Diapositive 1
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Paccou Julien Service de Rhumatologie CHRU Lille EA4490 PMOI Physiopathologie des Maladies Osseuses Inflammatoires 16ème journée APHNEP 10 Mars 2016 Tumeur primitive Incidence des métastases osseuses données post mortem (%) Sein Prostate 73% 68% Thyroïde Rein Poumon 42% 35% 36% Tube digestif 5% Coleman RE Clin Cancer Res 2006;12:6243-49 Cancer primitif Localisations préférentielles Sein Rachis, bassin, fémur Rein Os plats et longs, squelette axial Thyroïde Rachis, bassin, os longs, base du crâne, sternum Prostate Bassin, rachis Bronches Rachis, bassin, os longs digestifs Tous les os, surtout rachis et os longs 3 1. 2. 3. 4. Critère composite Reflet de la survenue d’événements osseux Critère de jugement principal des essais thérapeutiques Fracture pathologique (vertèbres, os longs…) Compression médullaire Recours à la radiothérapie Recours à la chirurgie ou cimentoplastie ±hypercalcémie Pourcentages de patients avec SRE dans les bras placebo d’études randomisées 60% 52 50% Cancer du sein (387 patients, données à 24 mois) Cancer de la prostate (208 patients, données à 15 mois) 43 37 40% Myélome multiple 34 34 Cancer du poumon (NSCLC) et autres tumeurs solides (250 patients, Données à 21mois) 29 30% 22 (179 patients, données à 9* et 21 mois) 22 20% 11 10% 3 0% fractures pathologiques radiothérapie 4* 5 3 chirurgie 7 2* 4 Compression médullaire En l’absence de traitement, une majorité de ces patients risquent de souffrir d’événement osseux Rosen LS, et al. Cancer 2004; 100(12):2613-21 Berenson JR, et al. J Clin Oncol. 1998; 16(2):593-602 Lipton A, et al. Cancer. 2000; 88(5):1082-90 Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002; 94(19):1458-68 Berenson JR, et al. N Engl J Med. 1996; 334(8):488-93 5 Diminution de la qualité de vie Douleur Perte d’autonomie Coût financier Impact sur la survie La prise en charge se répartit selon plusieurs modalités « théoriquement » après une RCP métastases osseuses Traitement médicamenteux Radiothérapie Chirurgie Cimentoplastie Combinées selon la sévérité de l’atteinte osseuse, de l’état général et du pronostic vital du patient Pré-ostéoclastes RankL Ca+2 Ostéoblastes RANKL RANK Roodman. NEJM 2004 Résorption osseuse Cellules tumorales PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT Pré-ostéoclastes RankL PDGF, BMPs TGF-β, IGFs FGFs Ca+2 Ostéoblastes RANKL RANK Roodman. NEJM 2004 Résorption osseuse • • Traitement étiologique anti-tumoral aura aussi une action osseuse - hormonothérapie - chimiothérapie et thérapeutiques ciblées Traitement à visée osseuse stricte :- bisphosphonates - Ac anti-RANKL (dénosumab) Quels bisphosphonates ? Clodronate (Clastoban®, Lytos®) 1600mg per os par jour Ibandronate (Bondronat®) 6mg IV tous les mois Pamidronate (Arédia®) 90mg IV tous les mois Zolédronate (Zométa®) 4mg IV tous les mois Quels critères de jugement ? Délai d’apparition du 1er SRE Diminution du nombre de SRE Distinction selon le type de SRE (radiothérapie, fractures…) 4 essais pamidronate vs placebo → diminution des SRE et augmentation du délai avant le 1er SRE 3 essais clodronate vs placebo → diminution des SRE et augmentation du délai avant le 1er SRE Augmentation du délai avant le 1er SRE Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879–82 Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458-68 Histologie Répartition patients (%) Poumon non petites cellules Poumons petites cellules Rein Primitif inconnu Tête et cou Thyroïde Autres 49% 7% 11% 7% 2% 1% 24% P<0.05 P<0.05 P<0.05 P<0.05 Augmentation du délai avant le 1er SRE (5,4 vs 7,6 mois) ; p = 0,023 Rosen LS et al., JCO 2003;21:3150-57 • • • Anticorps monoclonal entièrement humain Isotype IgG2 Haute affinité pour le RANK ligand humain Cancers métastatiques osseux Denosumab 120 mg SC toutes les 4 semaines et placebo IV naïfs de BP IV 1- cancer du sein 2- cancer de prostate 3- autres cancers et myélome Suppléments de calcium et de vitamine D Acide zolédronique 4 mg IV toutes les 4 semaines et placebo SC Critère principal d'évaluation • Délai de survenue du premier SRE pendant l’étude (non-infériorité) Critères 2ndaires • • • • • Effets 2ndaires Délai de survenue du premier SRE pendant l'étude (supériorité) Survie Progression de la maladie ONJ Hypocalcémie… Stopeck AT. et al., J Clin Oncol 28:5132-5139 Stopeck AT. et al., J Clin Oncol 28:5132-5139 ONJ à 2 ans : 20 (2%) denosumab vs 14 (1,4%) zolédronate Stopeck AT. et al., J Clin Oncol 28:5132-5139 24% des patients dans chaque groupe avait déjà présenté un SRE Fizazi K. et al., Lancet 2011; 377: 813–22 Fizazi K. et al., Lancet 2011; 377: 813–22 Pas de différence significative en terme de mortalité Fizazi K. et al., Lancet 2011; 377: 813–22 Henry DH et al., J Clin Oncol 2011; 29:1125-1132 Henry DH et al., J Clin Oncol 2011; 29:1125-1132 Efficacité démontrée des inhibiteurs de la résorption osseuse au cours des métastases osseuses Augmentation du délai de survenue du 1er SRE Diminution du nombre de SRE Lutte contre l’hypercalcémie Effet antalgique+++ Investigations en cours et controverses Impact sur la survie ? Prévention dans l’apparition des métastases osseuses ? Traitement adjuvant en l’absence de métastases osseuses ? Recommandations pratiques Tumeurs solides avec métastases osseuses • Quand débuter un traitement : dès la première métastase • SOUS réserve espérance de vie >3 mois • MAIS uniquement si résistant à la castration pour la prostate • Durée : 2 ans ensuite au cas par cas selon statut osseux Aapro M. et al., Annals of Oncology 2008;19:420-32 po. Ann Oncol 2008 (panel experts) Recommandations pratiques Tumeurs solides avec métastases osseuses • Modalités cancer du sein : – SC mensuel dénosumab – IV mensuel avec Pamidronate, Zoledronate ou Ibandronate – PO quotidien avec Clodronate (3 ans) • Modalités cancer de prostate, poumon et autres : – SC mensuel dénosumab – IV mensuel avec Zoledronate Aapro M. et al., Annals of Oncology 2008;19:420-32 po. Ann Oncol 2008 (panel experts) Recommandations pratiques Tumeurs solides avec métastases osseuses • Modalités : – L’utilisation des MRO n’est pas validé en pratique – Mise en état bucco-dentaire au préalable. Début après cicatrisation. CI implantologie Suivi bucco-dentaire / 4-6 mois – Surveillance biologique: Calcémie, créatininémie : mensuelle si IV (sinon trimestrielle) Vitamine D à l’initiation puis régulièrement. • Recommandations pour la hiérarchisation des inhibiteurs de la résorption osseuse Aapro M. et al., Annals of Oncology 2008;19:420-32 po. Ann Oncol 2008 (panel experts)
