III. Anti-muscariniques - Cours de PCEM2 2009/2010 à Amiens

Pharmacologie. Lionel Hary.
ACETYLCHOLINE
I. Généralités
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Synthèse à partir de choline et d’AcCoA (choline-acétyl-transférase, étape limitante).
Choline :
o Alimentaire.
o Issue de la glycine.
o Recaptée après dégradation.
Dégradation par l’acétylcholinestérase (tissus nerveux, globules rouges) et pseudocholinestérases (plasma, cœur) en choline et acide acétique.
1. Implications et récepteurs
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Parasympathique : récepteur post-ganglionnaire muscarinique.
o M1.
o M2 : ouverture canal potassique, inhibition adényl-cylase, cœur.
o M3 : phospholipase C, augmentation des IP3, miscimes lisses, sécrétions.
o M4-M5.
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Ganglion :
o Récepteur nicotinique (canal ionique sodique).
o Récepteur M1.
Plaque motrice :
o Récepteur nicotique, sous-type différent.
SNC :
o Récepteurs muscariniques M1, etc.
o Récepteurs nicotiniques.
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2. Principaux effets
a. Effets muscariniques
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Cœur (M2) :
o Bradycardie.
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o Diminution de la force de contraction.
Vaisseaux : vasodilatation (liée à la fabrication et libération de NO).
Muscles lisses (m3) :
o Contraction des bronches et du tube digestif.
o Relaxation des sphincters et des sphincters du tube digestif.
Sécrétions augmentée (M3) : salive, bronches, sueur, lacrymales.
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b. Effets nicotiniques
Stimulation ganglionnaire : mise en jeu des voies ortho et parasympathiques.
Plaque motrice : contraction du muscle squelettique.
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Apprentissage.
Hypothermie.
Tremblements.
Convulsions.
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c. Effets centraux
II. Acétylcholinomimétiques
1. Acétylcholinomimétiques directs
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Acétylcholine utilisée pour l’exploration fonctionnelle de la réactivité bronchique, mais on
préfère la métacholine (plus stable, arrive plus facilement aux muscles bronchiques).
Métacholine.
Pilocarpine : traitement du glaucome pour permettre une diminution de la pression
intraoculaire.
o Seule : Isopto-pilocarpine® ou Pilo®.
o Ou associée à β-bloquant : Carpilo® ou Pilobloq®.
Effet de la pilocarpine :
o El : sécrétion lacrymale, spasme, accommodation, cataracte, décollement rétine, passage
systémique éventuel.
o Cl : irridocyclites (myosis indésirables).
Nicotine :
o Stimulation ganglionnaire parasympathique et orthosympathique.
o Stimulation centrale, toxicité.
o Traitement arrêt tabac (nombreuses présentations).
2. Acétylcholinomimétiques indirects
a. Anticholinestérasiques (inhibiteurs de destruction de l’acétylcholine)
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Réversibles :
o Eséridine (Génésérine®)
o Effets : augmentation du péristaltisme du tube digestif, favorise la
bronchoconstriction., augmentation des sécrétions, myosis , bradycardie,
favorise la transmission neuromusculaire.
o Passe la barrière hémato-encéphalique.
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o Traitement : atonie intestinale, glaucome, myasthénie, décurarisation (cf. infra).
o Néostigmine (Prostigmine®) :
o Moins d’action cardiovasculaire et sur l’œil.
o Ne passe pas la barrière hémato-encéphalique.
o Plus active sur le tube digestif et la vessie.
o Médicaments utilisés dans la maladie d’Alzheimer (tacrine abandonnée : toxicité
hépatique).
o El : en particulier liés à l’augmentation d’acétycholine.
o TD : diarrhées.
o SNC : confusion hallucinations.
o CV : bradycardie.
o Incontinence, douleurs musculaires, antagonisme avec atropiniques.
Irréversibles :
o Organophosphorés : insecticides, gaz de combat.
o Prioderm® : malthion.
o Traitement de la pédiculose.
o Intoxication :
o Effetrs muscariniques, nicotiniques centraux.
o Réaction des cholinestérases par contrathion ®.
b. Augmentation de la libération
Prépilsid® cisapride.
Prokinétique.
Renforce la motricité du tube digestif.
Augmentation de pression du sphincter bas œsophagien.
Traitement du reflux gastro-œsophagien.
Métabolisme inhibable (antifongiques « azolés » ; macrolides).
III. Anti-muscariniques
1. Atropine
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Effets sur le SNA :
o Accélération cardiaque.
o Dépression des centres vasomoteurs à forte dose.
o S’oppose à la vasodilatation par acétylcholine.
o S’oppose à la broncho-dilatation par acétylcholine.
o Diminution du tonus du tube digestif, uretère, vessie (antispasmodique).
o Réduction des sécrétions.
o Œil : mydriase, augmentation de la pression intraoculaire.
Effets sur le SNC :
o Dépression des centres impliqués dans le contrôle musculaire exemple :
antiparkinsoniens).
o Forte dose : stimulation, délire, hyperthermie.
Utilisations :
o Traitement des douleurs spasmodiques des fibres musculaires lisses.
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o Anesthésiologie : prévention de bronchospasme, bradycardie.
o Traitement des intoxications (digitalgiques, anticholinestérasiques).
Atropine Lavoisier®.
Atrope Faure® collyre, ophtalmologie (mydriase).
Composant de Diarsed®, anti-diarrhéique.
Effets indésirables : sécheresse de la bouche, constipation, tachycardie.
Contre-indications : glaucome, hypertrophie prostatique.
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Atropiniques
Molécules à « action plus spécifiques ».
Même effets indésirables et contre indications.
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Anti-nauséeux
Scopolamine Scopoderm® dispositif transdermique, mal des transports.
Effets indésirables : atropiniques.
SNC : sédatif.
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Antispasmodiques
Scopolamine :
o Scopoderm® traitement excès de sécrétions salivaires.
o Scoburen® traitement symptomatique de douleurs à localisation digestive ou
gynécologique.
Spasmodex® Riabial® :
o Tube digestif.
o Service médical rendu ?
Ditropan® : traitement incontinence urinaire.
Tous les antispasmodiques ne sont pas (uniquement) atropiniques.
Cf. papavérine (musculotrope).
Tiémonium Visceralgine® : partiellement anti-cholinergique.
Musculotropes :
o Spasfon® Dicetel® Duspatalin® Debridat®.
o Traitement des spasmes musculaires douloureux : tube digestif, voies urinaires, utérus.
« Bronchodilatateurs »
Ce ne sont pas des bronchodilatateurs réels mais des anti-bronchoconstricteurs produite par
l’acétylcholine.
Oxitropium Tersigat®
Ipatropium Atrovent®
Aérosols : prévention de bronchospasme cholinergique (asthme).
Antiparkinsoniens
Le contrôle de l’activité musculaire se fait normalement sur une double commande d’activation :
des voies cholinergiques et des voies dopaminergiques.
Déséquilibre central de la balance dopamine/acétylcholine dans le contrôle d’activité motrice.
Artane® Akinéton® Lepticur®
Permet aussi le traitement des dyskinésies induites par les neuroleptiques (bloquants
dopaminergiques).
Résumé
Penser aux effets atropiniques de tous ces produits.
Et d’autres médicaments (des antidépressuers, des neuroleptiques, etc.).
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2. Antagonistes nicotiniques
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a. Gangloplégiques
Inhibition du parasympathique et de l’orthosympathique.
Effets selon le système dominant.
Plus utilisés (sauf pharmacologie expérimentale).
b. Inhibiteurs récepteurs nicotiniques, plaque motrice : curarisants
Utilisation pour lever le tonus musculaire (anesthésie chirurgicale, endoscopie, etc.).
Ordre d’atteinte : œil, tête et cou, abdomen, membres, muscles respiratoires, diaphragme
(assistance respiratoire).
Récupération en sens inverse.
Acétylcholino-compétitifs
Antagonistes type curare (d-tubocurarine).
Antagonisme avec les anticholinestérasiques.
Synergie avec aminosides, tétracyclines, magnésium, anesthésiques volatils.
Liste des médicaments : n’en retenir qu’un ou deux
o Pavulon® pancuronium.
o Norcuron® vécuronium.
o Tracrium® atracurium.
o Esmeron® rocuronium.
o Mivacron® mivacurium.
o Nimbex® cisatracurium.
Utilisation par anesthésiologiste.
Mode d’élimination variable.
Dose d’induction et réadministration.
Effets indésirables : tachycardie, hypotension, libération d’histamine, bronchospasme, choc
anaphylactique.
Cholinomimétique
Suxaméthonoium, célocurine®
Dépolarisant : équivalent excès d’acétylcholine, désensibilisation des récepteurs, action brève
(3min) car hydrolyse par pseudo-cholinestérases sériques (attention au déficit).
Ici dès la première dépolarisation le produit reste, donc la cellule musculaire reste dépolarisé et
on ne peut pas restimuler (recontracter le muscle. C’est donc un produit d’action assez courte
car le produit rapidement hydrolysé par des pseudo-cholinestérases.
Potentialisation par anticholestérasiques.
Effets indésirables : muscariniques (bradycardie, bronchospasme) voire nicotiniques.
Note : le pyrantel (Combantrin® Helmintox®) est un antihelminthique bloquant la jonction
neuromusculaire (et inhibant les cholinestérases) et très peu résorbé par le tube digestif.
3. Inhibiteur de libération d’acétylcholine
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Toxine botulique, Botox®.
Enzyme hydrolysant des protéines nécessaires à la migration et à l’exocytose des vésicules :
paralysie des muscles.
Administratioon locale : atrophie musculaire.
Traitement dystonies, torticolis spasmodique, hémi-spasme facial (traitement de rides).
Attention à sa diffusion.
Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010.