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urologie
Nouvelles approches dans le traitement
des tumeurs non invasives de la vessie
Drs CAROLINE CARERA SAGERa, DANIEL A. BENAMRANa, GREGORY WIRTHa et Pr CHRISTOPHE E. ISELINa
Rev Med Suisse 2015 ; 11 : 2281-4
Ne s’étendant que jusqu’à la sous-muqueuse, les tumeurs superficielles de la vessie (pTis, pTa et pT1) sont initialement traitées
par résection endoscopique. Selon leurs risques de récidive et de
progression, elles bénéficient de traitements complémentaires
par instillations intravésicales d’agents cytotoxiques et immunomodulateurs. Plusieurs nouveaux traitements sont en évaluation,
dont de nouvelles souches de BCG génétiquement modifiées ainsi
que de nouvelles techniques d’administration de la chimiothérapie, qui semblent améliorer le pronostic oncologique. Vu l’importante prévalence du cancer de la vessie non invasif et de la morbidité qu’il induit, il est vraisemblable que ces nouvelles thérapeutiques se généraliseront dans le futur.
New approaches for the treatment
of superficial bladder cancer
Extending up to the submucosa, superficial bladder tumours (pTis,
pTa et pT1) are initially treated by transurethral resection. According to their risk of recurrence and progression, this frequent cancer
subsequently benefits from intra-vesical instillations of cytotoxic
agents and immunomodulators. Several new treatments are currently being evaluated, namely new genetically modified BCG strains,
so as novel means to administrate intravesical chemotherapy, which
seam to improve prognosis. Owing to the significant prevalence of
superficial bladder cancer and its morbidity, these new therapeutic
means will probably be increasingly used.
Introduction
Le cancer de la vessie est le onzième cancer le plus fréquent,
diagnostiqué dans le monde (100 000 personnes / année : 8,9
hommes et 2,2 femmes) avec un coût très élevé. Environ 75 %
des patients présentent une maladie confinée à la muqueuse
(Ta, Tis) et à la sous-muqueuse (T1), soit un stade non invasif. Suite à la résection initiale permettant d’identifier le stade T,
des traitements adjuvants1 sous forme d’instillations intravésicales sont fréquemment administrés au patient souffrant
d’une tumeur non invasive, selon la quantification des risques
de récidive et de progression. Dans les cas de cancers invasifs
(≥ pT2), la cystectomie radicale associée à une chimiothérapie
néoadjuvante est recommandée. Le but de cet article est de
résumer brièvement le traitement par instillations endovésicales proposé actuellement, et de présenter certaines nouveautés prometteuses dans ce domaine.
a Service d’urologie, Département de chirurgie, HUG, 1211 Genève 14
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Traitement actuel
par instillations endovésicales
Actuellement, deux options sont proposées au patient, en
fonction de son risque : la chimiothérapie intravésicale ou
l’immunothérapie par BCG (Bacille de Calmette-Guérin). Les
deux ont pour but d’achever d’éradiquer la maladie existante
ou de prévenir la récurrence et la progression vers une maladie invasive ou métastatique. Avec la chimiothérapie, le but
est de créer une exposition élevée au produit tout en minimisant l’exposition systémique,2 afin d’obtenir le maximum d’effet
cytotoxique direct sur les éventuelles cellules tumorales résiduelles, avec un minimum de toxicité. Le mécanisme d’action
du BCG est moins bien compris mais dépendrait de différen­
tes réponses immunitaires locales, bien corrélées avec l’activité antitumorale, notamment l’activation des macrophages
et des cellules T ainsi que l’augmentation des taux urinaires
de cytokines impliquées dans l’activité antitumorale.
Dans les deux cas, le traitement est ambulatoire et consiste en
la mise en place d’une sonde urinaire par laquelle est instillée
la substance active3 (chimiothérapie ou BCG). Après une heure
d’instillation, le patient élimine simplement la substance en
urinant. Ces instillations sont effectuées à un rythme variable,
le plus souvent hebdomadaires par séries de 6, espacées d’au
moins trois mois. Rapprochées au début (cycle d’induction),
elles sont espacées durant le suivi (cycle de maintenance), au
gré des contrôles onco-urologiques. Les instillations de chi­
miothérapie sont proposées durant une année postopératoire
au maximum dans la majorité des cas, celles de BCG jusqu’à
trois ans, selon un schéma empirique introduit par Morales
en 1976,4 progressivement amélioré au cours des décennies
suivantes (tableau 1).5
Les indications actuelles au traitement adjuvant sont résumées dans le tableau 2. Il s’agit d’une approche basée sur le
risque, qui réserve le BCG aux risques les plus élevés.
Tableau 1
Schéma de BCG-thérapie
couramment utilisé
On débute le traitement par BCG à 6 semaines de la résection, selon un schéma
empirique datant des années 1970.
Induction
Maintenance
Contrôles
• 1 installation par
semaine durant 6 semaines
• Fenêtre thérapeutique
de 6 semaines
• 1 instillation par
semaine durant 3 semaines
1 instillation par
semaine durant
3 semaines à 6, 12, 18,
25, 30 et 36 mois
• Cystoscopie et
cytologie avant chaque
cycle de maintenance
• Uro-CT ou uro-IRM
au minimum tous les
2 ans
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Tableau 2
Traitement adjuvant adapté au risque
Classe de risque
Définition
Thérapie adjuvante post-résection endoscopique recommandée
Bas risque
pTa de bas grade, unifocal, non récidivant et de petite
taille
Suivi endoscopique simple
Risque intermédiaire
Tout cas ne rentrant pas dans les autres catégories
•
Jusqu’à 1 an d’instillations de chimiothérapie
Instillations de BCG en remplacement à discuter au cas par cas, ou après
échec d’instillation de chimiothérapie
•
Haut risque
pTis ou
pTa / T1 de haut grade ou
•Tumeurs récidivantes, de grande taille et multifocales
Instillations de BCG durant 3 ans, soit cycles d’induction et de maintenance
Récidive après instillations de BCG
Progression sous BCG
•Tumeurs pT1 de haut grade très étendues ou
infiltrant l’urètre prostatique
Une cystectomie radicale est en général recommandée
•
•
Sous-groupe à très haut
risque
•
•
En effet, la chimiothérapie semble surtout diminuer le risque
de récidive (risque de récidive à un an diminué de 44 % comparé à la résection seule).6 Le BCG, quant à lui, est d’une part
plus efficace que la chimiothérapie dans la prévention de la
récidive (diminution de 32 % chez les patients avec instillations de BCG vs patients recevant des instillations de mitomycine).7 Il permet également de prévenir le risque de progression vers une maladie invasive ≥ pT2 (27 % de diminution
du risque de progression)8 et est le seul traitement efficace
contre le carcinome in situ, forme particulièrement agressive
et insidieuse.
Néanmoins, le BCG n’est pas administré à tous les patients car
sa toxicité locale et systémique n’est pas anodine (allant des
« simples » troubles urinaires aux très rares sepsis à BCG parfois sévères, en passant par des syndromes grippaux invalidants). Ceci empêche son utilisation notamment chez les patients âgés ou fragiles, ou la poursuite des instillations durant
trois ans. Par ailleurs, sa disponibilité est aléatoire du fait du
faible nombre de fabricants, avec un risque de pénurie que la
communauté urologique connaît depuis 2012.
Aussi, de nombreuses stratégies sont développées pour améliorer l’efficacité et la tolérance des traitements adjuvants endovésicaux. Les trois stratégies les plus prometteuses à
l’heure actuelle sont présentées par la figure 1.
Chimiothérapie endovésicale
hyperthermique
Le concept de la chimiothérapie hyperthermique est déjà largement utilisé dans le traitement des cancers de l’ovaire, du
côlon ou de l’estomac métastatiques. Les avantages de combiner une chimiothérapie à une hyperthermie locale sont bien
connus9 et résultent de plusieurs effets bien étudiés. Premièrement, l’hyperthermie augmentant la perméabilité vasculaire
et cellulaire, la concentration de la chimiothérapie atteinte au
sein des cellules tumorales en est améliorée. Deuxièmement,
à des températures plus élevées, la réparation cellulaire est
moins efficace, et les cellules tumorales sont donc plus « sensibles ». Par ailleurs, la vascularisation tumorale étant moins
capable de vasodilatation et donc de perte de chaleur, les températures atteintes en périphérie de la tumeur sont plus importantes que dans les zones saines. Enfin, des mécanismes
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fig 1
Pathologie
Schéma des traitements innovants aux HUG
Etude / traitement innovant aux HUG
Carcinome
urothélialMitomycine en gel thermosensible
de bas grade
Carcinome in situ
récidivantSouche BCG génétiquement modifiée
après BCG
Tumeurs de haut
gradeMitomycine hyperthermique
multirécidivantes
immuns impliquant les cellules NK induisent l’apoptose des
cellules tumorales.10 Ces effets sont résumés dans la figure 2.
Pour toutes ces raisons, la chimiothérapie hyperthermique a
également été investiguée dans le cancer de la vessie non invasif. La mitomycine C (MMC) reste le médicament de choix :
elle est largement utilisée et connue des urologues, est stable
à 50° et son absorption est 40 % meilleure à 43°. Plusieurs systèmes d’hyperthermie intravésicale existent : les plus anciens
utilisent de la radiofréquence pour chauffer la vessie, d’autres,
plus récents, un système de recirculation vésicale d’une solution de MMC hyperthermique. Le principe reste néanmoins le
même : augmenter la température intravésicale aux alentours
de 43°, où la MMC devient dix fois plus cytotoxique localement sans pour autant augmenter sa toxicité systémique.
Cette stratégie permet des résultats encourageants. Dans une
étude déjà ancienne concernant des patients à bas risque,11 le
taux de récidives à deux ans était ainsi de 17 % chez les patients traités par chimiothérapie intravésicale hyperthermique
comparé à 56 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule.
Même chez des patients à haut risque, soit des patients présentant une tumeur de haut grade récidivant après échec de
BCG, une étude a pu mettre en évidence jusqu’à 92 % de répon­
ses complètes12 et une autre un taux de progression de seulement 3 % après deux ans de suivi.13 En situation adjuvante,
deux études randomisées prospectives totalisant plusieurs
centaines de patients ont été présentées au dernier congrès
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urologie
fig 2
Cellules cancéreuses avec mitomycine C (MMC)
La MMC est délivrée à température ambiante et à 43 degrés.
Vaisseau sanguin
normodilaté
Cellule tumorale et MMC
à température ambiante
Concentration intracellulaire
de MMC
Protéine
saine
Cellule tumorale et MMC
hyperthermique (43°)
Concentration intracellulaire
de MMC augmentée
ADN altéré
Protéine
dénaturée
ADN sain
Activation des
cellules NK par les
Heat Shock Proteins
Cellule immune NK
MMC
Perméabilité de la
membrane cellulaire
augmentée
MMC «activée»
par la chaleur
européen d’urologie : toutes deux confirment un excellent
taux de réponse et un taux de survie sans récidive de quasiment
80 % chez les patients à risque intermédiaire ou haut, soit
pres­que 15 % de mieux qu’avec le traitement de BCG seul, utilisé comme référence.14,15
Plusieurs protocoles d’études sont actuellement en cours pour
l’utilisation de la chimiothérapie hyperthermique en situation
néoadjuvante.
S’agissant d’une technique peu invasive (simple sondage urinaire) effectuée sans anesthésie en consultation ambulatoire
avec une tolérance supérieure au BCG, il se peut qu’elle se généralise, notamment dans le contexte de pénurie de BCG et /
ou pour des patients en échec d’instillations endovésicales
classiques ne pouvant pas supporter une cystectomie en raison de leurs comorbidités. En l’état actuel des connaissances,
il s’agit cependant toujours d’une approche investigationnelle
ou compassionnelle.
Instillations endovésicales d’une souche
de BCG génétiquement modifiée
La souche de BCG génétiquement modifié VPM1002 a initialement été développée par l’Institut Max-Planck en Allemagne
puis produite sous licence au Serum Institute of India, un des
plus grands fabricants de vaccins au monde. Cette souche de
BCG est actuellement étudiée dans une large étude de phase
II en tant que vaccin antituberculeux chez des nouveau-nés.
Dans le domaine urologique, le BCG-VPM1002 promet un effet
antitumoral supérieur à celui de la souche originale de BCG.
Manipulés génétiquement, ces bacilles sont traités différemment dans les phagosomes des cellules infectées, augmentant
la présentation de leurs antigènes dans les complexes MCH I.
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Vasodilatation
S’ensuit une activation supérieure des cellules CD8 et de la
réaction immunitaire. Cette nouvelle souche de BCG sera accessible à des patients souffrant de formes particulièrement
agressives du cancer de la vessie – les carcinomes in situ et les
tumeurs de haut grade – dont les traitements actuellement
disponibles sont limités. Pour le carcinome in situ, en particulier, les instillations de BCG ont un taux de succès initial de
80 % environ mais, à long terme, la récidive a lieu chez un patient sur deux. La cystectomie radicale, deuxième option, représente une intervention chirurgicale majeure chez une population de patients souvent âgés et polymorbides. Des instillations de BCG-VPM100216 permettent donc potentiellement
de guérir des patients présentant des tumeurs réfractaires au
BCG, évitant une cystectomie ultérieure. Il s’agit d’une étude
de phase I, que le Service d’urologie effectue en collaboration
avec le Groupe suisse de recherche clinique sur le cancer (SAKK)
et l’Unité de recherche clinique de la Fondation Dr Henri
­Dubois-Ferrière Dinu Lipatti, aux HUG.
TheraCoatHydrogel TC-3
Tout traitement d’instillation intravésicale est limité par plusieurs facteurs :
• la durée de rétention du principe actif, la majorité des patients n’étant pas en mesure de retenir l’urine au-delà
d’une heure et demie à deux heures.
• La dilution progressive du principe actif, de même que son
inactivation dans un milieu non alcalin (pH idéalement à
7.0 pour la MMC).
• La limitation de la concentration initiale du principe actif
en raison de sa toxicité locale et systémique.
L’utilisation d’un gel thermosensible (TheraCoatHydrogel TC-3)
libérant progressivement le principe actif – ici, la mitomycine C –
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permet de surmonter ces trois limitations. Froid, ce gel est
­liquide et peut être instillé dans la vessie via une sonde vésicale. Après quelques minutes, une fois la sonde retirée, le gel
se solidifie, permettant au patient d’uriner s’il en ressent le
besoin, sans que le gel contenant la mitomycine ne soit évacué. La mitomycine est progressivement libérée depuis le gel
pendant les heures qui suivent son instillation, d’une part par
diffusion, d’autre part lors de sa dissolution progressive par
l’urine. Ceci entraîne une exposition prolongée de la muqueu­se
avec la mitomycine, avec des concentrations nettement plus
stables qu’après son instillation en solution aqueuse, ainsi
qu’une augmentation significative de la dose totale.17-19
Ce traitement est proposé à nos patients dans le cadre d’une
étude randomisée, contrôlée. Contrairement à la chimiothérapie hyperthermique et au BCG génétiquement modifié, les
instillations de MMC se font avant la résection endoscopique
de la vessie, dans une optique de chimio-ablation de la tumeur.
Les résultats préliminaires sont fortement encourageants, tant
au niveau de sa tolérabilité que de son efficacité clinique, la
MMC en gel ayant permis la chimio-ablation complète de tumeurs vésicales de bas grade. Il n’a par contre pas montré
d’efficacité sur des tumeurs de haut grade.
Une première mondiale était l’administration de MMC en gel
pour des tumeurs du haut appareil urinaire,20 ayant permis ici
aussi la chimio-ablation complète d’une tumeur urétérale de
bas grade.
1 * Weijers Y, Arentsen HC, et al. Management of low-risk and intermediate-risk
non-muscle-invasive bladder carcinoma.
Hematol Oncol Clin North Am 2015;29:
219-25.
2Serretta V. Optimizing intravesical
chemotherapy in patient with non muscle
invasive bladder carcinoma. Arch Ital Urol
Androl 2008;80:143-8.
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d’OncoTICE – HUG (information destinée
aux patients). www.hug-ge.ch/sites/
interhug/files/documents/oncotice
4 * Morales A, Eidinger D, Bruce AW.
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the treatment of superficial bladder
tumors. J Urol 1976;116:180-3.
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of bladder cancer. Urol Clin North Am
2002;29:157-68.
6Huncharek M, McGarry R, Kupelnick B.
Impact of intravesical chemotherapy on
recurrence rate of recurrent superficial
transitional cell carcinoma of the bladder :
Results of a meta-analysis. Anticancer Res
2001;21:765-9.
7Malmström PU, Sylvester RJ, Crawford
DE, et al. An individual patient data
meta-analysis of the long-term outcome
of randomised studies comparing
intravesical mitomycin C versus bacillus
Calmette-Guérin for non-muscle-invasive
bladder cancer. Eur Urol 2009;56:247-56.
8Sylvester RJ, van der meijden AP,
Lamm DL. Intravesical bacillus CalmetteGuerin reduces the risk of progression in
patients with superficial bladder cancer :
A meta-analysis of the published results
of randomized clinical trials. J Urol 2002;
168:1964-70.
9 ** Van der Zee J. Heating the patient :
A promising approach ? Ann Oncol 2002;
13:1173-84.
10Gofrit ON. Combined local bladder
hyperthermia and intravesical chemotherapy for the treatment of high-grade
superficial bladder cancer. Urology 2004;
63:466-71.
11 * Colombo R. Multicentric study
comparing intravesical chemotherapy
alone and with local microwave hyperthermia for prophylaxis of recurrence of
superficial transitional cell carcinoma. J
Clin Oncol 2003;21:4270-6.
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Conclusion
La prise en charge urologique des tumeurs de la vessie non invasives ne s’arrête pas à la résection endoscopique. Des instillations endovésicales sont très souvent offertes au patient,
avec une bonne réponse immédiate mais un taux de récidives
à long terme encore trop important. Plusieurs stratégies sont
explorées pour améliorer les résultats oncologiques des patients, diminuer la morbidité liée aux traitements et pallier le
manque de BCG. Dans le futur, certaines d’entre elles pourraient devenir routinières et diminuer le risque de récidive ou
de progression, synonymes de réinterventions pour les patients souffrant de cancer de la vessie.
Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation
avec cet article.
Implications pratiques
Le traitement premier du cancer superficiel est la résection
endoscopique, grevée d’un risque de récidive et de progression
conséquent
Il est nécessaire de considérer un traitement adjuvant par
instillations endovésicales de chimiothérapie ou immunothérapie
pour les tumeurs non invasives
Des nouveautés telles que le TheraCoatHydrogel TC-3, la
chimiothérapie hyperthermique ou le BCG génétiquement modifié
permettraient de meilleurs résultats oncologiques à long terme
12 Alfred Witjes J, Hendricksen K, Gofrit
O, et al. Intravesical hyperthermia and
mitomycin-C for carcinoma in situ of the
urinary bladder : Experience of the
European Synergo working party. World J
Urol 2009;27:319-24.
13Nativ O, Witjes JA, Hendricksen K, et
al. Combined thermo-chemotherapy for
recurrent bladder cancer after bacillus
Calmette-Guerin. J Urol 2009;182:1313-7.
14Arends TJH, Nativ O, Maffezzini M, et al.
Results of the first randomized controlled
trial comparing intravesical radiofrequency
induced chemohyperthermia with
mitomycin-C versus BCG for adjuvant
treatment of patients with intermediateand high-risk non-muscle invasive bladder
cancer. Eur Urol 2015;14(Suppl.):e944e944a.
15Lüdecke G, Schäfer L, Nativ O, et al.
Radiofrequence induced hyperthermia
chemotherapy (RIHTC) in high-risk nonmuscle invasive bladder cancer (NMIBC) :
Multiinstitutional, international outcome
analysis of 271 treated patients with a
follow-up time of more than 2 years. Eur
Urol 2015;14(Suppl.):e949-e949a.
16Rentsch CA, Wetterauer C, Gsponer
JR. VPM1002 – a recombinant BCG with
favourable preclinical toxicity and
immunogenicity for potential improvement of BCG immunotherapy for nonmuscle invasive bladder cancer. Eur Urol
2014;13(Suppl.):1.
17Schmittgen TD, Wientjes MG, et al.
Pharmacodynamics of mitomycin C in
cultured human bladder tumors. Cancer
Res 1991;51:3849-56.
18Giesbers AA, Van Helsdingen PJ, Kramer
AE. Recurrence of superficial bladder
carcinoma after intravesical instillation of
mitomycin-C. Comparison of exposure
times. J Urol 1989;63:176-9.
19Dalton JT, Wientjes MG, et al. Pharma­
cokinetics of intravesical mitomycin C in
superficial bladder cancer patients. Cancer
Res 1991;51:5144-52.
20Meiron M, Chamie K, Lerner SP, et al.
Mitogel : Optimizing drug delivery to the
upper urinary tractda preclinical evaluation. J Urol 2014;191(Suppl. 1):4.
* à lire
**à lire absolument
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