1. Une classe pharmacologique majeure

Pharmacologie – Pr Andréjak.
Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011.
PSYCHOTROPES
I. Introduction
1. Une classe pharmacologique majeure
- Médicaments du SNC.
- Mécanismes souvent complexes pas toujours parfaitement connus.
- Utilisées pour des pathologies dont les mécanismes physiopathologiques ne sont eux même pas
toujours clairs.
- Psychotropes à l’origine d’une meilleure connaissance des pathologies du SNC.
- Interactions avec la transmission synaptique de neuromédiateurs et les récepteurs concernés.
2. Grands types de psychotropes
- La classification de Delay et Deniker reste la référence :
o Psycho-analeptiques ou « stimulants psychiques. Noo-analeptiques ou stimulants de
l’éveil (exemple caféine), amphétamines, modafinil (Modiaodal®, Concerta®
médicaments de la narcolepsie) autres exemple antidépresseurs.
o Psycholeptiques « dépresseurs psychiques :
o Neuroleptiques (« tranquilisants majeurs ») maintenant appelés
antipsychotiques.
o Anxyolytiques : sédatifs de l’angoisse.
o Hypnotiques
o Psychodysleptiques modificateurs de l’activité psychique (hallucinogène, stupéfiants,
etc.).
o Thymorégulateurs régulateur de l’humeur (exemple : lithium) (notamment pour le
traitement des troubles bipolaires).
II. Antidépresseurs
- La dépression est caractérisée par :
o Une diminution de l’humeur (tristesse, douleur morale, etc.).
o Une inhibition psychique (ralentissement de l’activité).
o Une autodépréciation d’où une tendance suicidaire.
- Implication de neuromédiateurs (déficit en monoamines, sérotonine et noradrénaline). Théorie
monoaminergique de la dépression (n’explique peut être pas tout, mais à l’origine de tous les
médicaments efficaces dans la dépression).
- Autre utilisation des antidépresseurs : TOC (troubles obsessionnels compulsifs), phobies,
douleurs neuropathiques (notamment retrouvées dans le diaète).
1. Mécanismes d’action : renforcement de l’activité mono-aminergique
- Inhibition du métabolisme des mono-amines :
o IMAO d’abord non sélectifs et non réversibles difficiles à manier.

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o Puis sélectifs et réversibles IMAO-A NA et 5-HT.
A : adrénaline NA : noradrénaline 5-HT : sérotonine
o Toloxatone Humoryl®.
o Moclobémide Moclamine®.
- Inhibition de la recapture des mono-amines :
o Antidépresseurs tricycliques (imipraminiques) généralement non sélectifs.
o Sérotoninergiques (ISRS et non sélectifs).
- Autres :
o Viloxazine (Vivalan®) effet β.
o Miansérine (α2bloquant) Athymil®.
o Mirtazapine (α2- et 5HT2-) Norset®.
2. Antidépresseurs tricycliques
- Dénomination consacrée par l’usage (la maprotiline à 4cycles).
- Chez de fil imipramine (Tofranil®) d’où tricycliques également appelés imipraminiques.
- Longue liste.
- Effet au bout de 2 à 3 semaines.
- Toxicité cardiaque importante, risque des intoxications aigues volontaires (prise massive pour
tentative de suicide).
- Effets pharmacologiques associés :
o α-bloquants : hypotension orthostatique.
o Anticholinergiques.
- Classification en deux groupes selon le profil d’action :
o Psychotoniques stimulants de l’humeur, désinhibiteurs et stimulants de la vigilance si
ralentissement au premier plan :
o Clomipramine Anafranil®.
o Désipramine Pertofran®.
o Imipramine Tofranil®.
o Sédatifs si dépression anxieuse :
o Amitriptyline (Laroxyl®).
o Amoxapine (Défanyl®).
o Maprotiline (Ludiomil®).
o Trimipramine (Surmontil®).
- Pharmacocinétique :
o Bonne absorption digestive (liposoluble).
o Métabolisme hépatique importante, effet de premier passage hépatique. Variations
génétiques interindividuelles (CYP450), interactions médicamenteuses (induction
inhibition enzymatiques).
- Utilisé essentiellement per os.
- Perfusion intraveineuse en milieu hospitalier pour certaines formes sévères (dépressions sévères
avec idées suicidaires).
- Mécanisme d’action : inhibition de la recapture de monoamines surtout noradrénaline et
sérotonine.

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- Effets sur l’état psychique :
o D’abord prédominance d’effets sédatifs + aggravation de l’anxiété et désinhibition
(risque de suicide par passage à l’acte).
o Après 2 à 3 semaines, inversion de l’humeur.
- L’effet d’un antidépresseur tricycliques ne peut être jugé qu’après d’un délai pouvant varier de 1
à 4 semaines.
- Traitement à poursuivre 3 à 6mois.
- Effets indésirables
o Anticholinergiques : bouche sèche, trouble de l’accommodation, poussées de glaucome,
troubles urinaires, constipation (voire iléus paralytique : urgence), tachycardie.
o Cardiovasculaire : tachycardie, hypotension artérielle (effet α), trouble de conduction et
du rythme.
o Neurologiques : tremblements, dysarthrie, baisse du seuil épileptogène (risque de crise
d’épilepsie).
o Psychiques : insomnie, somnolence, réactivations anxieuses, hallucinations, délire,
confusion, accès maniaque levée de l’inhibition (suicide).
o Autres : prise de poids, nausées, sueurs, rare hépatotoxicité, myélotoxicité.
- Contre-indications :
o Glaucome par fermeture de l’angle.
o Hypertrophie prostatique.
o Insuffisance cardiaque.
o Antécédent d’infarctus, trouble du rythme, insuffisance coronaire.
- Interactions médicamenteuses :
o Associé à IMAO : risque de poussée hypertensive.
o Associé à parasympatholytiques : addition d’effets atropiniques.
o Associé à sympathomimétiques : risque de poussée hypertensive.
3. IRS (Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine)
- Ou ISRS : Inhibiteurs Spécifiques de Recapture de Sérotonine.
- Correspond aux développements des antidépresseurs les plus récents n’ayant pas les
inconvénients d’accidents cardiaques des tricycliques et de IMA et sans effet anti-cholinergique.
- Nombreuses molécules :
o Fluvoxamine Floxyfral®.
o Fluoxétine Prozac®.
o Paroxétine Déroxat®.
o Citalopram Séropram®.
o Sertraline Zoloft®.
- Autres nouveaux antidépresseurs mixtes 5HT et NA : ventalafaxine (Efflexor®), milnacipran (ixel®)
duloxétine (Cymabalta) sans effet α- et/ou cholinergique (comme avec les ISRS et contrairement
aux ATD).
a. Respect des schémas posologiques pour les antidépresseurs.
- Dose initiale à respecter en fonction de l’indication.
- Puis augmentation ultérieur possible en fonction de l’indication et de la réponse individuelle +++.
- L’effet antidépresseur n’est pas atteint avant 2 à 4 semaines (effet maximum 4 – 6 semaines).

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- Réduire les posologies chez les patients âgés et insuffisants hépatiques.
- Durée ? Minimum de 6 mois après rémission du premier épisode dépressif voire 9 à 12.
- Problèmes particuliers de l’enfant et de l’adolescent.
b. Effets indésirables
- Pratiquement pas d’effet indésirable ni de toxicité cardiaque.
- Troubles digestifs : gastralgies, nausées, diarrhées.
- Baisse de la vigilance ou à l’opposé insomnie.
- Hypersudation.
- Dyskinésies aigues rares, en début de traitement.
- Hyponatrémies par SIADH (Syndrome Inapproprié de sécrétion d’ADH).
- Risque majoré initialement de suicide.
- Hémorragies (rôle 5HT dans l’agrégation) attention si traitement anticoagulant.
- Syndrome de sevrage : ne jamais arrêter brutalement le traitement.
- Syndrome sérotoninergique :
o Apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle d’un ensemble de
symptômes pouvant nécessiter l’hospitalisation, voire entrainer le décès.
o Ces symptômes peuvent être d’ordre :
o Psychique (agitation, confusion, hypomanie, voire coma).
o Végétatif (hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs).
o Moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité).
o Digestif (diarrhée).
o En l’absence de traitement neuroleptique.
o Associations à risque de syndrome sérotoninergique :
o Contre-indiquées : IMAO non sélectifs (+ respect d’un intervalle de 14jours car ils
sont également non réversibles).
o Déconseillées et/ou à prendre en compte :
o IMAO sélectifs et réversibles (moclobémide et sélégiline).
o Autres médicaments ayant une activité sérotoninergique. Exemple :
tramadol, triptans.
c. Arrêt du traitement
- Informer systématiquement le patient du risque de survenu de symptômes au sevrage
notamment avec la paroxétine et la venlafaxine.
- Diminuer progressivement les doses sur un mois minimum, mais sur plusieurs mois si traitement
insaturé depuis plusieurs années.
- En cas de réaction de sevrage sévère, réinstaurer le traitement et le diminuer encore plus
lentement.
III. Thymo-régulateurs
- Ou normo thymiques ou régulateurs de l’humeur.
- Prévention des rechutes d’accès bipolaires.
- Traitement de fon des troubles cycliques qui caractérisent la PMD (psychose maniaco-
dépressive).
- L’ensemble est réuni dans le concept de maladie bipolaire.

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- Médicaments :
o Sels de lithium.
o La carbamazépine (Tégrétol®).
o En rapprocher le divalproate de sodium : dépakote® indiqué dans les épisode maniaques
chez les patients bipolaires en cas de contre-indications ou intolérance au lithium.
Lithium
1. Pharmacocinétique
- Le lithium est un méta alcalin n’existant pas normalement dans l’organisme.
- Contrairement à la plupart des autres agents psychotropes, il ne se lie pas aux protéines et son
Vd correspond au compartiment hydrique.
Sa résorption se fait dans l’estomac et le premier tiers de l’intestin grêle.
- Son excrétion se fait à 97% dans les urines et le reste dans la salive, la sueur et le lait maternel
(demi-vie 22h).
- Concentration efficace (suivi thérapeutique obligatoire +++) 0,5 à 0,8 mmol/L (zone
thérapeutique étroite).
2. Effets indésirables
- Tremblements des mains qui peuvent devenir très gênants.
- Faiblesse musculaires.
- Augmentation de poids.
- Polyurie entrainant une polydipsie (inhibition de la réponse du rein à l’hormone antidiurétique).
- Hypothyroïdie.
- Hyperleucocytose, réversible à l’arrêt du traitement.
- Troubles neurologiques qui s’observent essentiellement lors des surdosages et des intoxications :
ataxie, confusion mentale, délire, hallucinations, nystagmus, convulsions.
Les symptômes annonçant une intoxication sont des contractions musculaires, des difficultés à
écrire, une démarche difficile, une apathie et une dysarthrie.
- Le maintient de la lithiémie dans la zone thérapeutique permet d’éviter l’apparition de ces effets
indésirables.
3. Interactions médicamenteuses
- Risque de surdosage (hyper-réabsorption si augmentation de la réabsorption proximale de
sodium) :
o AINS.
o Diurétique.
o IEC et antagonistes de l’angiotensine II.
o Idem régime désodé +++.
- Autres (risques de neurotoxicité) :
o Carbamazépine.
o Neuroleptiques à fortes doses.
4. Surveillance du traitement
- Clinique (régulation de l’humeur).
- Veiller à la stabilité des apports sodés.
- Lithiémies (hebdomadaires puis mensuelles).
- Bilan thyroïdien (une fois par an) : TSH au moindre doute.
- Bilan rénal : créatinémie, protéinurie (une fois par an).