / PR- : RR = 34%
o ER- / PR+ : RR = 45% (nombres faibles de femmes de ce type)
o ER- / PR - : RR = 10%
On peut donc dire que l’hormonothérapie devient une thérapeutique ciblée !
Avant la description du récepteur au RE, l’hormonothérapie agissait de façon empirique.
Après, on connaît la définition biologique de la cible de l’hormonothérapie (c’est le RE) :
cette cible est surexprimée dans les cellules cancéreuses. Il faut donc l’inhiber pour diminuer
(et traiter) le cancer.
2.2 Les SERM
SERM = Selective Estrogen-Receptor Modulators
= Modulateurs Sélectifs des RE
Ces sont à la fois des anti- et des pro- oestrogènes : cela dépend des co-activateurs.
Ce sont des ligands non stéroïdiens capables de se lier à RE. Bien que leur structure diffère
sensiblement la conformation moléculaire de l’estradiol, les SERM peuvent se lier sur le
domaine de liaison du récepteur d’estrogène et exercer une action thérapeutique
Le tamoxifène est antagoniste des estrogènes dans certains tissus comme le sein et agoniste
dans d’autres comme l’utérus (risque de cancer de l’utérus) et l’os (réduction de l’ostéoporose
après la ménopause). Le Tamoxifen est actuellement le seul SERM commercialisé pour le
traitement du cancer du sein.
Il se lie au récepteur des oestrogènes au niveau du cytoplasme, migre vers le noyau, mais il
n'y a pas/peu de transcription comme normalement avec les oestrogènes. Ainsi, le récepteur
est bloqué et l'hormone naturelle n'exerce plus aucune activation de la transcription au niveau
du noyau. Le tamoxifène bloque les cellules cancéreuses en G1, ce qui aboutit à une apoptose
des ces cellules cancéreuses.
Il agit à plusieurs niveaux :
- Inhibition des cellules tumorales
- Inhibition des récepteurs hypothalamiques, résultant
réactionnelle (femme pré-ménopausée)
- Effet protecteur osseux
- Effet stimulateur utérin
- Effet vasculaire oestrogene-like
- Possible simulation tumorale après sélection clonale
en une
hyper-œstrogénie
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L'effet le plus gênant est l'augmentation faible mais statistiquement significative de la
fréquence des cancers de l'endomètre chez la femme ménopausée. Un autre effet secondaire
décrit est l’augmentation du risque d'accidents thrombo-emboliques, incluant thrombose
profonde et l’embolie pulmonaire.
Structure chimique des SERM (tamoxifène, torémiphène et raloxifène) comparée au 17bEstradiol
Mode d’action des SERM sur le RE
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2.3 Principes du traitement hormonal du cancer du sein métastatique
-
-
-
Pour une femme pré-ménopausée :
o Castration (abalation des ovaires)
o ou Tamoxifène (ce qui revient à faire une castration chimique)
o ou le plus souvent association des 2
Femme ménopausée :
o Tamoxifène
o ou oestrogène
o ou aminoglutéthimide
o ou progestatifs
Bithérapie < traitement séquentiel
RR diminue avec le nombre de lignes (c'est-à-dire le nombre de traitements
successivement employés) 40 % → 20% → 10% → 5%
2.4 Méta-analyse de l’EBCTG
Collaborative Group)
(Early
Breast
Cancer
Trialists'
On a réalisé de nombreuses études de suppression ovarienne et de tamoxifen en situation
adjuvante. Leurs résultats individuels restent discutables, la lumière viendra de la première
méta-analyse de l’EBCTG en 1992 (30 000 patientes)
Conclusions partielles
La castration définitive est efficace. Elle diminue le risque annuel de rechute et de décès par
cancer du sein de 31 % et de décès quelle que soit la cause de 28 %. Ces résultats sont très
significatifs. La méta-analyse a montré que le bénéfice absolu se confirme au fil du temps
(avec un suivi de 15 ans), tant pour les rechutes que pour la survie globale et la survie
spécifique. Celle-ci augmente de 10 % à 15 ans (59,4 vs 49,1 %).En revanche, la castration
n’apporte pas de bénéfice supplémentaire quand elle est associée à la chimiothérapie (CT).
Le traitement adjuvant par tamoxifène diminue les rechutes et les décès de façon significative.
L’étude indirecte de l’influence de la durée du traitement adjuvant par tamoxifène suggère
qu’un traitement de 5 ans est plus efficace qu’un traitement de 2 ans, lui-même plus efficace
qu’un traitement d’1 an.
L’étude NSABP B-14 chez des malades avec des tumeurs RE + et sans envahissement
ganglionnaire axillaire montre une détérioration de la survie sans rechute et de la survie
lorsqu’on prolonge la durée d’administration du tamoxifène adjuvant à dix ans au lieu de cinq.
C’est à la suite de cette étude que la durée standard d’administration du tamoxifène a été de 5
ans en adjuvant.
L’utilisation du tamoxifène chez les femmes dont les tumeurs sont RE– ne modifie pas le
nombre de rechutes
Les bénéfices obtenus par un traitement adjuvant de 5 ans de tamoxifène chez les patientes
RE+ sont retrouvés quels que soient l’âge et le statut ganglionnaire.
L’association du tamoxifène à la CT augmente le bénéfice en réduisant les rechutes (35 %) et
les décès (30 %) alors que l’association d’une castration à la CT n’améliore pas les résultats
obtenus par la CT seule.
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La prise de tamoxifène pendant 5 ans diminue le risque de présenter un cancer du sein
controlatéral. L’augmentation de la durée du traitement adjuvant par tamoxifène entraîne une
diminution supplémentaire de ce risque.
Le traitement adjuvant par tamoxifène entraîne une augmentation du taux de cancer de
l’endomètre qui persiste pendant 15 ans.
Cependant, il a été constaté que le cancer de l’endomètre reste suffisamment rare pour ne pas
influencer de façon significative la survie spécifique.
De la même façon, l’augmentation des accidents thromboemboliques n’augmente pas la
mortalité des patientes sous tamoxifène.
Conclusion
- Le traitement adjuvant par suppression ovarienne définitive diminue les rechutes (31 %) et
les décès (31 %) chez les patientes pré-ménopausées
- Le traitement adjuvant par suppression ovarienne temporaire diminue les rechutes (15 %)
et les décès (15 %*) chez les patientes pré-ménopausées.
- L’association de la suppression ovarienne à la CT ne semble pas avoir d'intérêt, ni en
terme de SSR, ni en terme de survie globale
- Le traitement adjuvant par tamoxifène diminue les rechutes (43%) et les décès (22%) chez
les patientes RH+, quels que soient l’âge et le statut ganglionnaire
- En revanche, il n’améliore pas les résultats chez les patientes RH–
- L’association du tamoxifène à la CT chez les patientes RH+ améliore encore les résultats
en diminuant les rechutes (35 %) et les décès (30 %)
- La durée optimale du traitement adjuvant par tamoxifène est de 5 ans (20 mg/j)
- Le tamoxifène diminue le risque de cancer controlatéral
- Il augmente le risque de cancer de l’endomètre et d’accident thromboembolique, qui
restent cependant rares
Pour ceux que cela intéresse, voir en fin de ce cours les graphiques et tableaux amenant aux
conclusions de l’EBCTG (mais c’est pas hyper intéresssant…)
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3. Le développement des Anti-Aromatase de 3° génération et du
fulvestran (1992-2007)
3.1 Les anti-aromatases
Production des oestrogènes
L’aromatase est une P450 monooxydase
Les androgènes précurseurs obligatoires subissent 3 hydroxylations successives
On retrouve des aromatases aussi bien dans les ovaires que dans les surrénales (aromatases
périphériques) : elles sont responsables des transformation qui aboutissent respectivement à
l’œstrogène et à l’oestradiol.
Les estrogènes sont sécrétés principalement par les cellules des thèques et de la granulosa
ovariennes de la femme non ménopausée, mais aussi par les glandes surrénales, le tissu
adipeux et le tissu mammaire, expliquant que des quantités non négligeables d’estrogènes
soient sécrétées chez la femme ménopausée.
Les androgènes (Androsténedione et testostérone) sécrétés à partir du cholestérol, sont les
précurseurs obligatoires des estrogènes qui sont synthétisés par une aromatase (une P450
monooxygénase) présente dans les ovaires, les glandes surrénales, le tissu adipeux,
l'hypothalamus les cellules de Leydig testiculaires et dans une moindre mesure dans les
muscles, les fibroblastes et les tissus cancéreux. L’estrone et l’estriol sont formées dans le foie
à partir de l’estradiol.
L'estradiol stimule la croissance des cellules glandulaires mammaires en se liant à un
récepteur nucléaire (de la superfamille des récepteurs stéroïdiens). Le complexe récepteur
hormone vient reconnaître des séquences de liaison sur l'ADN, et active la transcription de
nombreux gènes spécifiques dont plusieurs ont été séquencés.
Les protéines estrogéno-induites ont des fonctions diverses : facteurs de croissance (EGF,
IGF1, TGFa ), oncogènes (c-fos, c-myc, c-myb), protéases (cathepsine D, activateur du
plasminogène), récepteurs stéroïdiens (de la progestérone), protéine S2 dont le rôle reste
inconnu...
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Les anti-aromatases (AI ou IA) sont très actives sur les aromatases surrénaliennes et peu
actives sur les ovariennes. De ce fait, la réponse varie en fonction de l’état hormonal de la
femme :
- Avant la ménopause : les oestrogènes sont fabriqués par les ovaires et les surrénales. Les
anti-aromatases diminuent les aromatases périphériques mais de manière insuffisante pour
traiter le cancer,
- Après la ménopause : les oestrogènes sont fabriqués uniquement par les surrénales :
l’action des anti-aromatases est donc possible.
Origine double des oestrogènes : Préménopause:
Origine unique des oestrogènes : Ménopause
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Mécanisme d’action des inhibiteurs stéroïdiens et non stéroïdiens de l’aromatase
Stéroidiens
Non stéroidiens
Hèm
Hème
Fe2+
e
I.A.
I.A.Stéroïdien
Stéroïdien::
Inhibition
irréversible
Inhibition
irréversible
IA
Androstènedione
Aromatase
exeIA
mestane
Aromatase
Androstènedione
Hèm Hème
e
I.A. Stéroïdien :
Inhibition réversible
On distingue 2 catégories anti-aromatases
- les anti-aromatases de type I, de nature stéroïdienne, regroupant les produits qui se lient
sur le site d'action de l'enzyme qui transforme les androgènes en oestrogènes, de façon
irréversible (inhibiteurs suicides) : pour pouvoir transformer à nouveau les androgènes en
oestrogènes, les cellules cancéreuses doivent synthétiser à nouveau de l'aromatase (dont
formestsane (Lentaron®) exémestane (Aromasine ®))
- les anti-aromatases de type II agissent sur la réductase du cytochrome P450, qui
constitue le co-enzyme du complexe enzymatique ayant l'activité aromatase, de façon
réversible et temporaire (dont anastrozole (Arimidex ®) létrozole (Fémara ®))
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Taux d’oestrogène intra mammaire : patientes non ménopausées et ménopausées
Préménopause
2
Postménopause
2
0
pmol/mL
Stimulation
estrogénique
PARACRINE
1
L
1
F
Synthèse d’estrogène
Par le tissu graiseux
0
Taux sérique
d’estrogène
Concentration
d’estrogéne
Dans le tissu mammaire
O = ovulation; L = lutéale; F = folliculaire.
Taux sérique
d’estrogène
Concentration
d’estrogéne
Dans le tissu mammaire
Les cancers estrogéno-dépendants nécessitent la présence d’un taux significatif d’estrogène
pour proliférer.
On constate que :
- pré-ménopause : les estrogènes sont principalement synthétisés dans les ovaires et
atteignent le tissu mammaire par voie sanguine, les taux sériques fluctuant avec les cycles
menstruels [phase ovulatoire ~ 2 pmol/ml, phase lutéale ~ 1.2 pmol/ml, phase follicullaire
~ 0.7 pmol/ml]. Le taux moyen dans le tissu graisseux mammaire est ~ 0.8 pmol/g.
- post-ménopause : alors que le taux circulant d’estrogènes est effondré ~0.1 pmol/ml, le
taux moyen dans le tissu graisseux mammaire est similaire à celui observé chez la femme
avant la ménopause (~ 0.8 pmol/g).
- De même les taux d’estrogènes sont identiques chez les femmes ménopausées et non
ménopausées dans le tissu cancéreux mammaire.
Ceci résulte de la présence d’aromatase dans le tissu graisseux mammaire et dans les cellules
tumorales elles mêmes. L’aromatase du tissu graisseux est à l’origine d’un effet paracrine des
estrogénes.
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Oestradiol sérique
(pg/ml)
Efficacité des inhibiteurs de l’aromatase
Importance majeure du statut ménopausique :
- L’efficacité des anti-aromatases de 3ème génération semble supérieure à celle du traitement
témoin,
- Les AI 3G rendent quasiment indosable l’oestradiol chez la femme ménopausée.
400
400
300
300
200
200
100
100
Témoins
AI 3 ° G
Pré-ménopause
Témoins
AI 3 ° G
Post-ménopause
3.2 Etudes sur les anti-aromatases (+ annexe 2)
Voir en annexe 2 des études comparant les anti-aromatases à d’autres traitements. J’y ai mis
les graphiques et tableaux montrés par le prof, il n’y a pas toujours de commentaires désolé…
(Je n’ai pas tout compris, et il n’a pas tout décrit et en plus ce n’est pas hyper intéressant).
Voici quelques conclusions que l’on peut tirer :
Pour le cancer du sein métastatique (Anastrozole vs. Tam) l’anastrozole augmente la Survie
Sans Récidive par rapport au tamoxifène, quand on étudie les patientes ER+ uniquement.
Letrozol vs. Tamoxifen première ligne métastatique : la survie sans “cross over” est augmenté
avec le Femara
On note une augmentation de survie des patientes métastatiques en pratique clinique courante
traitées après 1994, car dès 1994 on a traité en fonction des récepteurs aux hormones (RH) et
non plus de façon empirique.
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3.3 Essais adjuvants (cf annexe 3)
Ici je n’ai mis que les conclusions, pour le détail voir l’annexe 3, tous les graphiques ne sont
pas en annexe car il n’a pas tout décrit en cours. Donc si certains les veulent absolument
amenez moi une clé usb, je me ferai un plaisir de vous donner cette merveille d’épidémiologie
et de méta-analyse !!
Premier essai Adjuvant : ATAC
L’effet en adjuvant des anti-aromatases est supérieur à celui du Tamoxifène, mais
l’association des 2 traitements est meilleure (sauf pour les cancers métastatiques).
L’Arimidex diminue le risque de métastase et de cancer du sein controlatéral
Il n’y a pas de différence significative entre ARIMIDEX et le tamoxifène en terme de survie
globale, ce qui n’a rien de surprenant. Il est important de prendre en compte que dans l’étude
ATAC, les patientes ont un relativement bon pronostic avec 61% de N- et 64% de tumeurs 
2cm. De plus, il a fallu 7 ans pour démontrer un avantage en survie globale du
tamoxifène versus placebo dans l’étude NASBP-B14.
Il est donc encore trop tôt pour voir l’impact d’ARIMIDEX sur la survie car le nombre
d’événements rapportés est insuffisant à ce stade (411 vs 420). Le suivi des patientes
continue encore 5 ans avec des analyses régulières prévues (suivi de 10 ans au total)
Cependant, dans la méta-analyse de l’EBCTCG, la corrélation entre le taux de récidive et
la mortalité a été bien établie dans le cadre du traitement hormonal adjuvant. On peut
donc supposer que le bénéfice déjà démontré pour ARIMIDEX en terme de diminution du
risque de récidives sera associé à une amélioration significative de la survie globale par
rapport au tamoxifène.
Les hazards ratios pour la survie sans maladie et le temps jusqu’à progression sont en faveur
du létrozole.La survie globale est en faveur du létrozole, sans atteindre la significativité
statistique.
Le bénéfice d’ARIMIDEX est retrouvé dans tous les sous groupes de patientes (RE+/ RP+ et
RE+/ RP-) avec un bénéfice encore plus important dans le sous groupe RE+/ RP-.
Research Questions: HER2
- Y a t il une prevue de la résistance au tamoxifen dans les tumeurs ER+/HER2+ ?
- Quel est le bénéfice du letrozole vs. tamoxifen pour les patients avec des tumeurs ER+ /
HER2+ par rapport à ceux avec des tumeurs ER+ / HER2- ?
Conclusions
- Le statut PgR n’influe pas sur le bénéfice du letrozole par rapport au tamoxifen
- La supposée hormono-résistance des tumeurs ER+/HER2+ reste à prouver.
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Etudes des anti-aromatases en séquentiel après Tamoxifene
Phase III randomisée en Double Aveugle
Patientes Ménopausées sous Tamoxifène Adjuvant (depuis Minimum 2 ans et Maximum 3
ans et un mois) comparant poursuite Tamoxifène versus Exemestane
Durée Totale de Traitement = 5 ans
Objectif principal  Survie sans récidive
 Efficacité : Exemestane > TAM
– Réduction risque de rechute = 33 %
– Bénéfice absolu = 4,7 % en DFS à à 3 ans
– Réduction cancer du sein controlatéral = 56 %
– Amélioration marginale de la survie : HR 0,83 p = 0,08
 Tolérance
– À court terme Exemestane est bien tolérée
Faut-il traiter après 5 ans de TAM ? MA-17
- Antiaromatases SUPÉRIEURES à Tamoxifène
 En comparaison directe
 En substitution après 2 à 3 ans de tamoxifène
 En allongement de la durée de l’hormonothérapie
- Diminuent les Cancers Controlatéraux
- TOLÉRANCE meilleure que Tamoxifène (on y vient..)
Les Inhibiteurs de l’Aromatase augmentent-ils le risque cardiovasculaire ?
- Métabolisme des lipides
- Effets anti-oxydants
- Effets hormonaux
- Effets anti-inflammatoires
→ Effet protecteur coronarien « potentiel » du Tamoxifene
→ Mais augmentation connue des AVC & des thromboses veineuses
→ Réduction de 50% des événements thrombo-emboliques veineux
→ Pas d’augmentation significative des accidents coronariens par rapport à un médicament
« protecteur coronarien »
→ Rester tout de même prudent, continuer de recenser les problèmes et étudier les
modifications lipidiques liées à ces médicaments
IA et Fulvestran : conclusions
- Métastatique :
o Les IA améliorent la survie
o Utilisés en première ligne
o Utilisation successive possible (Stéroïdiens/non stéroïdienS)
o Le Fulvestrant est une drogue comme une autre
- Adjuvant :
o Les AI améliorent la SSR et probablement la survie
o Indiqués d’emblée pour les femmes ménopausées
o Indiqués en relais pour les femmes en péri ménopause
o Aucune donnée en pré ménopause
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4. L’hormonothérapie à l’heure de la génomique (2000-2007)
Pour une tumeur, on étudie l’ensemble des gènes exprimés et on peut voir lesquels le sont
plus ou moins.
Pour le cancer du sein les gènes les plus exprimés sont : ESR1, ERB2 et MKI67 (pour la
prolifération). Ces gènes étaient déjà connus (gènes impliques dans les RE) avant l’arrivée des
méthodes de génomique et l’on croyait que l’on en mettrait d’autre en évidence. Eh bien
non !!
L’hormonothérapie à l’heure de la génomique
- Les données génomiques modernes confirment l’importance de l’activation des RH dans
la carcinogenèse de certaines tumeurs mammaires
- Ceci est intellectuellement satisfaisant aux vues de l’efficacité de ces traitements et
l’intérêt de la sélection des malades
Clustering non supervisé d’échantillons de tumeurs mammaires (expression ARNm) =
schéma d’une puce à ADN
(clusters of known genes correlate with biological status evaluated by standard procedures)
ESR1
ERBB2
MKI67
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Luminal A
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Luminal B
ERBB2
Basal
Normal
Phénotypes cellulaires
Ils sont de 5 catégories, en fonctions des
gènes possédés :
- Luminal A
- Luminal B
- ERB2
- Basal
- Normal
Le type de phénotype est identifié par
analyse de la puce à ADN : cela dépend des
gènes exprimés.
Perou, Nature 2000
Sous classes tumorales géniques : détermination phénotypique
Luminal A, B
ERB-B2
Basal
RE+ RP+
REx RPx HER-2 +
RE- RP- HER-2 –
Sous classes tumorales géniques : corrélation pronostique
ER+
ER+
ER- PgR- HER2-
Il y a 2 types de cellules épithéliales
dans la glande mammaire : cellules
basales et cellules luminales. Elles se
distinguent par leurs caractéristiques
immuno-histochimiques, les cellules
luminales
ont
la
particularité
d’exprimer le RE.
HER2+
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5. Evolution moderne : vers l’intégration de l’hormonothérapie et
des autres thérapeutiques ciblées
En 1980, on décrit les ER et PR.
Puis on décrit ensuite les co-régulateurs, ce qui permet de comprendre les différents
mécanismes d’action.
Rôle des corégulateurs de RE dans la transactivation des gènes
Le corépresseur N-Cor et les autres facteurs associés (mSin3A et HDAC-1) liés au dimère
estradiol-récepteur fixé sur l’élément de réponse estrogénique de l’ADN (ERE) entraîne la
déacétylation des histones et une forte fixation du complexe RE-ERE, empêchant la
transcription.
La fixation au dimère du coactivateur AIB en place de HDAC-1 permet l’acétylation des
histones et libère les résidus de la machinerie de transcription pour RE.
Transcription Génique Directe par l‘oestradiol :
activation de protéines membranaires
1. Activation classique des récepteurs nucléaires
2. Activation de récepteurs d‘oestradiol incorporés dans la
membrane cellulaire: la fixation du ligand sur ces
récepteurs en coopération avec d'autres protéines
membranaires activent directement des cascades de
signaux d'initiation.
3. Activation par l‘oestradiol d'autres protéines
membranaires (telle GPR30 par ex), capable d'activer
directement des cascades du signal d'initiation.
L'activation des signaux d'initiation conduit à la
transcription génique.
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Relation ER/AKT-mTOR-Cytokine-RMTK
Mais encore….(Hanahan, Cell, 2000)
On sait maintenant que les RE interviennent dans tout le métabolisme de la cellule.
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Mécanismes de l’hormonorésistance
- Perte d'expression ou de fonction du récepteur aux estrogènes 
- Modulation de l'expression du récepteur aux estrogènes  (ER)
- Altération des protéines de co-régulation d'ER
- Tolérance pharmacologique
- Implication d'autres voies d'activation cellulaires :
 Récepteurs à tyrosine kinase (HER1, HER2….)
 Phosphoinositidyl-inositol-3-OH kinase (PI3K)
6. Évolution moderne : vers l’intégration de l’hormonothérapie et
des autres thérapeutiques ciblées
Premiers essais :
- Association tamoxifene ou AI et SMTK d’HER1 : peu démonstratif (méta et néoadjuvant)
- Tumeurs métastatique HER2+ : Étude tandem
SMTK est un inhibiteur de la Tyrosine Kinase d’HER1
HER1 est un récepteur à Tyrosine Kinase transmembranaire : c’est un récepteur à EGF
(Endithelium Growth Factor)
Étude TAnDEM
Patientes HER2+ RH+
Traitement en 1ère ligne (n=208)
- Anastrozole 1mg/j et Trastuzumab 2mg/kg
- Ou Anastrozole 1mg/j
Croisement possible pour Trastuzumab
Étude TANDEM : survie sans progression
1,0
Événements SSP médiane
0,8
Pr
o
ba
bil
ité
87
99
0,6
p
IC95
4,8 mois
2,4 mois
3,77,0
2,04,6
0,0016
0,4
0,2
0,0
Nombre à
risque A + H
A
0
5
10
15
20
25
10
3
10
4
48
36
31
22
17
9
14
5
13
4
30 35
Mois
11
2
9
1
40
45
50
55
60
4
0
1
0
1
0
0
0
0
0
SABCS 2006 - Abstract 3
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Celecoxib et Exemestane vs Placebo et Exemestane
Première ligne métastatique
(Goupe GINECO, G Freyer)
167 patientes inclus / 342 attendus
RR :
E + Clelecoxib
E + Placebo
E + Celecoxib = 35%
E + Placebo = 20%
p= 0,035
En projet : Anti-mTOR + Tam
(Groupe GINECO)
PHASE II RANDOMISÉE
Patientes Métastatiques ayant déjà reçu un AI (en adjuvant ou métastatique)
n= 55
A : Tamoxifene
n= 55
B : Tamoxifene + RAD 001
Autre approche : association d’hormonothérapie (peu de succès jusqu’a maintenant !)
Progression sous anastrozole ou letrozole
n=250
Fulvestrant
n=250
Fulvestrant
+ Anastrozole
n=250
Exemestane
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7. Conclusions
7.1 CONCLUSION 1 : En pratique
Traitement hormonal du cancer du sein :
 Présence de récepteurs hormonaux ce qui permet une thérapeutique ciblée
 Il y a plusieurs traitements disponibles :
– castration,
– SERM,
– antiaromatases,
– progestatifs,
– anti oestrogènes purs (fulvestrant)
 Pour le cancer métastatique : intérêt ++ de réaliser plusieurs lignes successives
 Un traitement adjuvant est possible pour toutes les tumeurs R+
– Postménopause = anti-aromatases (durée à préciser)
– Préménopause = tamoxifène (anti-aromatases associées à la suppression de la
fonction ovarienne à l’étude)
7.2 CONCLUSION 2 : Mécanistique
Hormonothérapie dans le cancer du sein : quelles leçons en tirer pour les traitements ciblés ?
1) Les thérapeutiques ciblées sont efficaces : elles agissent sur les RE qui sont la cible à
inhiber.
2) La même cible peut être atteinte avec différentes molécules ayant différents
mécanismes d’action
3) Les résultats sont meilleurs pour les formes peu avancées (tumeurs de faible volume)
4) La mise au point d’un test fiable pour identifier la cible chez les patientes est
fondamentale. C’est ainsi que l’hormonothérapie a fait des grands progrès en
découvrant les RH.
5) Le test sélectionne les non-répondeuses,
les patientes ER- ne répondent pas à l’hormonothérapie
les patientes ER+ répondent à plus de 60%
6) Nécessité de comprendre l’interaction de la cible avec d’autres facteurs cellulaires
7.3 CONCLUSION 3 : généralités
L’hormonothérapie dans le cancer du sein :
• A été le premier traitement médical du cancer
• A évolué sur un siècle en suivant directement les progrès de la biologie
• A été la première thérapeutique ciblée
• Il n’y a aucune raison que cela s’arrête
Ouf !! c’est la fin d’un cours hyper chiant
où il faut surtout retenir les principaux types
de traitements et les mécanismes
(et surtout pas les études…)
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