V. Les grandes classes d`antibiotiques

Pharmacologie – Charolotte Durand-Maugard.
LES GRANDES CLASSES D’ANTIBIOTIQUES
I. Introduction
L’infection bactérienne
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Bactéries : microorganisme unicellulaire : microorganisme unicellulaire :
o Forme : cocci / bacille.
o Paroi : gram+ / gram -.
Infection : entrée et prolifération d’un agent pathogène dans l’organisme.
Période d’incubation : temps séparant l’exposition à l’agent infectieux des premiers symptômes
(fièvre ou fatigue).
Signes cliniques dépendent de l’équilibre entre virulence du germe et efficacité défenses
immunitaires.
Lutte contre l’infection bactérienne : les antibiotiques
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Antibiotiques :
o Substances naturelles ou synthétiques.
o Ayant l’aptitude de limiter la multiplication de bactéries pathogènes.
o Voire d’éradiquer l’inoculum bactérien.
Mais efficacité uniquement si antibiotique rencontre sa cible.
o Résistance naturelle : cible existante.
o Résistance acquise : cible existante mais rendue inaccessible.
Antibiotique : recul de la mortalité par maladies infectieuses.
Mais prescriptions inadaptées : résistance aux antibiotiques des bactéries.
II. Mécanismes d’actions des antibiotiques
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4 cibles.
Paroi bactérienne : biosynthèse du peptidoglycane.
o β-lactamine et glycopeptide.
Membrane interne : dénaturation phospholipides, perte de perméabilité cellulaire.
o Polymyxine.
Synthèse protéique : ribosome bactérien.
o Macrolide, tétracyclines, aminosides.
Génome bactérien : ARN-polymérase, Adn-gyrase.
o Acide nucléiques : rifampicines, quinolones.
o Acides foliques : sulfamides.
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III. Relation Concentration / effet
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Activité antibactérienne évaluée par un inde microbiologique de sensibilité :
o La CMI concentration minimale inhibitrice : plus faible concentration inhibant croissance
des bactéries.
o La CMB concentration minimale bactéricide : plus faible concentration détruisant >
99,9% des germes.
IV. Choix de l’antibiotique
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Avant l’administration :
o Diagnostic clinique :
o Localisation du germe.
o Evaluation gravité de l’infection et état du malade.
o Si germe accessible :
o Prélèvement.
o Test in vitro den sensibilité à différents antibiotiques : antibiogramme.
Avant résultats du prélèvement : consensus de localisation, contexte et clinique :
o Démarche probabiliste.
V. Les grandes classes d’antibiotiques
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Béta-lactamines.
Aminosides.
Macrolides.
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Quinolones.
Tétracyclines.
Glycopeptides.
Sulfamides.
1. β-lactamines
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Deudx sous familles :
o Pénicillines.
o Céphalosoporines.
Antibiotiques les plus precrits.
a. Mécanisme d’action
Attaque de la paroi bactérienne : inhibition de la synthèse du peptidoglycanne.
o Paroi responsable de la résistance aux tensions osmotiques créées par le milieu intérieur
de l’hôte.
o Action bactéricide (tue les germes, +++ dans les infections graves).
Plus anciennes : les pénicillines
- Pénicilline G : première utilisée.
- En commun :
o Cycle β-lactame frabile.
o Hydrolysage : faible stabilité per os (seulement voie injectable).
o Faible résistance aux pénicillinases.
Ces substances ont un index thérapeutique large (les concentrations efficaces et les
concentrations toxiques sont très éloignées).
b. Indications des pénicilinnes
Spectres pénicillines G :
o Cocci gram + :
o Streptocoques 15-20%.
o Pneumocoques résistants.
o Cocci gram - :
o Gonocoque (15% résistance).
o Méningocoque.
o Spirochètes : treponema pallidum (syphilis).
o Clostridium perfringens.
Indications principales :
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o
o
o
o
Angine aigüe streptococcique.
Septicémie à C. perfingens (gangrène gazeuse), tétanos.
Syphillis, leptospirose.
Prophylaxie du rhumatisme articulaire aigu
c. Effets indésirables et contre-indications des pénicillines
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Effets indésirables :
o Réactions d’hypersensibilité :
o Systémiques (choc anaphylactique) ou plus localisées (œdème de Quincke).
o Cutanées : rash ou érythème urticarien.
o Neurotoxicité :
o Risque de surdosage en cas d'insuffisance rénale (convulsions).
o Adaptation de posologie chez l’insuffisance rénale.
Contre-indications : hypersensibilité aux β-lactamines
d. Les différentes pénicillines et dérivés
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Pénicilline G et V :
o Benzylpénicilline : Pénicilline G 1944.
o Forme orale : Pénicilline V : Oracilline , Ospen.
Groupe M : pénicillines antistaphylococciques.
o Spectre de la péni G mais non inactivés par la pénicillinase staphylococcique.
o Oxacilline : Bristopen.
o Cloxaciline : Orbénine.
Groupe A : de l'amino-benzylpénicilline (Ampicilline) :
o Spectre élargi à certains BG-inactivées par les pénicillinases (y compris Staph).
o Ampicilline : Totapen.
o Amoxicilline : Agram, Bristamox, Clamoxyl,.
o Flémoxine, Gramidil, Hiconcil.
Groupe des acyl-uréido-pénicillines :
o Spectre élargi à certains BGN.
o Inactivées par les pénicillinases (y compris Staph).
o Uréido-pénicillines : Pipéracilline : Pipérilline.
o Carboxy-pénicilline : Ticarcilline : Ticarpen.
Groupe des amidino-pénicillines.
o Spectre limité aux BGN (Entérobactéries).
o Pivmécillinam : Sélexid.
Carbapénèmes.
o Spectre large.
o Grande stabilité vis à vis des βlactamases.
o Imipénème: Tiénam
Monobactams.
o Actif uniquement sur les BGN.
o Y compris Pseudomonas aeruginosa.
o Aztréonam : Azactam
e. Associations de pénicillines
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Aujourd’hui :
o Utilisées en association avec inhibiteurs des β-lactamanases : pénams.
o Activité antibactérienne faible.
o Inhibent la majorité des pénicillinases.
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o
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Oxapénam : acide calvulanique.
o Associé à l’amoxicilline : augmentin, ciblor.
o Associé à la ticarcilline : claventin.
o Pénicilline-sulfones.
o Sulbactam : Bétamase (H).
o Associé à l'ampicilline : Unacim.
o Tazobactam.
o Associé à la pipéracilline : Tazocilline (H).
Restauration de l’activité antibactérienne sur les souches devenues résistantes.
f. β-lactamines : les cephalosporines
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Les cephalosporines : indications
1ère et 2ème generation :
o Infections à Gram + sensibles sphères ORL et bronchique.
o Infections ostéo-articulaires.
o Antibioprophylaxie chirurgicale.
3ème generation :
o Infections ORL, respiratoires, urinaires.
o Infections sévères localisées ou générales à BG-.
o Infections méningées (bonne diffusibilité à travers la barrière hématoencéphalique).
o Infections nosocomiales.
o ↑ résistance certaines espèces nosocomiales = très large utilisation en milieu
hospitalier depuis une 15aine d'années
4ème génération : infections à germes résistants.
o Actives sur les souches résistantes aux céphalosporines de 3e génération.
o Résistent aux beta-lactamases.
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Cephalosporines : pharmacocinetique
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EI/CI des cephalosporines
Effets indésirables (proches pénicillines) :
o Hypersensibilité.
o Croisée avec pénicillines = 10% à 20% environ.
Contre indication : hypersensibilité.
2. Aminosides
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a. Presentations
Aminosides à action locale : pommade.
o Néomycine : Néomycine®.
Aminosides à action systémique : actifs sur les bactéries gram -.
o Gentamycine : Gentalline®.
o Tobramycine : Nebcine®.
o Nétilmicine : Nétromicine®.
o Amikacine : Amiklin®.
o Isépamycine : Isépalline®.
o Streptomycine : Streptomycine®
b.Mécanisme d’action :
Inhibition de la biosynthèse protéique SU 30s du ribosome.
Antibiotiques bactericides.
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c. Pharmacocinétique
Non résorbés par VO.
Élimination rénale :
o Adaptation posologie en fonction clairance créatinine.
o Dosages sériques indispensables.
Diffusion pratiquement nulle dans LCR et tissus adipeux.
o Posologie adaptée au poids maigre
d. Activité antibactérienne
Très actif sur les bacilles gram Streptomycine actif sur les mycobactéries.
Action bactéricide, synergique avec ß-lactamines.
e. EI des aminosides
Accumulation dans le cortex rénal et l’oreille interne.
Ototoxicité :
o Atteinte VIIème paire nerfs crâniens.
o Atteinte vestibulaire et cochléaire.
o Surveiller signe alerte : nausées, bourdonnements oreille.
Néphrotoxicité :
o Gentamycine, tobramycine : +++.
o IR aiguë réversible à l’arrêt du traitement.
3. Macrolides
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Bactériostatiques.
Utilisés en seconde intention par voie orale.
Spectre : grossièrement celui de la pénicilline G.
Tropisme intracellulaire +++.
o Mmunodéprimé.
Inhibent les cytochromes P450 → IM
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a. Présentation
Erythromycine : Erythromycine®
Spiramycine : Rovamycine®
Josamycine : Josacine®
Roxithromycine : Rulid®
Azithromycine : Zithromax®
Clarithromycine : Zeclar®, Naxy®
Dirithromycine : Dynabac®
Midécamycine : Mosil®
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b. Mécanisme d’action
Inhibition de la biosynthèse protéique SU 50s ribosome.
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c.Pharmacocinétique
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Absorbés par VO.
Inhibiteur enzymatique CYP450.
o Interactions Carbamazepine, ciclosporine, warfarine.
Élimination hépatobiliaire.
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d. Effets indésirables
En général, bien tolérés
Troubles digestifs
Toxicité hépatique : en particulier avec l’érythromycine.
4. Quinolones
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Antibiotiques bactericides rapides.
Activité antibactérienne large.
Très lipophiles concentration tissulaire élevée.
1ère generation :
o Traitement des infections urinaires basses non compliquées.
2ème et 3ème génération : activité systémique.
a. Médicaments existants
Première génération :
o Ac. nalidixique (Négram®).
o Ac. pipémidique (Pipram®).
Fluoroquinolones :
o Norfloxacine : Noroxine®.
o Enoxacine : Enoxor®.
o Loméfloxacine : Logiflox®.
o Ciprofloxacine : Ciflox®.
o Ofloxacine : Oflocet®.
o Pefloxacine : Peflacine®.
o Lévofloxacine : Tavanic®.
o Moxifloxacine : Izilox®.
b. Mécanisme d’action
Blocage de l’ARN gyrase (topoisomerase II).
o Perte conformation spatiale ADN.
o Supprime fonctions du génome bactérien
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c. Pharmacocinétique
Absorbés par VO : bonne biodisponibilité
Très lipophiles
Peu liées aux protéines plasmatiques
Elimination urinaire
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d. Interactions médicamenteuses
Par inhibition enzymatique : ↑ taux théophylline
Antiacides : diminution résorption
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e. Indications des quinolones
Effet bactéricide concentration dépendant.
Effet post-antibiotique marqué.
1ère génération :
o Spectre d’activité étroit.
o Infections urinaires basses aigues à Gram – sensibles.
o Enoxacine et norfloxacine : infections urinaires aigues ou récidivantes.
o Spectre antibactérien plus large
2ème et 3ème generation :
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o
o
o
o
Spectre élargi aux bactéries Gram + aérobies.
Infections nosocomiales.
Infections systémiques sévères.
o Septicémies, méningites, endocardites, infections osseuses, etc.
Levofloxacine et moxifloxacine.
o Infections respiratoires.
o Large spectre d’activité contre les Enterobactéries, les Gram + bactéries
atypiques.
f. Effets indesirables des quinolones
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Gastro-intestinaux
SNC :
o maux de tête, vertiges.
Dermatologiques :
o Phototoxicité.
o Eruption erythémateuse maculopapuleuse.
Tendinopathie :
o 2 à 42 jours après le début du traitement.
o Régressent 1 à 2 mois après l’arrêt dans 2/3 des cas.
o +++ sujet âgé, IR, stéroïdes au long cours
Hématologiques :
o Hémolyse (déficit en G6PD), neutropénie, thrombocytopenie
Allongement de l’espace QT
Neurologiques :
o Insomnies, troubles visuels, hallucinations, dépression, convulsions, etc.
o Réversibles à l’arrêt.
5. Tétracyclines
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1ère generation :
o Chlortétracycline, oxytétracycline.
o Ne sont plus commercialisées que sous forme de pommade et de collyre.
o Antibiothérapie locale, ophtalmique ou dermatologique.
o Oxytétracycline en association, sous forme de poudre auriculaire.
2ème generation :
o Doxycycline, lymécyclin, méthylènecycline, minocycline.
a. Mécanisme d’action
Bloquent la synthèse protéique au niveau de la SU 30s du ribosome bactérien.
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b. Indication
Germes à développement intracellulaire.
Notamment manifestations génito-urinaires et respiratoires.
Infections génitales :
o Urétrites, salpingites, orchi-épididymites, prostatites, anorectites.
o Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis et Ureaplasma urealyticum.
o En cas de contre-indication aux pénicillines : syphilis
Brucellose, rickettsioses (fièvre Q), pasteurelloses, borrélioses (maladie de Lyme), leptospiroses,
choléra.
Infections des voies respiratoires :
o 1ère intention pneumopathies à Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Coxiella
burnetti, Mycoplasma pneumoniae.
Acné vulgaire :
o Usage au long cours, à petites doses
Usage local :
o Infections de l’œil.
o Traitement d’appoint des infections cutanées staphylococciques ou streptococciques.
c. Pharmacocinétique
Résorption intestinale réduite par la prise simultanée d’aliments.
Diffusion :
o Très bonne (tissus, lait, barrière placentaire).
o Passage de la BHE insuffisant.
Élimination mixte :
o Filtration glomérulaire rénale.
o Et excrétion biliaire
Métabolisme hépatique :
o Phénobarbital, phénytoine, carbamazépine →diminution t1/2 doxycycline.
d. Effets indésirables ou contre-indications des cyclines
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Effets indésirables :
o Digestifs.
o Photosensibilisation : interdiction exposition solaire.
o Altérations osseuses et dentaires.
o Fixation trame osseuse en phase croissance et email dentaire jaune indélébile.
Contre indications :
o Grossesse (2-3èmes trimestres).
o Allaitement.
o Enfant moins de 8 ans.
o Hypersensibilité.
o Traitement par les rétinoïdes par voie générale.
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6. Glycopeptides
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Vancomycine VANCOCINE®.
Teicoplanine: TARGOCID ®.
Antibiotiques de reserve :
o Utilisés exclusivement en milieu hospitalier.
Antistaphylococciques de reference :
o Staph méti-R.
Mécanisme d’action :
o Inhibiteurs de la synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne
Pharmacocinétique :
o Résorption orale trop faible  Voie injectable.
o Elimination rénale  ajustement poso chez IR.
o bonne pénétration tissulaire sauf dans le LCR.
a. Indications
Infections sévères à staph méthi-R.
Infections à staph Methi-S, streptocoques, pneumocoques si intolérance aux béta-lactamines.
Utilisés en association :
o Association médicaments néphro et/ou ototoxique (aminosides) à éviter.
Vancomycine
o + prophylaxie endocardite infectieuse.
o Par voie orale : colite pseudomembraneuse.
Surveillance de la toxicité :
o Concentrations plasmatiques.
o Fonctions rénale et auditive.
7. Sulfamides
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Sulfamides antibactériens, à différencier des sulfamides hypoglycémiants.
1ers traitements antibactériens à visée systémique (dès1935).
Spectre d’action extrêmement large.
o Mais aujourd'hui résistances acquises.
o Retrait du marché de nombreuses spécialités
5 produits ou associations de produits commercialisés. Les plus utilisés :
o Sulfadiazine = Adiazine®.
o Cotrimoxazole = sulfaméthoxazole (SMZ) + triméthoprime (TMP) = Bactrim®, Eusaprim®.
o Triméthoprime = Wellcoprim®
+ association sulfadoxine + pyriméthamine (Fansidar®).
o Seule indication = paludisme à P. falciparum résistant à la nivaquine
a. Mécanisme d’action
Empêchent synthèse acide folique des bactéries.
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o En se substituant à l'acide para-amino-benzoïque (mb des folates)
Association au triméthoprime.
o Renforce l'action des sulfamides.
o Blocage de l'étape suivante : dihydrofolate réductase → synthèse des acides nucléiques
bactériens.
"Temps-dépendant", effet post antibiotique.
b. Pharmacocinétique
Pas tous résorbés  utilisation pour lumière intestinale.
Excrétion principalement par le rein sous forme inchangée  infections urinaires.
o Forte variabilité interindividuelle en fonction de l’âge et du degré d’insuffisance rénale.
c. Indications des sulfamides
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Sulfamides seuls :
o Toxoplasmose, cystite aigüe non compliquée
Sulfamides + triméthoprime :
o Infection urinaire à germe sensible, chancre mou.
o Traitement d'attaque des infections pulmonaires à Pneumocystis carinii.
o Infections osseuses à staphylocoque sensible.
o Listérioses neuro-méningées.
d. Effets indesirables et surveillance du traitement par les sulfamides
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Effets indésirables :
o Tolérance bonne aux faibles doses.
o Réactions d'hypersensibilité : atteintes cutanées graves (syndrome de Lyell).
o Croisée entre les différents dérivés sulfamides.
o Troubles hématologiques :
o Anémie hémolytique aigüe, agranulocytose, anémie.
o Corrigés par l’apport d’acide folinique.
Surveillance du traitement :
o NFS.
o STP.
o Surveillance clinique attentive.
o Eviter les accidents allergiques graves : arrêt immédiat devant toute manifestation
cutanée.
III. Autres antibiotiques
1. Lincosamines
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Lincomycine + Clindamycine.
2nde intention infections sévères à BG+.
Colites pseudo-membraneuses !
Bloquent la synthèse protéique bactérienne (SU 50S des ribosomes : site de translocation des
tRNA).
Résistance croisée avec macrolides.
PK Clindamycine :
o Résorption digestive +++.
o t½ vie ~ 2,5 h.
o Fixation aux protéines plasmatiques +++ (90%).
o Diffusion tissulaire +++.
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Elimination biliaire
2. Synergistines : pristinamycine = PYOSTACINE
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Infections graves et/ou allergie aux pénicillines.
EI : allergies et troubles cutanés.
En prévention des infections avant gestes invasifs.
Infections ORL, pulmonaires, osseuses et articulaires, génitales.
3. Peptolides ou polymyxines
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Polymyxine B + colistine.
Tensio-actifs : désorganisent les lipides membranaires.
Rarement utilisés.
o Infections sévères à BG-.
o Neurotoxiques et néphrotoxiques.
o Non résorbable per os : désinfectants du tube digestif.
o Formes locales :
o Toujours associées à ATB à large spectre et/ou à un corticoïde.
o Otites externes, les vaginites, les infections oculaires, dermiques et vaginales
4. Thiamphénicol (phénicolés)
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Sur antibiogramme lors d’infections graves :
o Bronchopneumopathies aiguës à germes multirésistants
Important VD :
o Bonne diffusion.
o Ostéites, cholécystites aiguës, méningites,
5. Définition
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ATB « concentration-dépendant »
Effet bactéricide puissant et rapide.
Dépendant de la concentration.
EPA (effet post-antibiotique)
- Maintien absence recroissance pdt X heures alors que ATB disparu.
- Ex : aminosides, fluoroquinolones sur BG-, ß-lactamines sur G+
 Administration rapide de fortes doses si la tolérance le permet.
ATB "temps-dépendant"
- Effet bactéricide – marqué et + lent dépendant du temps de contact avec germe.
- Ex : ß-lactamines sur G -, fluoroquinolones sur G +, macrolides, tétracyclines.
 Maintien de concentrations efficaces (perfusion continue).
IV. Grands principes d’utilisation des antibiotiques
1. Antibioprophylaxie
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L’antibioprophylaxie s’adresse :
o A un patient particulier, a priori indemne de toute infection.
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o
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Devant subir un geste médical ou chirurgical indispensable qui, chez lui, présente un haut
risque infectieux local ou général
Elle est probabiliste, doit précéder le geste et être de courte durée.
2. Choix de l’antibiothérapie
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Le succès d’une antibiothérapie dépend d’un ensemble de règles qu’il faut à la fois bien
connaître et bien respecter.
Idéalement, le choix de l’antibiotique se fait après les résultats de l’analyse bactériologique :
o Isolement du germe dans le prélèvement.
o Caractérisation de l’agent pathogène.
o Antibiogramme : test de sensibilité du germe aux ATB.
En pratique courante, la prescription antibiotique commence par une thérapie probabiliste ou
empirique (démarche réfléchie et argumentée).
3. Bactériologie
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Si infection grave.
La documentation bactériologique de l’infection s’impose.
o ECBU, hémocultures, ponction pleurale, LCR, etc.
Prescription adaptée à :
o La sensibilité du germe in vitro.
o Paramètres pharmacodynamiques et pharmacocinétiques des antibiotiques
sélectionnés.
o Paramètres du terrain (âge, localisation de l’infection, fonctions rénale et hépatique).
4. Retraits du marche : gestion des risques de résistance
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30 juin 2003 :
o Retrait par l’AFSSAPS de 15 médicaments contenant des antibiotiques, censés soulager
rhumes, rhinopharyngites et sinusites.
o « Non utiles à la guérison ».
o « Pouvant favoriser l’apparition et la diffusion des résistances bactériennes ».
o Solutions nasales, en sprays ou en gouttes.
o Ex : Pivalone neomycine / Rhinobiotal.
5. Germes principalement rencontrés et propositions antibiotiques
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