III. Caractéristiques générales des anti

Pharmacologie – Pr. Andréjak
BASES PHARMACOLOGIQUES CONCERNANT LES MEDICAMENTS ANTIARYTHMIQUES
I. Bases physiologiques
1. Rappel sur les cibles des anti-arythmiques
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Canaux ioniques qui à l’état de repos sont fermés, à l’état actif ils s’ouvrent.
Ions positifs rentrent : dépolarisation. Ions positifs sortent : repolarisation.
Antagoniste du calcium = anti-arythmiques.
2. Rappels d’électrophysiologie
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Cellules non automatiques (myocarde contractile).
o Phase 0 : l’arrivée d’un stimulus permet au potentiel d’action d’atteindre un potentiel «
seuil » qui entraîne l’irruption massive de sodium (ouverture de canaux spécifiques) à
l’origine d’une dépolarisation brutale et rapide.
o Phase 1 : repolarisation courant sortant transitoire chlore et potassium.
o Phase 2 : phase en plateau équilibre entre les courants ioniques entrants (calcium ou
calcium-sodium) et sortants (potassium).
o Phase 3 : diminution des courants entrants par rapport aux courants sortants
(essentiellement potassiques), la repolarisation.
o Phase 4 : cellules relativement imperméables au sodium mais très perméables au
potassium maintien d’un potentiel de repos constant (- 90 millivolts).
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Cellules automatiques.
o Dans des conditions normales, c’est le foyer qui bat avec la fréquence la plus élevée
(noeoeud sinusal) qui prend la commande empêchant ainsi les autres structures à
potentialité automatique de s’extérioriser.
o Pratiquement pas de phase 1 et de phase 2.
o Phase 4 = dépolarisation diastolique lente.
Notion de seuil et de périodes réfractaires PRE = temps nécessaire pour que la cellule récupère
un nombre suffisant de canaux sodiques activables (passés de l’état inactivé à l’état de repos).
3. Diversités des mécanismes en cause dans les troubles du rythme
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Augmentation de l’automaticité :
o A cause d’un foyer ectopique de dépolarisation :
o Hypoxie.
o Œdème.
o Etirement.
o Stimulation β-adrénergique.
Automaticité « provoquée » : post-dépolarisation précoce ou tardive  surcharge de la cellule
en calcium.
Réentrée avec 3 conditions :
o Dualités des voies de conduction.
o Bloc unidirectionnel.
o Retard de conduction.
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II. Définition et classification des anti-arythmiques
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Prévention et traitement des troubles du rythme.
Classification classique (tableau ci-dessous) : Vaughan-Williams.
Médicaments ne figurant pas dans cette classification :
o Digitaliques (ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire).
o Adénosine triphosphate i.v. (striadyne) pour interrompre accès de tachycardie supraventriculaire (TSV).
o Bradycardisants spécifiques (non β-bloquants).
Classe
I
II
III
IV
Mécanismes électrophysiologiques
Dépression du courant sodique rapide.
Antagonisme bêta adrénergique (β-bloquants).
Allongement homogène de la durée du potentiel d’action et de la
période réfractaire effective.
Dépression du courant entrant lent calcique (antagonistes calciques).
III. Caractéristiques générales des anti-arythmiques
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Hétérogénéité des molécules et des effets cellulaires et cliniques.
Index thérapeutique souvent étroit en particulier classes I et III.
Grande variabilité des effets thérapeutiques et des effets indésirables en fonction de la nature du
trouble du rythme traité et de la cardiopathie sous-jacent qu’elle soit ou non à l’origine du
trouble du rythme.
IV. Anti-arythmiques de classe I
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Médicaments inhibant le canal sodium rapide en freinant l’entrée du sodium dans la cellule et en
réduisant la vitesse de dépolarisation.
Trois sous-classes suivant les effets observés sur le potentiel d’action, conséquence de la durée
et de l’intensité du bloc du canal sodium C > A > B.
Classe I A :
o Elargissement de QRS et ralentissement à forte concentration, de la conduction intraventriculaire, allongement de la période réfractaire.
o Exemple : quinidine, hydroquinidine, disopyramide, cibenzoline.
Classe I B :
o Peu d’effet sur QRS et la conduction intracardiaque, raccourcissement du potentiel
d’action, élévation des seuils de fibrillation.
o Exemple : lidocaïne, tocaïnide, méxilétine, phénytoïne.
Classe I C :
o Elargissement de QRS et ralentissement de la conduction à faible concentration, pas de
modification de la durée du potentiel d’action, peut d’effet sur la période réfractaire.
o Exemple : flécaïnide, propafénone.
Quinidine : classe IA.
o Zone thérapeutique étroite.
o S’assurer de l’absence d’hypokaliémie.
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o
o
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Métabolisme hépatique.
Contre-indication si QT long, si hypokaliémie risque de torsade de pointes, nombreuses
interactions (médicaments qui produisent torsade de pointes ou médicaments qui
interagissent avec le métabolisme hépatique).
o De moins en moins utilisé sauf Sérécor (hydroquinidine).
o ESV : signal d’effets pro-arythmiques si nombreuses et polymorphes.
Disopyramide (Rythmodan®, Isorythm®) : classe IA.
o Même profil.
o Effets atropiniques +++.
o Existence voie orale et voie injectable.
Lidocaïne (Xylocard®) : classe IB.
o Augmentation du seuil de fibrillation ventriculaire.
o Abolit les réentrées ventriculaires ;
o Prévention des arythmies ventriculaires lors de l’infarctus.
o Utilisation iv.
o Molécule utilisée par ailleurs comme anesthésiques local.
o Effets indésirables neurologiques centraux.
Méxilétine (Méxitil®) : classe IB.
o Idem peut être utilisé per os.
Flécaïnide (Flécaïne®) : classe IC.
o Ses indications essentielles sont la prévention et le traitement dans arythmies
ventriculaires graves, en dehors des suites de l’infarctus du myocarde.
o Contre-indiqué en cas de bloc, et d’insuffisance cardiaque, ainsi que dans les suites
d’infarctus du myocarde.
o Ses effets indésirables sont :
o Troubles digestifs.
o Troubles neurosensoriels et neuropsychiques.
o Forte action inotrope négative, pouvant aggraver une insuffisance cardiaque.
Propafénone (Rythmol®) : classe IC.
o Utilisé également dans les troubles du rythme supra-ventriculaire.
Cibenzoline (Cipralan®) :
o Agit sur des troubles du rythme variés : IA-C + III + V.
Effets indésirables communs
-
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Peuvent entrainer des troubles de la conduction à tous les niveaux : sinusal, auriculoventriculaire et intra-ventriculaire.
L’effet pro-arythmique ou arythmogène des anti-arythmiques, surtout si troubles hydroélectrolytiques en particulier hypokaliémie.
Allongent la durée du potentiel d’action et être à l’origine de torsades de pointes qui peuvent se
transformer en fibrillation ventriculaire.
Dans certaines études, mortalité plus élevée dans le groupe de malades traités par les antiarythmiques que dans les groupe contrôle sous placebo (en particulier chez les patients
coronarien).
Effet inotrope négatif pouvant parfois entrainer une décompensation hémodynamique.
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V. Anti-arythmiques de classe II
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Les β-bloquants :
o Esmolol très courte durée (car demi-vie courte) d’action utilisation en soins intensifs
(Brévibloc).
o Sotalol effet β-bloquant + effet sur la répolarisation ventriculaire : risques de torsades de
pointes par augmentation QT, torsades de pointes si hypokaliémie donc seule indication :
anti-arythmique.
o Propanolol, acébutolol, nadolol, aténolol.
o Intérêt dans les troubles du rythme à support adrénergique.
VI. Anti-arythmiques de classe III : Amiodarone (Cordarone®)
-
Produit iodé.
Demi-vie très longue 50-120jours (car très lipophile), notion de dose de charge.
Per os ou iv (effet en quelques minutes).
Effet bradycardisant + augmentation QT (donc torsade de pointes sont provoquée dans deux
situation : QT long congénital + hypokaliémie).
Anti-arythmiques « polyvalent » surtout arythmie par fibrillation auriculaire bien toléré sur le
plan cardiaque.
Mais nombreux effets indésirables extracardiaques.
Effets indésirables extracardiaques
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Dépôts cornéens (quasi-constant à la lampe à fente, et parfois flou visuels associés en clinique).
Accidents de photosensibilisation, pigmentation cutanée (« stroumpf », bleu violet).
Troubles des fonctions thyroïdiennes :
o Plus fréquemment dans le sens d’une hypothyroïdie (n’imposant pas toujours l’arrêt)
que d’une hyperthyroïdie.
o Surveillance biologique de TSH : avant le traitement puis tous les 6 mois.
Exceptionnellement ont été décrits des accidents de fibrose pulmonaire.
On a rapporté de rares cas de polyradiculonévrite réversibles (neuropathies périphérique).
Enfin, quelques accidents hépatiques, généralement réversibles après arrêt du traitement.
Dronedarone (Multaq®) - -QE
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Même groupe chimique que l’amiodarone mais :
o Sans iode.
o Avec une moindre lipophilie d’où mois d’accumulation tissulaire et demi-vie plus courte
27-31h).
Commercialisé depuis le 25novembre 2010.
Rapport bénéfice risque versus amiodarone en cours d’évaluation.
o Moindre efficacité anti-arythmique dans sa seule indication, la FA paroxystique.
o Une sécurité d’emploi peut être moins favorable qu’initialement considérée ? Risque de
décompensation d’insuffisance cardiaque, EI hépatiques et pulmonaires en cours
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d’évaluation, troubles digestifs (nausées, vomissements, diabète), augmentation de la
créatinine (effet rénal ?), interactions médicamenteuses.
VII. Anti-arythmiques de classe IV
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Inhibition des courants classiques.
Ne peuvent être utilisés que les non sélectifs vasculaires (lesquels stimulent l’activité
sympathique).
En pratique, essentiellement, le vérapamil (Isoptine®) accessoirement diltiazem.
Bradycardie, peuvent induire des blocs auriculo-ventriculaire, inotropisme négatif.
VIII. Traitement non médicamenteux des troubles du rythme
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Pacemakers si bloc auriculo-ventriculaire et quelques fois dans les tachycardies.
Choc électrique.
Ablation chirurgicale du foyer ectopique ou du faisceau de His.
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