I. Classification et mode d`action des inotropes positifs actuellement

Pharmacologie – Michel Andréjak.
Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011.
MEDICAMENTS INOTROPES POSITIFS (TONICARDIAQUES,
CARDIOTONIQUES)
I. Classification et mode d’action des inotropes positifs actuellement utilisés en
thérapeutique
1. Classes
- Digitaliques (glucosides cardiotoniques).
- Amines sympathomimétiques et apparentés.
- Autres : inhibiteurs des phosphodiestérases.
2. Mécanismes
- Augmentation du calcium pour inhibition de la Na/K-ATPase membranaire.
- Stimulation des récepteur β et dopaminergiques.
- Augmentation de l’AMPc.
II. Glucosides cardiotoniques
- Utilisation très ancienne.
- Origine végétale (digitale, strophantus, scille).
- Scille (ancienne Egypte).
- 1785 : Withering action de la digitale dans l’hydropisie.
- 1867 : Nativelle isole le principe actif de la digitale appelée la digitoxine (digitaline).
- Actuellement la seule molécule utilisée est la digoxine (forme très proche de synthèse).
1. Pharmacodynamique
Augmentation de la contractilité
- Facile à mettre ne évidence in vitro : augmentation de la vitesse de raccourcissement des fibres
myocardiques (muscles ventriculaire, cœur isolée perfusé, etc.).
- Plus difficile sur l’animal entier ou chez l’homme (rôle des interférences du SNA) déplacement de
la courge débit-pression TDVG = pour un même débit, moindre PTDVG).
- Mécanisme : inhibition NA-K-ATPase  augmentation calcium.
a. Mouvements normaux des ions sodium calcium et potassium.
b. Blocage de la pompe sodium-calcium et donc une entrée d’ions calciques.

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Bradycardie sinusale
- Par stimulation du système vagal (effet expérimentalement supprimé par l’atropine).
- Par inhibition du système sympathique.
- Effet chronotrope négatif d’autant plus marqué sur le système sympathique est plus stimulé
(exemple chez l’insuffisant cardiaque).
- Ces deux effets = conséquence d’une sensibilisation du baroreflexe.
Ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire
- Par stimulation du système vagal.
- Allongement PR (ou AH en électrophysiologie).
Sur les oreillettes
- A faibles doses, augmentation de la conduction et de l’excitabilité  augmentation de la
fréquence de tachycardies qui empreintent une voie de pré-excitation.
- A fortes doses, création de foyers d’automatisme pathologiques  TSV.
Sur His-Purkinje et ventricules :
- Augmentation d’automaticité et phénomènes de post-dépolarisations tardives : risque de
troubles du rythme ventriculaire grave.
- Effets seulement aux fortes doses, conséquences d’une surcharge calcique intracellulaire.
Effets extracardiaques
- Vaisseaux :
o Chez le sujet normal, vasoconstriction artérielle et veineuse (augmentation calcium dans
le CML).
o Chez l’insuffisant cardiaque, vasodilatation (effet vagal et surtout inhibition du
sympathique).
- Reins :
o Effets natriurétique indirect chez l’insuffisant cardiaque du faite de l’amélioration des
conditions hémodynamiques + rôle de l’inhibition du système sympathique et du SRA.
o Effets direct inhibition Na-K-ATPase des cellules tubulaires proximales.
- SNC : seulement à fortes doses, stimulation area postrema ( nausées, vomissements) et du
cortex visuel ( dyschromatopsie, flou visuel).

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2. Digitaliques disponibles
- Seulement la digoxine sous différentes formes :
o Digoxine cp à 250μg.
o Hémigoxine cp à 125μg.
o Digoxine soluté buvable.
o Digoxine inj (iv) pour adulte ou pour usage pédiatrique.
3. Pharmacocinétique
- Résorption digestive incomplète : 70%.
o Surdosage digitalique par médicaments qui ralentissent le transit.
o Grave car marge thérapeutique étroite (donc sous-dosage ou surdosage très facilement
produit).
- Faible fixation aux protéines plasmatiques 20%.
- Fixation au niveau des muscles : cardiaque mais aussi squelettiques (réserve).
- Passage foeto-palcentaire (traitement de trouble du rythme fœtaux) et dans le lait.
- Elimination essentiellement (90%) par excrétion rénale (FG + sécrétion tubulaire).
- Demi-vie 36h si fonction rénale normal.
- Adaptation posologique impérative si insuffisance rénale.
4. Facteurs de variation de l’efficacité, interactions médicamenteuses
- L’hypokaliémie augmente la sensibilité aux digitaliques et favorise la survenue de trouble du
rythme idem hypomagnésémie.
- Idem si ischémie myocardique.
- Augmentation des troubles du rythme si concentrations excessives (digoxinémie ≥ 3ng/mL).
- Intérêt du suivi thérapeutique si IR, patient âgé, faible masse musculaire, etc.
- Bénéfice démontré pour digoxinémies entre 0,8 et 1,2 (mieux vaut être à la partie basse de la
fourchette thérapeutique).
- Interactions médicamenteuses :
o Résorption digestive :
o Diminue par pansements digestifs, chélateurs.
o Augmenté par atropiniques.
o Fixation tissulaire : augmentation fixation myocardique par médicaments
hypokaliémants (diurétiques, laxatifs, corticoïdes, etc.).
o Sécrétion tubulaire : amiodarone, quinidine, macrolides  augmentation digoxinémie.
o Pharmacodynamiques : médicaments hypokaliémants, médicaments pouvant induire des
troubles du rythme ventriculaire, sels de calcium intraveineux = contre-indication
absolue.
5. Indications
- Insuffisance cardiaque à bas débit (avec diurétiques et IEC) : diminution nombre des
décompensations cardiaques justifient une hospitalisation sans augmentation de la survie.
- Trouble du rythme supra-ventriculaire (FA, flutter auriculaire).

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6. Effets indésirables
- Effets cardiaques (si surdosage, hypokaliémie, cardiopathie ischémique).
o Trouble de conduction : bav (bloque auriculo-ventriculaire), bsa (bloque sino-auriculaire).
o Trouble de l’excitabilité :
o Ventriculaire : ESV (extrasystole ventriculaire) préférentiellement bigémiées ou
répétitives, tachycardie ventriculaire (voir fibrillation ventriculaire si surdosage
important).
o Tachycardie jonctionnelle, TSA (tachycardie-supra-auriculaire).
- Effets extracardiaques :
o Troubles digestifs : anorexie, vomissements, diarrhée.
o Troubles visuels : dyschromatopsie  vision colorée en jaune, flou visuel.
o Trouble SNC : céphalées, paresthésies, confusion.
o Autres : réactions cutanées, gynécomastie, thrombopénie.
7. Contre-indications
- BAV 2 et 3, bloc sino-auriculaire non appareillées. (Si BAV 1er degré : CI relative).
- Hyperexcitabilité ventriculaire préexistante surtout hypokaliémie.
- WPW (syndrome de Wolf Parkinson Wright).
- Cardiopathies obstructives (CMO, RAC (rétrécissement aortique calcifié)).
- Administration de calcium intraveineux.
- Hypokaliémie, hypercalcémie.
- SCA (syndrome coronaire aigue).
III. Inhibiteurs des phosphodiestérases utilisés come inotropes positifs
- Milrinone (Corotrope®).
- Enoximone (Perfane®).
- Pour perfusion intraveineux sous surveillance ECG continue (risque d’arythmies) et de la pression
artérielle.
- Troubles de l’insuffisance cardiaque aigue en milieu spécialisée (USIC).
- Phosphodiestérases = enzyme de dégradation de l’AMPc.
o Au niveau du cœur : augmentation de la force de contraction.
o Au niveau des vaisseaux : vasodilatation.
- Effets favorables à court terme (augmentation du débit cardiaque + diminution des résistances à
l’éjection VG = amélioration de la fonction cardiaque).
- Pas de bénéfice à long terme (ou effet délétère : augmentation de la mortalité subite dans les IC
sévères).
IV. Sympathomimétiques utilisés comme inotropes positifs
- Adrénaline : médicament d’urgence dans le choc anaphylactique (médicament de référence),
arrêt cardiaque avec MCE (massage cardiaque externe), intubation, ventilation, CEE, etc. ,
détresse cardio-circulatoire avec état de choc.

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- Noradrénaline : collapsus.
- Dopamine :
o A faibles doses < 5μg/kg/min : augmentation du débit rénal.
o Doses moyennes 5-10μg/kg/min : effets β1.
o Fortes doses > 20μg/kg/min : effet α d’où vasoconstriction + augmentation du travail
cardiaque.
- Dobutamine (Dobutrex®).
o Action préférentiellement β1 avec effet chronotrope plus marquée que l’effet inotrope.
o Demi-vie courte 2 minutes d’où une administration intraveineuse.
- Dopexamine (Dopacard®) stimulation dopamine et β2 utilisé dans le traitement des poussées
d’IC et syundrome de bas débit en chirurgie cardiaque.
- Isoprénaline (Isuprel®) : β1 + β2.