Pharmacologie. Lionel Hary. ESSAIS PRECLINIQUES Avant étude chez l’homme - - Evaluation d’activités et de toxicités de molécules susceptibles de devenir des médicaments. Aspects qualitatifs et quantitatifs. Caractérisation des effets, mécanismes d’action, prévision d’effets secondaires, pharmacocinétique, relations doses/effets, puissance, efficacité, comparaisons ... Pharmacologie expérimentale : o In vivo chez des animaux. o In vitro : organes isolés, cultures cellulaires, etc. En parallèle : o Toxicité. o Galénique. o Synthèse, pureté, stabilité, formes d’administration, etc. Essais pharmacologiques chez l’animal - - Espèces (rat, souris, cobaye, porc, singe, chien, chat lapin, etc.). Extrapolation à l’homme ? Variabilité : réponse moyenne caractéristique de l’espèce (lots d’animaux homogènes). Reproductibilité expérimentale. Référence : comparé la molécule testée à une molécule qui existe déjà (molécule de référence). Animaux sains. Au fil des années, les études ont été faites sur des animaux pathologiques : o S élection génétique ou induction. o Hypertendus. o Obèses. o Epileptiques. o Cancéreux. o Diabétiques. Conditions expérimentales très variables selon la classe du médicament.. A l’initiative du « promoteur ». Comparaison à « référence ». Toxicité - Réglementations : o Deux espèces (un rongeur, un non rongeur). o Deux voies d’administrations (celle prévue, celle de la meilleure résorption). Toxicité aigue : 1 dose DL 50 (dose létale 50%) (mg/kg). Observation sur période (14j) de mortalité, symptomatologie, ..., dose maximale tolérée ? - Toxicité chronique. Administrations réitérées ; - Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Pharmacologie. Lionel Hary. - Plusieurs doses (« gamme pharmacologique »). « subaiguë » 2/4 semaines : cas d’utilisation ponctuelle. « long terme » quelques mois : traitement chronique prévu. - Observations Comportement, croissance, mortalité, altérations fonctionnelles ? Prélèvement biologiques, histologiques. En fin de période d’administration et plus tard (réversibilité ?). Prédiction d’accidents rares ? Transposabilité de « non toxicité » ? Toxicité importante : abandon sauf si c’est le premier médicament actif potentiellement dans une pathologie particulière. Alors il y a une comparaison du rapport bénéfice-risque. Essais de toxicités spécifiques - - - Fertilité (traitement avant et après accouplement). Tératogénèse : o Nécessité d’espèces prolifiques. o Plusieurs générations. Mutagénèse. Cancérogénèse. Mêmes réflexions de transpositions. Coûts. L’ensemble des données est un pré-requis pour les études cliniques ultérieures dont les participants médicaux doivent avoir connaissance. QE : Si question à l’examen sur ce chapitre, question rédactionnelle et non QCM. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010.