Bibliographie DHEA - Unaformec-Ile-de

AFMC LAGNY le 13 09 2004
SOIREE GYNECOLOGIE LA MENOPAUSE
NOUVELLES RECOMMANDATIONS
MME Claudette LANTY gynécologue à CHLMV
10 millions de femmes ménopausées en France 50 % sous THS arrêt spontané de 25%
Adresse du site AFEM : http://www.menopauseafem.com
WHI étude 2002 :
Pas de prévention cardio-vasculaire
Augmentation risque du cancer du sein
Mais biais :
âge des patientes et ttt dont œstrogènes différents (équins), et ttt tout venant sans ttt des st
Quelques critiques des Etudes WHI et MWS glanées aux Journées de Sénologie de l'Hôpital St Louis jeudi
dernier :WHI :
- il semblerait qu'il y ait eu des "mic mac" de procédure dans le rappariement des cas traités et des
cas-témoins en cours d'étude- parmi les cas-témoins certaines avaient pris un THS antérieur
également dont il n'y a pas de renseignement précis
- comment se fait-il qu'il n'y ait pas d'augmentation des carcinomes in situ?
lors du 1er rapport (2002), il est fait mention d'un effet-durée de la prise du THS, cet effet a
disparu du rapport suivant...
MWS étude 2003
Augmentation risque cancer sein (diagnostique plus avancé)
Mais
Observationnel seul questionnaire
Effet promoteur car les femmes n’étaient pas forcement suivies
MWS : entre autres très nombreuses critiques méthodologiques,
- on peut se demander comment il se fait que le délai d'apparition des cancers du sein soit de 1,2 ans
quand on sait qu'il faut en moyenne 7 à 8 ans pour qu'une tumeur soit détectable : il s'agissait donc
de cancers largement préexistants à l'étude
comment ont-ils été dépistés puisque la périodicité des mammographies dans cette enquête était de
trois ans ?
Beaucoup ont dit de cette dernière étude qu'elle était entachée de trop lourdes erreurs et qu'on
devrait la considérer comme fausse.
HERS
Pas de diminution du risque cardio-vasculaire chez patientes avec atcd
Augmentation incidence cardio-vasculaire si pas ATCD
Cas clinique n°1 « les cellules se cachent pour mourir »
Madame G. Danielle, 55 ans Ménopausée depuis 2 ans
Antécédents :
 Familiaux : RAS
 Personnels :
۰ HTA traitée,
۰ Hypercholestérolémie traitée,
۰ hystérectomie totale pour ménorragies (fibromes multiples) à 45 ans,
۰ seins mastosiques, denses à la mammographie ; biopsie récente d’un nodule mammaire douteux :
hyperplasie épithéliale simple
Plaintes : Fatigue, irritabilité anormale vis à vis des enfants, du mari, du travail, sueurs nocturnes importantes
et bouffées vasomotrices diurnes très gênantes à la moindre contrariété.
Veut un THS mais crainte++du cancer du sein.
Peut-on lui prescrire un THS ? (Quels sont les risques vasculaires ? mammaires ?)
Si oui, lequel ?
1-risque vasculaire :
La présence de facteur de risque cardio-vasculaire modéré et isolé (hypertension, hypercholestérolémie,
tabagisme, surpoids) ne constitue pas, en l’état de la littérature, une contre-indication majeure et permanente à la
prescription d’un THS.
2-risque mammaire :
1. On peut prescrire un THS chez les femmes à risque faible ou modéré de cancer du sein.
2. Il faut suspendre le THS avant une mammographie chez ces femmes.
3. Peser les Indications du THS
- Tenir compte du risque relatif et de l’incidence par tranche d’âge pour prendre en compte le risque
absolu
- Tenir compte de la diminution du risque de cancer du colon.
4. Informer la patiente
Hyperplasie épithéliale simple # atypique : ATYPIQUE = risque de transformation cancéreuse
Seins douloureux : arrêt THS
Seins mastosiques = -difficiles à surveiller d’autant plus si THS : il faut arrêter le THS 1mois avant
mammographie
-critères de mauvais pronostic pour le cancer du sein
Risque absolu de faire un cancer du sein dans les dix ans :
site Internet score de GAIL (accord professionnel) http://bcra.nci.nih.gov/brc/questions.htm
Sous THS oestroprogestatif, le sur-risque de cancer du sein (RRx1,27) apparaît à partir de 5 ans (le risque relatif
n’est pas augmenté à 3 ans)
Pas d’augmentation du risque avec oestrogènes seuls (femmes hystérectomisées) -sauf pour la MWS.
Recommandations :
Indications du THS : symptômes désagréables du climatère à la dose minimale efficace.
Essai d’arrêt progressif une fois par an pour juger de la disparition éventuelle des symptômes. Si ceux-ci
réapparaissent, reprise du THS à la nouvelle dose minimale efficace.
indication prévention ostéoporose abandonnée dans les recommandations
THS : protecteur du cancer du colon (oestro-progestatifs)
Question de THS continu ou discontinu
Continu : les patientes sont soulagées des règles
Discontinu : intérêt de l’apoptose
Cas clinique n°2 « tu joues avec nos nerfs »
Madame L. Bénédicte 48 ans 55kg pour 1 m 55
Antécédents : Embolie pulmonaire en 1989 lors d’une intervention chirurgicale ; une grossesse auparavant et
deux ensuite sans problèmes (deux césariennes) ainsi que plusieurs interventions chirurgicales; mastose avec
mastodynies depuis toujours traitées par progestatifs androgéniques sans incident veineux.
En cours de ménopause (aménorrhée de 3 mois).
Plaintes : Bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, insomnies.
Désire être soulagée.
Discussion : Peut-on considérer que la ménopause est installée ?
En admettant que la patiente est ménopausée, peut-on lui donner un THS ? Bilan préalable ? Quel traitement ?
Ménopause : 1 an d’aménorrhée … Une particularité française, le test au progestatif : en période ménopausique
précoce, progestatif 10 jours par mois. Si les règles ne reviennent pas pendant 3 mois successifs, on considère
que la patiente est ménopausée.
Mais des grossesses surviennent lors de la 1ère année de ménopause.
THS
ANAES-AFSSAPS : Il est recommandé de ne pas prescrire de THS à des femmes présentant un antécédent de
maladie veineuse thrombo-embolique (grade A).
Pas interdit par les sociétés savantes :
En cas d’antécédents personnels de thrombose veineuse ou d’antécédents familiaux de thrombose avant l’âge de
50 ans, il conviendra d’entreprendre une recherche systématique d’une thrombophilie. Si un traitement hormonal
est prescrit, on préférera pour les estrogènes les voies non orales1.
Les contre-indications à l’utilisation du traitement hormonal 2 :
Porphyrie cutanée
Cancer du sein diagnostiqué ou suspecté
Tumeurs estrogéno-dépendantes
Maladies cardiovasculaires
Maladies veineuses thrombo-emboliques
Hémorragie génitale sans diagnostic établi
Maladie hépatique grave
Phytooestrogènes :
1 - Les phyto-œstrogènes sont efficaces:
sur les bouffées de chaleur (BC): pour la majorité des études (mais pas toutes).
sur l'hypercholestérolémie: (encore discuté).
sur les vaisseaux: ils semblent diminuer le risque de MCV.
2 - Les phyto-œstrogènes sont inefficaces
sur l'ensemble des troubles du climatère (autres que les BC)
sur la freination de la perte osseuse chez la femme
3 – Leur effet n'est pas connu
sur les fonctions cognitives..
sur le sein.
Au total, non recommandés par l’AFSSAPS.
Cas clinique n°3 « ostéoporose : et nous on dit quoi ? »
Madame D. Régine 55 ans 68 kg pour 1 m 60
Pas d’antécédent particulier
Ménopause à 52 ans
Quelques bouffées vasomotrices mal calmées par les phyto-oestrogènes qu’elle prend depuis 3 ans.
Pas d’autre plainte.
Ostéodensitométrie demandée à titre systématique :
 Au niveau du rachis, T score = +1,6
 Au niveau fémoral, T score = -2,2
Adressée pour prescription d’un traitement préventif d’ostéoporose
Discussion : Fallait-il demander une ostéodensitométrie ?
Y a-t-il indication à un traitement ?
Quel traitement ?
Conclusions de la deuxième conférence européenne de consensus sur la ménopause qui s’est tenue du 1 er
au 4 mai 2003 à Athènes. Ces recommandations ont été préparées par les membres du Jury du Consensus sous
la coordination du Dr. Henri Rozenbaum le 25 mai 2003
1
2
Ces recommandations ont été préparées par les membres du Jury du Consensus sous la coordination du Dr.
Henri Rozenbaum le 25 mai 2003
Indications de l’ostéodensitométrie (Anaes, 2001) :
- découverte radiologique d’une fracture vertébrale sans caractère traumatique ni tumoral évident
(recommandé) ;
- antécédent personnel de fracture périphérique sans traumatisme majeur (exclues les fractures du crâne,
des orteils, des doigts et du rachis cervical) (recommandé) ;
- antécédents documentés de pathologies potentiellement inductrices d’ostéoporose (hypogonadisme
prolongé, hyperthyroïdie évolutive non traitée, hypercorticisme et hyperparathyroïdie primitive)
(recommandé) ;
antécédents de fracture vertébrale ou du col fémoral sans traumatisme majeur chez un parent du 1er
degré ;
- IMC < 19 kg/m2 ;
- ménopause avant 40 ans quelle qu’en soit la cause ou ménopause iatrogénique ;
- antécédent de corticothérapie prolongée (> 3 mois) à la dose de corticoïde équivalent prednisone
7,5
mg/ jour ;
Indication au traitement en prévention primaire
Vit D et calcium et exercice physique : options de première intention pour l’ANAES.
THS seul a une efficacité démontrée mais n’est plus recommandé dans cette indication par l’ANAES
« Aucune étude n’a démontré l’efficacité des alternatives thérapeutiques (biphosphonates, SERM) dans
la prévention primaire, chez des femmes ménopausées non sélectionnées sur des facteurs de risque
ostéoporotique ou fracturaire3. » Donc pas d’efficacité prouvée en cas de simple ostéopénie (T score entre –1 et
– 2,5)
Raloxifene (EVISTA, OPTRUMA) oestrogénique like au niveau de l’os mais
il donne des bouffées de chaleur
risque thrombo-embolique,
efficacité prouvée sur tassements vertébraux seuls
Di phosphonates seulement s’il existe déjà une atteinte (fracture ou ostéodensitométrie qui montre ostéoporose :
T score < 2,5).
Tibolone (LIVIAL) épargne fracturaire à l’étude
opposition AFEM ANAES dans les recommandations :
« Le Conseil d’Administration de l’AFEM émet les plus grandes réserves et regrette la recommandation de
l’AFSSAPS déconseillant l’emploi du THS en première intention chez les femmes ayant un risque fracturaire
élevé……
Le THS constitue le moyen le plus simple, le plus efficace et le moins coûteux de prévenir l’ostéoporose chez la
femme ménopausée à risque osseux, en particulier dans les années qui suivent la ménopause.
Priver les femmes de cette possibilité de prévention représente un risque potentiel majeur pour la santé des
femmes de notre pays4. »
cas clinique n°4 trophizac (trophicrème et prozac en ovule)
Madame P. Sophie 77 ans, très dynamique. 58 kg pour 1m65 Ménopausée à 50
ans
Antécédents : insuffisance mitrale (RAA dans l’enfance), insuffisance veineuse, hypercholestérolémie.
Traitement actuel : aspirine®, isoptine®, lipanthyl®.
A pris un THS pendant 26 ans.
Sur pression médicale a finalement arrêté le traitement depuis 1 an
Plaintes+++ : dépressive, sans entrain et sans force, dort très mal, irritations vulvaires, cystites à répétition.
Réclame la reprise du traitement
Faut-il faire une prescription de THS ?
Si oui, quelles molécules ?
Si non, quelles alternatives ?
3
ANAES / AFSSAPS / 11 mai 2004. Audition publique - Les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause - Rapport d’orientation
4
Brochure de l'AFEM à l'intention des Gynécologues à propos du THS (Mai 2004)

Le THS augmente le risque de démence chez les femmes de plus de 65 ans (niveau de preuve 1).

Lorsque l’utilisation antérieure du THS date de moins de 5 ans, persistance possible pour quelque temps
d’un sur-risque de cancer du sein.

Ne pas prescrire de THS ou l’arrêter s’il est déjà utilisé, chez des femmes à haut risque cardiovasculaire (défini selon les recommandations en usage) (accord professionnel). L’hypertrophie
ventriculaire (entre autres) est un haut risque cardiovasculaire5.
Prescription du THS
Le point de vue du cardiologue6
THS possible
THS à éviter
THS à discuter
__________________________________________________________________________________________
Risque cardio-vasculaire < 20%
Hypertension
déjà traitée
À traiter
Dyslipidémie
déjà traitée
À traiter
Maladie cardiaque déclarée
Maladie vasculaire cérébrale déclarée
Maladie thrombo-embolique veineuse connue
Anomalies de la coagulation
Risque cardio-vasculaire > 20%
Tabagisme en cours
Diabète
Livial :
Pas, a priori, d’augmentation de cancer du sein -sauf pour la MWS
Etudes en attente vis a vis des risques ou des bénéfices cardio-vasculaires
Améliore l’ostéodensitométrie. Efficacité en prévention du risque fracturaire à l’étude.
LIVIAL améliore la qualité de vie et la libido mais chez la femme plus jeune améliore un peu moins
bien que THS les bouffées de chaleur
Le raloxifène est plus un traitement de l'ostéoporose féminine avec des effets bénéfiques secondaires sur le sein
qu'un traitement de la ménopause puisqu'il n'a aucune action sur les troubles du climatère, au contraire.
La D.H.E.A.
1- Les effets favorables statistiquement significatifs observés ont été une amélioration
des paramètres de la libido chez les femmes de plus de 70 ans et de certains caractères de la peau : hydratation,
pigmentation et épaississement de l'épiderme. (Mais pour certains la sécrétion de sebum n'est rien d'autre que la
preuve de l'activité androgénique de la DHEA.)
Après 70 ans les paramètres biologiques du turn over osseux se sont montrés améliorés.
2- Effets sur l’humeur ? résultats non encore probants, peut-être positifs chez les femmes
3- Risques cardio-vasculaires probables chez la femme
4- Risque potentiel de favoriser les cancers hormono- dépendants
Biblio.
Bibliographie : la tibolone
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6
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D’après P.DEMOLIS
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Bibliographie DHEA
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Les Etudes :
Etude WHI
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d’un traitement hormonal substitutif sur incidence de 7 pathologies : maladies cardio-vasculaires, accidents
vasculaires cérébraux, accidents thrombo-emboliques, fractures du col du fémur, cancers du sein, de
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Etude RUTH
Raloxifene use in the heart
Etude HERS
HERS I : 2763 femmes, d’âge moyen 67 ± 7 ans, présentant une pathologie coronarienne documentée ont été
randomisées pour recevoir soit un placebo, soit 0,625 mg d’estrogènes conjugués (CEE)
HERS II : 2321 femmes de HERS I ont continué en ouvert leur traitement pendant une durée supplémentaire de
2,7 ans
Hulley S.,et al Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in
postmenopausal women. JAMA 1998, 280, 605 –13
Hulley S. et al Noncardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone therapy. JAMA 2002, 288, 58 –
66
Méta-analyse d’Oxford
Le pool de 51 études d’observation a permis de comparer 17949 femmes ayant un cancer du sein à 35916
témoins.
Collaborative Group on Hormonal Factors in breast cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy :
collaborative reanalyse of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 101
411 women without breast cancer. Lancet 1997, 350 1074- 59
MILLION WOMEN Study
Etude d’observation anglaise dont l’objectif était d’évaluer les effets spécifiques des différents types de THS sur
l’incidence et la mortalité du cancer du sein. Pour ceci, 1 084 110 femmes de 50 à 64 ans furent recrutées de
1996 à 2001. Les données sur leur THS ont été obtenues par un seul questionnaire envoyé en même temps que la
convocation pour le dépistage du cancer du sein (par le NHS Breast Screening Programme). Cinquante pour
cent des femmes ont pris un THS.
Beral V Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women study (MWS). Lancet 2003,
362, 419-27
Etude ESTHER
Etude française cas-témoins : 155 femmes ménopausées prenant un THS alors qu’elles avaient déjà fait un
épisode de thrombose veineuse, embolie pulmonaire ou phlébite.
Scarabin P.Y. et al. Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous
tromboembolism risk. Lancet 2003, 362, 428 – 32