III. Caractéristiques générales des anti

Pharmacologie – Pr. Andréjak
Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011.
BASES PHARMACOLOGIQUES CONCERNANT LES MEDICAMENTS ANTI-
ARYTHMIQUES
I. Bases physiologiques
1. Rappel sur les cibles des anti-arythmiques
- Canaux ioniques qui à l’état de repos sont fermés, à l’état actif ils s’ouvrent.
- Ions positifs rentrent : dépolarisation. Ions positifs sortent : repolarisation.
- Antagoniste du calcium = anti-arythmiques.
2. Rappels d’électrophysiologie
- Cellules non automatiques (myocarde contractile).
o Phase 0 : l’arrivée d’un stimulus permet au potentiel d’action d’atteindre un potentiel «
seuil » qui entraîne l’irruption massive de sodium (ouverture de canaux spécifiques) à
l’origine d’une dépolarisation brutale et rapide.
o Phase 1 : repolarisation courant sortant transitoire chlore et potassium.
o Phase 2 : phase en plateau équilibre entre les courants ioniques entrants (calcium ou
calcium-sodium) et sortants (potassium).
o Phase 3 : diminution des courants entrants par rapport aux courants sortants
(essentiellement potassiques), la repolarisation.
o Phase 4 : cellules relativement imperméables au sodium mais très perméables au
potassium maintien d’un potentiel de repos constant (- 90 millivolts).

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- Cellules automatiques.
o Dans des conditions normales, c’est le foyer qui bat avec la fréquence la plus élevée
(noeoeud sinusal) qui prend la commande empêchant ainsi les autres structures à
potentialité automatique de s’extérioriser.
o Pratiquement pas de phase 1 et de phase 2.
o Phase 4 = dépolarisation diastolique lente.
- Notion de seuil et de périodes réfractaires PRE = temps nécessaire pour que la cellule récupère
un nombre suffisant de canaux sodiques activables (passés de l’état inactivé à l’état de repos).
3. Diversités des mécanismes en cause dans les troubles du rythme
- Augmentation de l’automaticité :
o A cause d’un foyer ectopique de dépolarisation :
o Hypoxie.
o Œdème.
o Etirement.
o Stimulation β-adrénergique.
- Automaticité « provoquée » : post-dépolarisation précoce ou tardive  surcharge de la cellule
en calcium.
- Réentrée avec 3 conditions :
o Dualités des voies de conduction.
o Bloc unidirectionnel.
o Retard de conduction.

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II. Définition et classification des anti-arythmiques
- Prévention et traitement des troubles du rythme.
- Classification classique (tableau ci-dessous) : Vaughan-Williams.
- Médicaments ne figurant pas dans cette classification :
o Digitaliques (ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire).
o Adénosine triphosphate i.v. (striadyne) pour interrompre accès de tachycardie supra-
ventriculaire (TSV).
o Bradycardisants spécifiques (non β-bloquants).
Classe
Mécanismes électrophysiologiques
I
Dépression du courant sodique rapide.
II
Antagonisme bêta adrénergique (β-bloquants).
III
Allongement homogène de la durée du potentiel d’action et de la
période réfractaire effective.
IV
Dépression du courant entrant lent calcique (antagonistes calciques).
III. Caractéristiques générales des anti-arythmiques
- Hétérogénéité des molécules et des effets cellulaires et cliniques.
- Index thérapeutique souvent étroit en particulier classes I et III.
- Grande variabilité des effets thérapeutiques et des effets indésirables en fonction de la nature du
trouble du rythme traité et de la cardiopathie sous-jacent qu’elle soit ou non à l’origine du
trouble du rythme.
IV. Anti-arythmiques de classe I
- Médicaments inhibant le canal sodium rapide en freinant l’entrée du sodium dans la cellule et en
réduisant la vitesse de dépolarisation.
- Trois sous-classes suivant les effets observés sur le potentiel d’action, conséquence de la durée
et de l’intensité du bloc du canal sodium C > A > B.
- Classe I A :
o Elargissement de QRS et ralentissement à forte concentration, de la conduction intra-
ventriculaire, allongement de la période réfractaire.
o Exemple : quinidine, hydroquinidine, disopyramide, cibenzoline.
- Classe I B :
o Peu d’effet sur QRS et la conduction intracardiaque, raccourcissement du potentiel
d’action, élévation des seuils de fibrillation.
o Exemple : lidocaïne, tocaïnide, méxilétine, phénytoïne.
- Classe I C :
o Elargissement de QRS et ralentissement de la conduction à faible concentration, pas de
modification de la durée du potentiel d’action, peut d’effet sur la période réfractaire.
o Exemple : flécaïnide, propafénone.
- Quinidine : classe IA.
o Zone thérapeutique étroite.
o S’assurer de l’absence d’hypokaliémie.

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o Métabolisme hépatique.
o Contre-indication si QT long, si hypokaliémie risque de torsade de pointes, nombreuses
interactions (médicaments qui produisent torsade de pointes ou médicaments qui
interagissent avec le métabolisme hépatique).
o De moins en moins utilisé sauf Sérécor (hydroquinidine).
o ESV : signal d’effets pro-arythmiques si nombreuses et polymorphes.
- Disopyramide (Rythmodan®, Isorythm®) : classe IA.
o Même profil.
o Effets atropiniques +++.
o Existence voie orale et voie injectable.
- Lidocaïne (Xylocard®) : classe IB.
o Augmentation du seuil de fibrillation ventriculaire.
o Abolit les réentrées ventriculaires ;
o Prévention des arythmies ventriculaires lors de l’infarctus.
o Utilisation iv.
o Molécule utilisée par ailleurs comme anesthésiques local.
o Effets indésirables neurologiques centraux.
- Méxilétine (Méxitil®) : classe IB.
o Idem peut être utilisé per os.
- Flécaïnide (Flécaïne®) : classe IC.
o Ses indications essentielles sont la prévention et le traitement dans arythmies
ventriculaires graves, en dehors des suites de l’infarctus du myocarde.
o Contre-indiqué en cas de bloc, et d’insuffisance cardiaque, ainsi que dans les suites
d’infarctus du myocarde.
o Ses effets indésirables sont :
o Troubles digestifs.
o Troubles neurosensoriels et neuropsychiques.
o Forte action inotrope négative, pouvant aggraver une insuffisance cardiaque.
- Propafénone (Rythmol®) : classe IC.
o Utilisé également dans les troubles du rythme supra-ventriculaire.
- Cibenzoline (Cipralan®) :
o Agit sur des troubles du rythme variés : IA-C + III + V.
Effets indésirables communs
- Peuvent entrainer des troubles de la conduction à tous les niveaux : sinusal, auriculo-
ventriculaire et intra-ventriculaire.
- L’effet pro-arythmique ou arythmogène des anti-arythmiques, surtout si troubles hydro-
électrolytiques en particulier hypokaliémie.
- Allongent la durée du potentiel d’action et être à l’origine de torsades de pointes qui peuvent se
transformer en fibrillation ventriculaire.
- Dans certaines études, mortalité plus élevée dans le groupe de malades traités par les anti-
arythmiques que dans les groupe contrôle sous placebo (en particulier chez les patients
coronarien).
- Effet inotrope négatif pouvant parfois entrainer une décompensation hémodynamique.

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V. Anti-arythmiques de classe II
- Les β-bloquants :
o Esmolol très courte durée (car demi-vie courte) d’action utilisation en soins intensifs
(Brévibloc).
o Sotalol effet β-bloquant + effet sur la répolarisation ventriculaire : risques de torsades de
pointes par augmentation QT, torsades de pointes si hypokaliémie donc seule indication :
anti-arythmique.
o Propanolol, acébutolol, nadolol, aténolol.
o Intérêt dans les troubles du rythme à support adrénergique.
VI. Anti-arythmiques de classe III : Amiodarone (Cordarone®)
- Produit iodé.
- Demi-vie très longue 50-120jours (car très lipophile), notion de dose de charge.
- Per os ou iv (effet en quelques minutes).
- Effet bradycardisant + augmentation QT (donc torsade de pointes sont provoquée dans deux
situation : QT long congénital + hypokaliémie).
- Anti-arythmiques « polyvalent » surtout arythmie par fibrillation auriculaire bien toléré sur le
plan cardiaque.
- Mais nombreux effets indésirables extracardiaques.
Effets indésirables extracardiaques
- Dépôts cornéens (quasi-constant à la lampe à fente, et parfois flou visuels associés en clinique).
- Accidents de photosensibilisation, pigmentation cutanée (« stroumpf », bleu violet).
- Troubles des fonctions thyroïdiennes :
o Plus fréquemment dans le sens d’une hypothyroïdie (n’imposant pas toujours l’arrêt)
que d’une hyperthyroïdie.
o Surveillance biologique de TSH : avant le traitement puis tous les 6 mois.
- Exceptionnellement ont été décrits des accidents de fibrose pulmonaire.
- On a rapporté de rares cas de polyradiculonévrite réversibles (neuropathies périphérique).
- Enfin, quelques accidents hépatiques, généralement réversibles après arrêt du traitement.
Dronedarone (Multaq®) - -QE
- Même groupe chimique que l’amiodarone mais :
o Sans iode.
o Avec une moindre lipophilie d’où mois d’accumulation tissulaire et demi-vie plus courte
27-31h).
- Commercialisé depuis le 25novembre 2010.
- Rapport bénéfice risque versus amiodarone en cours d’évaluation.
o Moindre efficacité anti-arythmique dans sa seule indication, la FA paroxystique.
o Une sécurité d’emploi peut être moins favorable qu’initialement considérée ? Risque de
décompensation d’insuffisance cardiaque, EI hépatiques et pulmonaires en cours