CHIMIOTHERAPIE DU CANCER DU NASOPHARYNX Induction et Rechute/Métastatique Dr Caroline Even Département de cancérologie cervico-faciale Institut Gustave Roussy, Villejuif, France Tumeurs localisées • Tumeur radiosensible et chimiosensible • Adjonction de la chimiothérapie à la radiothérapie : apport d’un bénéfice / RT seule Langendijk, 2004 ; Baujat, 2006 • Quelle modalité pour la chimiothérapie ? – Concomitante à la RT ? – Adjuvante après la RT ? – Induction, néo-adjuvante à la RT ? Tumeurs localisées: RT-CT • Supériorité de la radiochimiothérapie par rapport à la radiothérapie Baujat B Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64:47-56 • Mise à jour de la méta-analyse MAC-NPC (ASCO, 2014) : – Sur 19 essais, 4798 patients RESULTATS : – L’ajout de CT à la RT avec ou sans CT adjuvante améliore la SG, avec un bénéfice à 5 ans = 6,4% – L’ajout de CT améliore la SSP, le contrôle loco-régional et à distance – Le bénéfice sur la SG est obtenu avec la RCT concomitante mais pas avec la Cti ou la CT adjuvante Tumeurs localisées : CT adjuvante • Chimiothérapie adjuvante : – Difficile à administrer après radio-chimiothérapie – Souvent seulement 2/3 des patients reçoivent tous les cycles de chimiothérapie – Pas de bénéfice thérapeutique: Essai de phase III : Chen L et al. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):163-71 Méta-analyse : Liang ZG et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(11):5747-52. Chimiothérapie d’induction • Intérêt et faisabilité d’une chimiothérapie d’induction ? – Réduction du risque métastatique, élimination micrométastases – Réduction du volume tumoral à irradier • Quelle chimiothérapie ? • Séquence : Cti puis RT, Cti puis RT-CT ? Quelle chimiothérapie ? « Classique » : Polychimiothérapie associant cisplatine, anthracycline, et 5FU Schémas de chimiothérapie néoadjuvante BEC • Bleomycine 15 mg/m2 i.v J1 puis 16 mg/m2/j perf continue J1 à5 • Epirubicine 70 mg/m2 J1 • Cisplatine 100 mg/m2 J1 (ou J5) Toutes les 3 semaines 3 cycles avant RT VUMCA 1 trial : bénéfice en survie sans maladie (41% vs 30% à 6 ans) Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996 • Méta-analyse, 4 essais Cti avec RT seule, • Schémas à base de cisplatine, bléomycine, 5FU, anthracyclines Langendijk, JCO 2004 ; 22 (22) : 4604-4612 OS Risque de récidive locale Risque métastases à distance Pas de bénéfice en survie globale, Mais diminution du risque de récidive locale et à distance Pas de RTCT après l’induction Langendijk, JCO 2004 ; 22 (22) : 4604-4612 Essai randomisé d’induction + RT vs induction + RCT • N= 408 • Induction = floxuridine (FuDR) 750 mg/m2 J1-J5 + carboplatine • IC suivie de RT vs IC suivie de RT + carboplatine • Pas de différence d’efficacité • Un taux élevé d’expression ERCC1 tumoral prédit une plus faible chimiosensibilité et survie Huang PY et al. Oral Oncol. 2012 Oct;48(10):1038-44 et 964-8 Essai de phase II randomisé 65 patients, NPC : stade III à IVB Induction: Docetaxel Cisplatine Bénéfice en PFS Bénéfice en survie globale Bonne tolérance de la RTCT après induction Hui et al, JCO 2009; 27, 242-9 PFS à 3 ans : 79 % / OS à 3 ans : 87 % Pdt la CRT : 50% 3 cy de CDDP, 50% 2 cy 141 pts 200 pts 30 pts 65 pts 213 pts 100 pts 60 pts 74 pts Liang, 2013 Asian Pac J Cancer Prev Pour répondre à la question de la place de l’induction: essais en cours avec Taxanes / Gemcitabine NCT00828386 GORTEC-NPC2006 France Ouvert en 2008 Cti par Docétaxel, Cisplatine et 5-Fluorouracil (TPF) suivie d'une RTCT comparée à une RTCT seule, NPC classés T2b, T3, T4 et/ou avec envahissement ganglionnaire (> ou = N1) NCT01245959 Chine (Sun Yat-sen University) Ouvert en 2010 Fin prévue en 2016 Cti par trois cycles de TPF (docétaxel+ Cisplatine+ fluorouracil) suivie RTCT cisplatine comparée à une RTCT seule dans des NPC non kératinisants T3-4N1/N2-3 M0. NCT01872962 Chine (Sun Yat-sen University) Ouvert en 2013 Cti par trois cycles de gemcitabine et cisplatine suivie RT en IMRT avec cisplatine concomitant comparée à une RTCT dans NPC non kératinisants T3-4N1/N2-3 M0. Fin prévue 2020 NCT00201396 Taiwan Ouvert en 2005 NCT00997906 Singapore Ouvert en 2009 NCT00379262 NPC-0501 Hong Kong Cti par trois cycles de Mitomycine C, Epirubicine, Cisplatine, 5Fluorouracil, Leucovorine suivie de RTCT avec cisplatine concomitant comparée à une RTCT seule dans les NPC de stade IV (T4NxM0 ouTxN3M0). Cti par trois cures de Gemcitabine, Carboplatine et Paclitaxel suivie d’une RTCT par cisplatine en IMRT comparée à la RTCT seule Plusieurs objectifs (6 bras) : intérêt de la Cti cisplatine-5Fluorouracyl ou Cisplatine –capecitabine plus RTCT comparée à la RTCT puis CT – adjuvante cisplatine-5 Fluorouracyl. L’essai compare également la radiothérapie conventionnelle à un schéma accéléré pour les carcinomes nasopharyngés avancés. Nouvelles drogues : Gemcitabine • Phase III : 180 stades III-IVB inclus en 8 ans • Objectif principal : SG Schéma de l’étude Cti : 3 x GCP : gemcitabine (1000mg/m2), carboplatine (AUC = 2,5), paclitaxel (70mg/m2) J1-J8 / 3 semaines suivi de RCT 70 Gy + cddp 40mg/m2 hebdo R RCT 70 Gy + cddp 40mg/m2 hebdo Survie sans Métastases 1.0 1.0 0.8 0.8 Survival Probability Probabilité de survie SG 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 Durée de survie (ans) 8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 Durée de survie (ans) Pas de différence significative de survie entre les 2 bras Pas d’avantage d’ajouter cette Cti à la RCT Essais randomisés chinois plus larges en cours pour définir la place de la CTi Tolérance : La dose intensité relative (RDI) du cddp a été plus faible dans le bras Cti Toxicité du bras Cti supérieure (hématologique et fatigue) Qualité de vie comparable 8 Valeur pronostique DNA EBV Conclusion NPC (1) • Apport de la chimiothérapie à la RT dans les formes avancées: démontré • Séquence à définir : supériorité de la CT induction + CRT concomitante ? • Choix des molécules en induction : TPF > PF démontrée dans cancer épidermoïde Taux de RO élevé et faisabilité associations taxane – platine +/- 5FU dans NPC encourageants : valide le choix du TPF en induction Traitement des rechutes • Survie selon stade initial : à 5 ans : 15% T3-T4 vs 66% • Survie selon délai de rechute : 13% < 2 ans vs 66% > 2 ans • CAT ? Fonction du traitement antérieur /séquelles.. • Rechute locale : - RT 60 Gy : Pb des séquelles 10-30% avec réirradiation : intérêt IMRT +++ - stéréotaxie, brachythérapie ou chirurgie si limitée ou rechute ggl. - Sinon chimiothérapie à base de platine Mét astases • • • • Os (70-80%), Foie (30%), Poumons (18%) et Adénopathies (axillaires, médiastinales, pelviennes et inguinales) Au diagnostic : 5 - 7% des patients Dans les 3 ans après traitement : 25%-30%. Autopsie : 38-87% • • Facteurs principaux de risque : N+ : > 50% si N3 ! Type histo. : 1/4 des type 1, > 35% UCNT Traitement NPC Rechutes locorégionales et/ou métastatiques (R/M) • Chimiothérapie à base de platine + réirradiation si rechute locorégionale ou osseuse limitée (tomothérapie). • RC = 20 %, taux de RO élevé de 47 à 100% • 10% longs survivants • Choix dépend de la CT déjà reçue, dose totale de CDDP, délai avant rechute Patient d’emblée métastatique • • Diffus : CT + palliatif Paucimétastatique – Guérison possible +++ – CT “intensive” : TPF x 6 – En cas de réponse complète : • Traitement locorégional maximaliste (RT +/- CT conco) • Traitement des sites métastatique Chimiothérapie de 1ere ligne R/M « vieux » standards • PF Cisplatine 100 mg/m2 J1 5FU 1000 mg/m2/J, continu J 1-J4 si pré-traité 5FU 1000 mg/m2/j, continu J1- J5 sinon • EC Cisplatine 100 mg/m2 i.v. J1 Epirubicine 70 mg/m2 i.v. J1 J1=J22 Alternatives plus récentes en 1ère ligne • • • • Gemcitabine – cddp ou GEMOX Paclitaxel – carboplatine Capecitabine + cddp : 62% RO (Li et al, 2008) Docetaxel + cddp : - N = 19 NPC - 62% de RO - Dose de 60 mg/m2 moins tox que 75mg/m2 (Chua et al, Oral Oncol. 2005 Jul;41(6):589-95) - N=47 -Docetaxel 35mg/m2 J1 et J8, cddp 70mg/m2 J1=J22. RO = 70.2% PFS = 9.6 m et SG =28.5 m (Ji JH et al. Eur J Cancer 2012 48,17, 3198) Jin Y et al, Cancer Res Clin Oncol. 2012 Oct;138(10):1717-25. Doublets en première ligne Ma BB et al. Ann Oncol. 2009 Nov;20(11):1854-9 Et en 2-3-…ème ligne ? • • • • On peut obtenir des réponses complètes et/ou prolongées ! Difficultés : PS et tolérance hémato (Métas os) Gemcitabine : efficace en monothérapie Gemcitabine en combinaison : réel gain ? Attention à la toxicité Gemcitabine 1000 mg/m(2)-vinorelbine 25mg/m(2) J 1 & J8 / 3 sem • Alternatives : paclitaxel, capecitabine • Cetuximab + carboplatine : N= 60 dont 1/3 en 3eme ligne ou + 12% RP , 48% SD • Sorafenib ? Un essai décevant, attention au risque hémorragique Guigay J. Curr Opin Oncol. 2008 20(3):264-9. Ma BB Expert Rev Anticancer Ther. 2006 ;6(3):383-94. Chen C et al. Oral Oncol. 2012 48(11):1146-51. Efficacité en rechute et / ou métastatique Cddp En développement • Epigénétique : agent déméthylant • Immunothérapie • Inhibiteur PI3K Conclusion NPC (2) En situation de rechute et/ou métastatique • Choix fonction du terrain, PS, traitement antérieur, toxicité attendue, objectif • Associations taxanes – platine (paclitaxel - Carbo ou docetaxel - cddp) et Gemcitabine - platine constituent alternative à PF ou EP