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Instillation dans les TVNIM:
Traitement d’entretien et association
Réunion régionale du réseau de cancérologie urologique de
Midi- Pyrénées – UROMIP 2016
Dr Ambroise SALIN
Dr Christophe ALMERAS
TVNIM
TVNIM: les enjeux
Score EORTC
R5
RI 53%
HR 78%
P5
6%
33%
Double enjeu : Récidive et Progression
Gontero Eur Urol 2015
Facteur de risque de progression
Retrospective
N=2451 patients
T1 haut grade
Suivi à 5 ans
Taille > 3 cm
Age > 70 ans
CIS
BCG hétérogènes…
Prog Urol 2012
Retrospective
N=66
pT1a et pT1b
L’envahissement de la muscularis mucosae augmente le risque de progression et d’échec de BCG
Mécanisme
d’action
du BCG
Zuiverloon Eur Urol 2012
• Souche de mycobacterium bovis développée par Calmette et
Guerin à l’institut Pasteur
• Utilisation vésicale a été décrite par Morales en 1976 81 mg de
souche Pasteur
• Apparition de la lyophilisation dans les 60’s
• Production de la souche Pasteur stoppée en 1994
• Plusieurs souches « filles » en ont dérivé depuis Japon, Russie,
Brésil,..
– Immucyst (Sanofi-Pasteur): BCG Connaught Toronto
– BCG-MEDAC : souche RIVM
– Oncotice: souche TICE
Toutes issues de la même souche initiale … cultures …
Insertion et délétion dans les génomes de ces différentes souches
Efficacité différente ?
Voir pdf 71
J urol 2013
Etude comparative in vitro de 8 Souches BCG sur des lignées de cellules tumorales vésicales
BCG : Japan Moreau Russian Connaught Danish Glaxo Phipps and Tice
Teste l’inhibition de la prolifération et la production d’IL6 et IL8
BCG Connaught et Russe ont in vitro
Meilleure inhibition de la prolifération
Induisent plus de sécrétion d’IL6 et IL 8
Eur urol 2014
Comparaison des Deux souches TICE et Connaught
N= 131 haut risque
Patient Vierge
Pas de traitement d’entretien
Pas d’IPOP
Suivi 4 ans
Survie sans récidive 5 ans
Connaught > TICE
74% vs 48%
Pas de différence en progression ou en
survie spécifique
Pas de différence en terme de tolérance
hormis la dysurie (C>T)
Le Connaught induit une plus forte réponse des Lymphocytes Th1
Perte de la région RD 15 dans le Connaught?
Concentration bactérienne (CFU) ?
Update on the Dutch Cooperative Trial: mitomycin versus bacillus CalmetteGuérin-Tice versus bacillus Calmette-Guérin RIVM in the treatment of
patients with pTA-pT1 papillary carcinoma and carcinoma in situ of the
urinary bladder. Dutch South East Cooperative Urological Group
Semin Urol Oncol. 1996
BCG TICE vs BCG MEDAC
Pas de différence en terme de tolérance ou d’efficacité
J Urol 2013
Compare le Connaught au BCG Tokyo 172 80 mg
Souche créée en 1971 proche de la souche Pasteur
N=129
Suivi à 2 ans (interruption en 2012…)
Pas de différence en survie sans récidive à 2 ans
73% vs 68%
Pas de différence en terme d’effets secondaires
Urology Annals 2013
Compare le Connaught au Tokyo 172 low dose (40mg)
N=38
Suivi 16 mois
Efficacité identiques mais moins d’effets secondaires de grade3
Recommandations ?
• AFU
• EAU
Sylvester J Urol 2002
Diminution de 27% du risque de progression
Concept d’entretien
• Problématique de tolérance vs efficacité
– Quelle durée ?
– Quelle posologie ?
– Quel rythme ?
Traitement d’entretien
La référence c’est le protocole de LAMM
J Urol 2000 Souche Connaught
– 3 6 12 18 24 30 36 mois
– La SSR 5 améliorée: 60% vs 41%
– La progression est diminuée de 37%
Lui rappeler que:
• Seul 1% des patients va au
bout du schéma
• Il faut tenir au moins un an (3
cycles d’entretien) pour avoir
une différence significative de
la SSR3 (82% vs 29%)
• Pas de différence au delà
Decobert Cancer 2008
Dose?
EORTC 30962 Eur urol 2013
On ne retrouve pas de différence
en terme de progression et de mortalité
Par contre le schéma à 3 ans diminue
la récidive dans le groupe de haut risque
Suivi à 7 ans avec souche TICE
Tiers de dose
Martinez-Pineiro BJU Int 2002
N=500, suivi moyen de 69 mois
SSR5 72% vs 69%
SSP5 88,8% vs 86,9%
Mais
étude sur un groupe mixte RI + HR
Pas de différence sur le nombre d’IIV
effectivement réalisées
Le tiers de dose peut être utilisé pour les
risque intermédiaires et plutôt en entretien
1/3 1/6 vs MMC
Ojea Eur Urol 2007
Le 1/6eme de dose n’est pas plus
efficace que la MMC
dans le risque intermediaire
Etude EORTC 30962 ; souche TICE
70% des patients ont des effets secondaires
62% locaux 30% systémiques
pas de différence : 1/3 de dose vs full dose, ni 1 vs 3 ans
Malgré tout la compliance au traitement est bonne
7,8% d’arrêt de traitement surtout la première année
Rythme ?
URO-BCG-4
Galliot Prog Urol 2013
Puis AFU 2013 résultats à 2 ans
 1/3 dose sur le schéma de LAMM (21 instillations)
 1/3 dose sur un schéma à deux instillations hebdomadaires tous les 3 mois
( 24 instillations)
Pas de différence à 12 et 24 mois
ni en Tolérance
ni en Récidive ou progression
On attend les résultats à 3 ans
J Urol. 2006 Sep;176(3):935-9.
The effect of ofloxacin on bacillus calmette-guerin induced toxicity in patients with superficial
bladder cancer: results of a randomized, prospective, double-blind, placebo controlled,
multicenter study.
Colombel M1, Saint F, Chopin D, Malavaud B, Nicolas L, Rischmann P.
• Ofloxacine 200 en post instillation
• 115 patients
• Diminution de 18,5% des effets secondaires classe II et
modérés hauts / sévères entre les instillations 4 et 6
• Amélioration de la compliance et maintien
• Pas de dégradation significative des résultats à 12 mois
En pratique:
Utilisable si intolérance au fil des instillations
La crise du BCG
Mai 2012
Recommandations AFU
 Contingentement du BCG
– Risque intermédiaire: MMC
– Haut risque: 2nd look puis IIV de BCG puis stop
 Rupture de stock de BCG
– Risque intermédiaire: MMC
– Haut risque: 2nd look puis MMC
sauf si EORTC>= 14 … la cystectomie
Associations?
BCG parentéral
Sci Transl Med. 2012
Preexisting BCG-specific T cells improve intravesical immunotherapy for
bladder cancer
L’exposition parentérale préalable au BCG favoriserait la réponse immunitaire
après exposition vésicale et améliorerait les résultats sur la récidive
BJU international 2012
Méta-analyse des 4 études
BCG + Chimiothérapie
Souche Connaught et Tice
LE BCG en induction + entretien reste plus efficace
Pas de réelle efficacité clinique
Augmentation des cytokines?
Les associations
Clinical Cancer Research 2014
N=12 comparé à 12 BCG seuls
Phase 1 : BCG versus BCG+MMC
protocole: MMC 10 20 ou 40 mg pendant 30 minutes puis la vessie est lavée
puis instillation de BCG Tice
Schéma de Lamm
Escalade de dose de MMC inter patient et non intra-patient
Tolérance comparable à celle du BCG
Augmentation des réponses immunitaires
Solsona Eur urol 2015
Etude prospective randomisée
N= 407
Risque intermédiaire et haut risque
Comparaison 6+3 BCG vs 6+3 MMC+ BCG
Souche Connaught (81 mg) et 30 mg MMC
MMC diminuée à 10 mg en analyse intermédiaire du fait de la toxicité
Suivi de 7 ans
Diminution de la récidive comparativement au BCG à 5 ans (33% vs 20%)
Pas de différence en progression ou survie spécifique ou survie globale
Mais diminution de la compliance et augmentation de la toxicité (80% vs 69% )
En particulier sur les effets locaux de grade 3 (28 vs 10%)
Eur urol 2015
Etude prospective randomisée
IPOP + 4 MMC + BCG mensuel
Vs IPOP + 4 MMC + BCG ou IFN a2 en alternance
Suivi 10 ans
N=205
Ta-T1 G1-G2
un an
un an
Diminution de la récidive dans le groupe
IPOP+ 4 MMC + BCG un an
43% vs 78%
Pas de différence en progression ou survie
Existe-t-il une alternative à la
cystectomie en cas d’échec?
 Intolérants au BCG (traitement non adéquat)
– Effets secondaires
– Maladies intercurrentes
 Récidivants au BCG
– Réfractaires au BCG: jamais « tumor free »
– Résistants au BCG: ont répondu mais récidive
Patients récidivants
Fibroscopie:
M3 M6
Instillations: 6+3
3
Récidive précoce
Récidive Intermédiaire
Récidive tardive
M9
M12
M18
M24
3
3
3
M36
3
3
70% de survie spécifique à 5 ans
Sessile
>3cm
Trigonal
T1b
CIS
Sexe féminin
Cystectomie si >2fdr
Eur Urol 2008
Arguments pour une Chirurgie précoce
J urol 2013
Etude de Skinner du SWOG
Phase II
TVNIM haut risque (89%) et intermédiaire
Echec de BCG (6+6 ou 6+3)
IIV de 2gm de gemcitabine hebdomadaire pendant 6 semaines
puis 10 instillations mensuelles
N=58
Près de 70% de récidive à un an
… décevant
J Urol 2013
Phase 2
Prospective randomisée
N=120
Risque intermédiaire
BCG 1/3 Dose Connaught vs Gemcitabine
La gemcitabine ne fait pas mieux que du BCG 1/3 de dose dans les risques intermédiaires.
J urol 2013
N=54
Echec de BCG
6 IIV hebdomadaires de Docetaxel puis mensuelle pendant un an
Suivi moyen de 39 mois
Survie sans récidive
à un an : 40%
à trois ans: 25%
A deux ans 24% des patients ont eu une cystectomie
SS5= 85% et OS 71%
J urol 2013
Nanoparticule albumin bound paclitaxel
Augmente la solubilité
et diminue le toxicité
Echec de BCG
Haut risque
6 IIV hebodmadaires en induction puis entretien IIV mensuelle pendant 6 mois
N=28
35% de réponse complète à un an
Survie sans récidive à 2 ans est de 30%
32% d’effets secondaires tous de grade 1 ou 2
Pas d’arrêt de traitement pour cause d’effets secondaires.
J urol 2012
Exotoxine A (pseudomonas) couplé à un Ac anti récepteurs de surface (Anti-EpCAM)
Echec de BCG et récidive sous forme de CIS
N=46
6 ou 12 instillations hebdomadaires
puis 3 cycles de maintenance de 3 semaines chacun tous les 3 mois
A 3 mois réponse complète chez 39 à 42%
16% de réponse complète au dernier suivi (18 à 25 mois )
Tolérance : 65 % d’effets secondaires le plus souvent locaux de grade 1 – 2
Autres: Complexe Alpha-lactalbumin et acide oléique
Recombinant adenovirus , mycobacterie recombinant
Take Home Messages
•
Souches de BCG: efficacité inégale
Connaught =Tokyo (=Russian in vitro) > TICE=MEDAC
•
Entretien (diminution / récidive et progression)
– Schéma LAMM : 3 6 12 18 24 30 36 mois
– 6+3 minimum
•
•
1 an dans les risque intermédiaire ;
3 ans dans les haut risque
– Si intolérance:
•
•
Diminution dose possible sans descendre sous 1/3
Concessions temporelles
– Problématique de la crise actuelle du BCG…
•
Associations (en évaluation)
– Vaccination BCG préalable
– MMC+BCG … augmentation réponse immunitaire. Diminution récidive sans altération de la
tolérance ? (1 étude)
– En 2e ligne: si Echec BCG (place habituelle de la cystectomie)
•
•
Taxanes IIV
Autres: exotoxines A …