Traitements immuno- suppresseurs chez les patients à risque

17
••••••••
d’untraitementparazathioprine,ou
méthotrexate,chezunmalade cortico-
dépendant,(b)l’initiation d’untrai-
tementparinfliximab,et(c)letraite-
mentparlaciclosporine d’une colite
réfractaireaux corticoïdes.
Lesprincipaux risques
destraitements
immunosuppresseurs
LesrisquesdesImSclassiques[2-5]et
desanti-TNF [6,7]sontd’une part,les
infectionsopportunistes,d’autrepart,
leslymphomesetlescancers.Ces
risquessontrésumésen fonction des
ImSutilisésdansle tableauI.
Cesdonnéesdoiventêtrerelativiséesen
tenantcomptedeladurée dutraite-
ment,le risquedecancerinduitétant
faible siletraitementest de moinsde
3mois(ciclosporine,anti-TNF en
induction). Ilest aussiimportantde
noter2points :a)lacorticothérapie
Traitements immuno-
suppresseurs
chezlespatients àrisque
au-delàde 20 mg/jaune action
immunosuppressivenotammentdans
ladéfensevisàvisdesbactériesetde
certainsvirus etàcetitre,doitêtre
considérée comme unImS;b)cesont
lestraitements combinés,associant
plusieurs ImSquisontlesplus dan-
gereux pour cequiconcerne le risque
d’infectionsopportunistes.Cefait,bien
connudestransplanteurs,aaussiété
démontréchezlespatients MICI.Par
exemple,l’association corticoïdes+
azathioprine multiplie parunfacteur
16le risqued’infection opportuniste,
alors quechaquedroguepriseisolé-
mentmultiplie cerisqueparunfac-
teur 2[8].L’expériencedeLouvain sur
l’utilisation de laciclosporine dans
lescolitesréfractairesrapporte3décès
parinfection opportunistesur 86pa-
tients [9].
Lessujets àrisque:
lesvirus
Lesvirus deshépatitesviralesrepré-
sententlesprincipaux virus posant
problème àcourt terme lors de l’indi-
cation d’untraitementImSchezun
patientMICI.Lespapillomavirus (HPV)
etle virus Epstein Barr (EBV)consti-
tuentundangerpotentiel àlong terme.
La proportion de patients MICI infec-
tésparle virus de l’hépatiteB(VHB)
varie selon lessériesde 1à12%[10].
Introduction
Lesimmunosuppresseurs (ImS)sont
utilisésde plus en plus souventetde
plus en plus précocementaucours
desmaladiesinflammatoireschro-
niquesde l’intestin (MICI). Ainsi,
danslacohorteCESAME quiregroupe
20 919patients recrutésen France,le
pourcentage de sujets recevantou
ayantreçudesImSest de 56%[1].
Cetteutilisation large posed’une part,
unproblème de toléranceàlong terme
etd’autrepart,celuidel’indication
chezdespatients «àrisque»,soit
chezlesquelsle traitementImSparaît
aprioriplus dangereux oususceptible
d’entraînerdescomplicationsparti-
culières.L’exemple typiqueest celui
dupatientVIH ayantaussiune MICI
pour lequel untraitementactif de la
maladie intestinale est envisagé.
Nous nous limiteronsdanscetexposé
aux situationsthérapeutiqueslesplus
fréquenteslors de lapriseencharge
d’une MICI, soit:a)lamiseenœuvre
J.COSNES
(Paris)
Tirésàpart :JacquesCosnes,HôpitalSaint-Antoine,ServicedesMaladiesde l’Appareil
Digestif,184,rueduFaubourgSaint-Antoine,75571ParisCedex12.
InfectionsAffectionsmalignes
azathioprine EBV, CMV Kspino-,baso-cellulaires
HPV,herpeslymphome
méthotrexateEBVlymphome
ciclosporine pneumocystis,aspergillus Kspino-cellulaires
lymphome,Kaposi
anti-TNF BK, mycobactérieslymphome
legionella, pneumocystis,listeriaKspino-,baso-cellulaires
bactéries
T ABLEAUI

réplicants.Chezle transplanté,les
chargesviralesCaugmententrapide-
mentavecle traitementImSde la
greffe,etlaprogression vers lacir-
rhoseest plus rapide. Notertoutefois
quel’azathioprine,etsurtout laciclo-
sporine,auraientin vitrodesactivités
anti-virus C.Lescorticoïdessontsur-
tout dangereux parle risquederebond
cytolytique(parallèle àune diminu-
tion de lavirémie) aprèsleur arrêt.Au
cours desMICI, l’évolution de l’hépa-
titeCparaîtrelativementpeusensible
aux ImSprescrits aux doseshabi-
tuelles.L’azathioprine semble être
sansdanger[11,13].L’infliximab seul
paraîtégalementbien toléré[18,19].
Attention toutefoisausevrage corti-
coïde [13]etaux traitements combi-
nésvisantunniveaud’immuno-
suppression plus élevé.
La maladie VIH est peufréquenteau
cours desMICI (12casconnus sur
5600 patients de lasérie de Saint-
Antoine). Son pronostics’est considé-
rablementaméliorédepuisl’arrivée des
anti-rétroviraux.La position desinfec-
tiologuesest de ne paspriverun
patientVIH despossibilitésthérapeu-
tiquesdisponiblesen casde MICI, à
condition quelamaladie virale soit
contrôlée. Ainsi,en l’absencedelym-
phopénie CD4etde charge virale VIH
significative,il est possible d’utiliser
lesImS, ycomprisl’infliximab [20].
Lesanti-TNF pourraientmême avoir
uneffetbénéfiquesur lacharge virale
etlesmanifestationssystémiquesde
lamaladie VIH [21,22].
Lesvirus HPV posentunproblème
majeur àlong terme dufaitde leur
potentiel carcinogène auniveauducol
de l’utérus,de lavulveetde l’anus.Il
faut noterquelacontamination indi-
viduelle est quasi-constantedèsles
premiers rapports sexuelsetqueseules
certainesclassesde virus,en parti-
culierlesHPV16etHPV18,ontun
risqueoncogène élevé. Cerisqueest
trèsaugmentéchezlesfumeuses,le
tabac ayantuneffetoncogène syner-
gique. La vaccination n’est efficace
qu’àtitrepréventif chezdesjeunesnon
encorecontaminés.L’utilisation large
etsurtout trèsprolongée desImSpose
le problème de leur effetpotentialisa-
teur dudéveloppementde néoplasies
utérines.Cepointaétéspécifiquement
étudié par2étudespréliminaires
récentesparuessous forme d’abstract.
Une étude de 534femmesayantune
MICI amontrédesfrottiscervicaux
anormaux chez25;parmi elles,68%
étaientfumeuseset80%recevaientou
avaientreçudesImS[23].La 2 eétude
rapportaituntaux trèsélevé,36 %,de
frottisanormaux,atteignant45 %en
casde traitementImS(vs 15 %chez
lescontrôlesnon-MICI),maisles
lésionscervicalesobservéesétaient
considéréescomme àfaible risque
d’évolution vers le cancerinvasif [24].
Lesdonnéeschezle transplantésont
plutôtrassurantes,avecunrisquede
cancerducol quiest peuaugmenté.
Lecancerducol représentaitcepen-
dantdanslesannées70,àl’èrede
l’azathioprine,le 3ecancerparordre
de fréquencechezlafemme trans-
plantée [25].Ilest clairquelapres-
cription précocedel’azathioprine chez
lafemme jeune,souventfumeuse
quand elle aune maladie de Crohn,
constitueunrisquepotentiel etjustifie
desprogrammesspécifiquesd’infor-
mation etde surveillance.
Parmi lesautresagents viraux,lasur-
venuerécented’une mononucléose
infectieuseoud’une infection àCMV
doitfaireretarderl’introduction d’un
traitementImS.L’EBVposeaussile
problème dulong terme dufaitde sa
trèsforteimplication dansle déve-
loppementdeslymphomesobservés
sous ImS.L’avenirest àlasurveillance
longitudinale de lacharge virale EBV
afin de dépisteràtempslessujets à
risquedeprolifération lymphocytaire
etd’arrêteroudiminuerl’immuno-
suppression. Une sérologie CMV posi-
tiveest aussiunfacteur de risquede
lymphome [26].Enfin,lespatients
ayantdesinfectionsmuqueusesou
cutanéesrécidivantesàvirus herpès
doiventêtretraitéesparvalaciclovir
parallèlementàlamisesous ImS, l’aza-
thioprine notammentfavorisantle déve-
loppementd’infectionsherpétiques.
Lessujets àrisque:
lescancers
Le2edangerpotentiel destraitements
ImSest le développementd’uncan-
cer.Cerisqueaétébien évaluédans
Dansuntravail multicentriqueitalien
récent,11 %despatients atteints de
maladie de Crohn et12%desRCH
avaientdesanticorpsanti-HBc, vs 5%
de lapopulation contrôle [11].La pré-
valencedel’infection parle VHB dans
lapopulation MICI en Franceest
probablementinférieureà1% (don-
néespersonnelles)maison ne dispose
pasde sériespubliées.Lesdonnées
obtenueschezle sujettransplantéont
clairementdémontréquelesImSaug-
mententlaréplication virale etle
nombred’hépatocytesinfectés[12].
Plusieurs observationsde réactivation
de l’hépatiteBchezdessujets séro-
convertisporteurs d’anti-HBsetanti-
HBc ontétérapportées.Inversement,
l’arrêtdescorticoïdespeut entraîner
unrebond de cytolyseetune réduction
de lavirémie [12].Lesobservationsde
MICI avecVHB traitéesparImSsont
plus limitées,etlesdonnéesrappor-
téeschezlestransplantésne peuvent
pasêtretransposéescarle niveau
d’immunosuppression recherché dans
lesMICI est moinsélevé. L’azathio-
prine seule paraîtdépourvued’effet
notable [11,13].Parcontre,l’infliximab,
seulouassocié àunautreImS, peut
êtresuivid’aggravation franche de
l’hépatite,etplusieurs casd’hépatite
fulminanteontétéobservésaucours
de maladiesrhumatologiques[14,15]
etaucours desMICI [10,16].Cesdon-
néesjustifientl’établissementdusta-
tut viralHB lors dudiagnosticde MICI,
lavaccination VHB systématiquedes
sujets non vaccinésetle contrôle du
titredesanticorpsanti-HBsdessujets
vaccinés.Chezle sujetinfectémême
séro-converti,il est indispensable de
surveillerlestransaminasesetlesmar-
queurs viraux sous etaprèscortico-
thérapie etsous azathioprine. Encas
de nécessitédetraitementparinflixi-
mab,il faut prévenirl’acutisation de
l’hépatiteparuntraitementanti-
viral[10].La lamivudine est efficace
danscetteindication [7].Maisaujour-
d’hui,l’adéfovirdoitprobablementêtre
préféréenraison durisquemoindre
de résistancesecondaire.
La prévalencedel’infection parle VHC
chezlespatients MICI est de l’ordrede
7%[10,11].Dans2sériesfrançaises
elle est de 6%[17].Parmi eux,lamoi-
tié environ est constituée de patients
18
••••••••

malade acceptelescontraintes,etde
l’absenced’alternativethérapeutique.
L’absencedereculinciteparcontreà
laprudencepour cequiconcerne les
traitements combinésetlesanti-TNF.
Danslapolyarthriterhumatoïde,l’an-
técédentde cancercutané (mélanome
exclu)est unfacteur indépendantde
sur-risquedesurvenued’uncancer
cutané,aumême titrequ’untraitement
parinfliximab seulouassocié au
méthotrexate[31].
Enpratique,lespatients ayantunanté-
cédentnéoplasiquepeuventrecevoir
untraitementImS.Sicetantécédentest
relativementproche (moinsde 5ans),
il est licitederéaliserunbilanbiolo-
giqueetmorphologiquecomplet,etde
proscrirelesImSen casde douteoude
cancerévolutif. Dansle cascontraire,
ousil’antécédentest lointain,le trai-
tementImSpeut êtreenvisagé,sous
surveillance.
Lerisquedecancercutané (épithélioma
baso- etspino-cellulaire) est élevésous
azathioprine,carnon seulementl’aza-
thioprine est photosensibilisantemais
aussilaprésencede6-thioguanine dans
l’ADN descellulesépithélialesest muta-
gène sous l’effetdesUVA[32].Cescan-
cers,souventagressifsetrécidivants,
sontobservésde façon exclusivechez
le sujetblanc, le plus souventen peau
exposée [33].Lespeaux trèsblanches
et«solaires»(ayantdéjàprisdescoups
de soleil) sontlesplus àrisque. Ces
sujets justifientdoncune surveillance
particulièreetdesconseilsde protec-
tion ( cf. infra).
Lessujets àrisque:
le sujetâgé
La prescription d’ImSest plus discutée
chezle sujetâgé en raison dudouble
risqueinfectieux etnéoplasique. Sur
le planinfectieux,l’azathioprine ne
paraîtpasentraînerunrisquemajeur.
Lescorticoïdesetlestraitements combi-
néssontparcontreàhaut risque,
moinsdufaitd’unplus fort risquede
contamination quedumauvaispro-
nosticd’une infection gravetype légio-
nelloseoupneumocystose. La tolé-
ranceparticulièredel’infliximab aété
testée chezdespatients de plus de
lesgrandessériesde sujets transplantés
rénaux.Lesdifférentessériesreprises
parKauffmanetal. ontmontréun
sur-risquedecancerchezleshommes,
lessujets âgésde plus de 45 ans,les
fumeurs,lesnon diabétiques,etles
patients ayantunantécédentperson-
nel de cancer[25].Enpratique,lasur-
veillancedoitêtreplus étroitechezle
sujetmasculin fumeur dépassantla
cinquantaine,quipourraitnotamment
bénéficierd’unscannerthoraciqueet
d’unbilanendoscopiquedesvoies
aéro-digestivessupérieuresavantla
misesous azathioprine. Parailleurs,il
aétésuggéréquelerisquedecancer
sous azathioprine étaitplus élevéchez
lespatients développantune neutro-
pénie prolongée [27].
Unproblème trèsparticulierest celui
dupatientayantunantécédentde
canceroud’hémopathie maligne. Ce
problème aétésurtout étudié chezles
candidats àlatransplantation etles
transplantés.Aprèstransplantation
hépatiquepour carcinome hépato-
cellulaire(CHC),le risquederécidive
duCHC paraîtlié àladosecumulée
de ciclosporine etnon d’azathioprine
oude corticoïdes,d’aprèsune étude
rétrospectiveitalienne [28].Après
transplantation rénale,dansune série
irlandaiseregroupant1000 trans-
plantations,troispatients sur les11
ayanteuuncancerontrécidivéouont
euunnouveaucancer,versus 83sur
les857sansantécédentnéoplasique.
Là encore,l’incidencedescancers (sou-
ventdescancers spino-cellulaires
agressifs)étaitplus élevée chezles
transplantéstraitésparciclosporine
quechezceux ayantreçude l’aza-
thioprine [29].Ilfaut noterd’autrepart
queleslymphomesetsarcomesde
Kaposidéveloppésaucours d’untrai-
tementImSsontàhaut risquederéci-
divelors de lareprisedutraitement
ImS[30].
Aucours desMICI, il n’yapasde don-
néespermettantde contre-indiquer
l’azathioprine oule méthotrexateen
casd’antécédentde cancer.Ilfaut éva-
luerle rapport bénéfice/risqueaucas
parcas:parexemple unantécédent
de carcinome baso-cellulairen’est pas
une contre-indication àladouble
condition d’une surveillancederma-
tologiquetrèsrapprochée,dontle
70 ansayantune polyarthriteouune
spondylarthropathie. Dansl’ensemble,
cettetoléranceétaitidentiqueàcelle
observée chezlespatients plus jeunes,
maisl’âge étaitunfacteur de risque
de complicationsinfectieusesnotam-
mentbactériennes[34,35].Pour le
risquedecancer,le problème est sur-
tout celuiducancerlatentdontl’évo-
lution pourraitêtreaccélérée parle
traitementImS.La recherche exten-
sived’uncancerinfra-cliniqueavant
transplantation aétéproposée pour
mieux sélectionnerlescandidats àla
transplantation cardiaque. Cetterecher-
che,incluantle dosage desmarqueurs
tumoraux (PSA, ACE),le scannerabdo-
mino-thoracique,lamammographie,
le frottiscervicaletl’hémoccult,a
permisde diagnostiquer10cancers
infracliniqueschez67candidats àla
greffe [36].Ilparaîtlicitedesuivreune
stratégie sinon identiqueaumoins
proche,avantde débuteruntraitement
ImSchezunsujetayantdépasséla
soixantaine.
Lessujets àrisque:
anti-TNF ettuberculose
latente
La tuberculoserestelaprincipale
complication desanti-TNF etl’identi-
fication précisedessujets àrisqueest
obligatoire. Onnepeut passelimiter
àunrésultatnormalderadiographie
de thoraxetune intra-dermo-réaction
àlatuberculine (Tubertest)inférieure
à5mmpour débuterunanti-TNF.Le
Quantiféron-TB test,test réalisésur du
sang hépariné,approuvéaux Etats-
Unis,devraitremplacerl’IDR dansles
annéesàvenir; il paraîtfiable aucours
desMICI (LukasM, communication à
l’IOIBD 2006). Outrelesmesureshabi-
tuelles,il faut s’assurerparuninter-
rogatoireorientéquelesujetn’apas
ététraitéantérieurementpour tuber-
culosesurtout avantlesannées70,n’a
pasétéencontactavecunpatient
tuberculeux,n’apasséjourné de façon
prolongée en zone d’endémie. Encas
de doute,untraitementantituber-
culeux parRifampicine-Isoniazide est
nécessaireaumoins3semainesavant
la1 reperfusion d’anti-TNF.
19
••••••••

plasmose. Lesconseilsde prévention
deslisteria(fromages)etde lalégio-
nellose(douches)sontparcontreassez
illusoiressur le planindividuel.
PendantuntraitementImSprolongé,
voiredéfinitif,lessurveillancesder-
matologiqueetgynécologiquedoivent
êtremaintenues.Sous azathioprine,il
faut recommanderchezlessujets à
peauclaireune protection solaire
efficace:port de vêtements etde cha-
peaux,écrantotal,pasd’exposition
aux heureschaudes(entre11et
17heures);unexamen annuel parun
dermatologueest utile. Chezlafemme
jeune,sous azathioprine,méthotrexate,
ouanti-TNF,une surveillancegyné-
cologiqueavecfrottiscervicaux au
moinsune foisparanest indispen-
sable. Legastroentérologuedoitaussi
surveillerl’anus.Ilnefaut pasoublier
lesrappelsdesvaccinationsusuelles,
tous lesvaccins,àl’exception desvac-
cinsvivants (fièvrejaune,varicelle),
étantréalisables.La vaccination anti-
grippale est habituellementconseillée
quoiqu’il faut savoirqu’elle est moins
efficace[37].
Conclusion
La banalisation devenueextrême de
laprescription desImStelsquel’aza-
thioprine etle méthotrexateaucours
desMICI ne doitpasconduireàun
relâchementdanslesmodalitésde sur-
veillancedecestraitements.Lespoints
lesplus sensiblessontle virus B(pour
lequel il faut poursuivrelesefforts de
lavaccination pour tous)etlessuivis
dermatologiqueetgynécologique. De
cepointde vue,presquetous lessujets
sontàrisque. Lesphasesde double ou
triple immunosuppression,lesimmu-
nosuppressionsmajeuresdoiventêtre
danslamesuredupossible raccour-
ciesetévitées,en gardanttoujours
l’objectif de chercherle niveaud’im-
munosuppression minimalpermettant
le contrôle de laMICI sansaugmenter
lesrisquesd’infection opportunisteet
d’affection maligne. Enattendantdes
vaccinationsspécifiques,l’avenirest
ausuivideschargesviralesEBVet
CMV,agents principaux deslym-
phomesquirestentlapathologie àlong
terme laplus angoissante.
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Prescrireetsurveiller
untraitementImS
chezunsujetàrisque
Aumomentdudiagnosticde MICI,
comptetenuducaractèrepeuprévi-
sible de l’évolution etde laprobable
nécessitéunjour de débuteruntrai-
tementImS, il paraîtutile de réaliser
une vaccination HBs(oude s’assurer
de laprésenced’anticorpsanti-HBs
chezunsujetvacciné longtemps
auparavant). Lescasexceptionnels
de poussée de MICI ayantsuiviune
vaccination ne doiventpasentreren
considération. Silediagnosticest établi
avant15 ans,ouavantle premierrap-
port sexuel,lavaccination anti-HPV
nous paraîtdevoirêtrerecommandée.
Lors de ladécision de miseenœuvre
d’untraitementImSde 1 religne type
azathioprine,il faut fairelessérolo-
giesVIH, VHC etVHB, cettedernière
ycomprischezle sujetvacciné. Sile
sujetn’est pasprotégé contrelevirus B,
il faut débuterlavaccination. Deplus,
le patientdoitbénéficierd’unexamen
cutané parundermatologueetd’un
examen gynécologiqueavecfrottis,la
marge anale ayantétéexaminée parle
gastroentérologue. Chezl’homme de
plus de 50ans,il faut aussiuntou-
cherrectaletundosage de PSA.
Avantlamisesous anti-TNF,outreles
précautionsrelativesàlaprévention
de latuberculoseetle traitementpro-
phylactiqueparantituberculeux des
sujets àrisque,il faut éliminerune
infection virale latente(examen cli-
nique,NFS, transaminases)ets’assu-
rerde l’absencedefoyers infectieux
dentairesousinusiens(examen sto-
matologique,panoramiquedentaire,
radiographie dessinus).
Encasde traitementImSmajeur ou
combiné (parexemple ciclosporine +
corticoïdes+azathioprine,ousevrage
descorticoïdessous azathioprine,ou
sixpremiers moisd’anti-TNF),il faut
prévenirlapneumocystoseparBactrim®
ouaérosolsde pentamidine pendantla
période àrisque. Saufcontre-indication
ouallergie,le Bactrim (Bactrim Forte
1cp1jour sur 2)doitêtrepréférécar
il est plus efficaceetprotecteur aussi
vis-à-visde lanocardioseetde latoxo-
20
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