III. Antagonistes - Cours de DCEM1 Amiens

Pharmacologie – Lionel Hary.
Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011.
ADENOSINE
Adénomimétiques, Antagonistes
I. Introduction
1Métabolisme
- Présent partout.
- Hydrolyse de l’AMP.
- Groupes phosphates.
- Transformation en inosine (puis hypoxanthine) ou AMP.
- Adénosine libéré durant ischémie à partir de l’AMP.
- Demi-vie de 1 seconde (métabolisme, capture par les globules rouges).
- Neuromodulateur du SNC ?
2. Récepteurs effets
- Récepteurs purinergiques P1.
- Types :
o A1 : inhibition adényl-cyclase, ouverture canaxu potassiques.
o A2 : activation adényl-cycléase.
o A3.
A1
A2
Cœur
Ralentissement rythme
Inotrope négatif
Vaisseaux
Vasoconstriction
Vasodilatation
Bronches
Contraction
Dilatation
Thrombocytes
Anti-agrégant
Mastocytes
Dégranulation
SNC
Sédation,
Anticonvulsivant,
Diminution libération de
neuromédiateur
Stimulations,
Augmentations libération de
neuromédiateur
Sécrétions intestinales
Inhibition

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II. Adénosinomimétiques
1. Adénosinomimétiques diretcs
- Adénosine Kronisin®.
o Anti-arythmisant.
o Traitement de tachycardie.
- Adenosine monophosphate Adényl® :
o Proposé cimlme veino-tonique (mécanisme ?).
- ADP agrégant plaquettaire.
- ATP striadine® :
o Traitement de tachucardoes paroxystiques type Bouveret.
o Ne pénètre pas les cellules. Atépadène® utilisé dans traitement dorsalgies.
o ATP agit sur des récepteurs membranaires type P2.
2. Adénosinomimétiques indirects
- Dipuridamole Persantine®.
o Inhibition de recapture d’adénosine.
o Prévention d’accidents thromboemboliques (efficacité limitée).
- Pentostatine Nipent®.
o Inhibition du catabolisme de l’adénosine (adénosine déaminase).
o Cellule privée d’inosine et métabolites (cf. synthèse protéines).
o Effet antinéoplasique et immunodépresseur.
o Potentialisation des effets de l’adénosine et de ses analogues antiviraux et
immunosuppresseurs.
o Toxicité, imitation. Traitement de leucémies à tricholeucocytes.
III. Antagonistes
- Des récepteurs A1.
- Augmentation d’activité adényl cyclasique.
- Bases xanthiques.
- Caféine (CH3 en 1, 3 et 7), théophylline (CH3 en 1 et 3), théobromine (CH3 en 3 et 7).
1. Effets de caféine et théophylline
- Inhibition des récepteurs A1 :
o Accélération du rythme cardiaque.
o Effet antagoniste de la bronchoconstriction chez l’asthmatique.
o Stimulation SNC : vigilance.
o Stimulation respiratoire centrale.
- Inhibition des phosphodiestérases (concentration élevée, AMPc augmente).
- Augmentation du calcium intracellulaire (force de concentration augmenté).
- Inhibition de libération d’autacoïdes (effet type cromoglycate).
- Potentialisation d’activité de certains antalgiques (?) (caféine).

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2. Relations PK-PD
- Théophylline Utilisé pour les asthmatiques.
- Mesure du FEV (= volume d’expiration forcée). Droite en pointillé = mesure globale de
l’évolution.
-  Si on augmente la posologie on augmentera les effets.
-  chez tous les sujets chez qui on n’a pas observé d’effet indésirable la concentration était
inférieure à 20μg/mL (sauf 2 exceptions).
- Donc fourchette de concentration dans le plasma entre 10 à 20μg/mL.
o En dessous : pas d’effet.
o Au dessus : effet indésirable.

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- Augmentation de la concentration plasmatique (ordonnée) en relation avec l’augmentation en %
de la posologie (abscisse).
- Cinétique non linéaire : molécule essentiellement éliminée par métabolisme avec saturation des
systèmes enzymatique.
- De plus certains de ces systèmes enzymatiques peuvent voir leur activité modulée (induction ou
inhibition enzymatique).
- Il n’est donc pas possible de prévoir la concentration plasmatique de théophylline 
surveillance nécessaire !!!
3. Pharmacocinétique
- Biotransformation multiples.
- Possibilité d’induction et d’inhibition enzymatique.
- Demi-vie très variable (3 à 20h).
- Suivi thérapeutique.
- Concentration plasmatique souhaitée : 10 à 20μg/mL (10).
4. Indications
- Bronchodilatation.
- Stimulation ventilation (la caféine chez nouveau-né, à 8 à 15mg/L, est meilleure pour cette
indication).
- Stimulation vigilance.
- Stimulation érythropoïétine.
5. Effets indésirables
- SNC : excitation insomnie, tremblements, convulsions.

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- Cœur : tachycardie, arythmie.
- Nausées, vomissements.
- Valables pour caféine.
6. Présentation
- Théophylline.
o Dilatrane® sirop, suppositoire, LP.
o Euphylline LA ®.
o Tédralan®.
o Théostat Lp®.
o LA et LP pour diminuer le nombre de prises (et maximum moins haut).
- Caféine injectable.
o Caféine présente dans de nombreuses présentations (stimulations, douleurs, etc.).
- Dértivé théophulline : bamyfylline.
o Trentadil® : injectable, comprimé, suppositoire.
IV. Remarques
- Pentoxyphylline Torental® :
o Vasodilatation.
o Modifications de déformabilité érythrocytaire.
- Autres inhibiteurs de phosphodiestérase :
o PDE type 3 : inotropes positifs.
o PDE type 5 : Viagra®.