IMUREL 50 MG COMPRIME

IMUREL 50 MG COMPRIME
azathioprine
FORMES et PRÉSENTATIONS
Comprimé sécable (code GXCH1, jaune) : Boîte de 100, sous plaquettes
thermoformées (PVC/PVDC/ALU).
COMPOSITION
Azathioprine (DCI)
50 mg/cp (5 g/étui)
Excipient : lactose monohydraté, amidon de maïs, acide stéarique,
amidon de maïs gélifiable, stéarate de magnésium.
INDICATIONS
*
Prévention du rejet des organes transplantés : en association avec
des corticoïdes ou d'autres agents immunodépresseurs.
*
Maladies dysimmunitaires, telles que lupus érythémateux
disséminé, polyarthrite rhumatoïde sévère, hépatite chronique active,
purpura thrombopénique idiopathique, anémie hémolytique acquise
auto-immune, dermatomyosite, polymyosite, périartérite noueuse,
pemphigus vulgaire, maladie de Crohn et rectocolite hémorragique.
Imurel est indiqué dans les formes sévères de ces maladies, chez les
patients intolérants aux corticoïdes ou corticodépendants, ou dont la
réponse thérapeutique est insuffisante en dépit de fortes doses de
corticoïdes.
POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION
Il est conseillé de prendre ce médicament au cours des repas, afin
d'éviter les troubles gastro-intestinaux. La posologie et la durée du
traitement sont variables suivant les indications.
Les posologies ci-dessous sont données à titre indicatif.
*
Transplantation : dose d'attaque jusqu'à 5 mg/kg/j puis dose
d'entretien de 1 à 4 mg/kg/j en fonction de la tolérance clinique et
hématologique du patient.
Sauf contre-indication formelle, le traitement sera poursuivi
indéfiniment même à faible dose, l'arrêt du traitement, même après
plusieurs années, exposant à des risques de rejet en quelques semaines.
Coût du traitement journalier :0,05 à 0,26 F / k g .
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Maladies auto-immunes : la dose d'attaque n'excède
habituellement pas 3 mg/kg/j et la dose d'entretien est habituellement
comprise entre 1 et 3 mg/kg/j. Si aucune amélioration n'est constatée
après 6 mois de traitement, l'arrêt de ce médicament devra être
envisagé.
Coût du traitement journalier : 0,05 à 0,16 F/kg.
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Chez les insuffisants rénaux ou hépatiques, et chez les sujets âgés,
il est conseillé d'utiliser les posologies minimales recommandées cidessus.
CONTRE-INDICATIONS
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Antécédent d'hypersensibilité à l'azathioprine. Une
hypersensibilité à la 6-mercaptopurine doit faire suspecter la possibilité
d'une hypersensibilité à l'azathioprine.
*
Femme qui allaite : cf Grossesse et Allaitement.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
*
Manipuler avec précaution les comprimés d'Imurel. Éviter autant
que possible le contact avec les mains, notamment par le personnel
soignant.
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Surveillance du traitement :
Ce médicament ne doit être prescrit que si une surveillance adéquate
du patient peut être assurée en cours de traitement.
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Surveillance hématologique :
Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme s'impose au cours
des huit premières semaines de traitement, notamment en cas de forte
posologie ou chez les insuffisants rénaux ou hépatiques. Cette
surveillance devra être maintenue au cours du traitement, à intervalles
réguliers, au moins tous les 3 mois.
*
Chez l'insuffisant rénal ou hépatique, une posologie plus faible est
à conseiller ; elle sera adaptée aux données de l'hémogramme.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES :
Associations nécessitant des précautions d'emploi :
*
Allopurinol : insuffisance médullaire réversible, mais
éventuellement grave (surdosage par diminution du métabolisme
hépatique des antimétabolites). Diminuer les doses d'antimétabolites
des 2/3 ou des 3/4.
Associations à prendre en compte :
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Ciclosporine, tacrolimus : immunodépression excessive avec
risque de lymphome.
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Vaccins vivants atténués : risque de maladie généralisée,
éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà
immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin
inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
GROSSESSE et ALLAITEMENT
Grossesse :
L'azathioprine est tératogène chez l'animal.
Dans l'espèce humaine, des centaines d'observations de grossesses
exposées permettent d'écarter, à ce jour, l'hypothèse d'un risque
malformatif de l'azathioprine sur le foetus.
Toutefois, en raison des données de toxicologie préclinique et si la
pathologie maternelle permet de l'envisager, une suspension du
traitement au cours de la grossesse est souhaitable, dans la mesure où
le suivi à long terme des enfants de mères traitées est insuffisant.
Allaitement :
La 6-mercaptopurine a été identifiée dans le colostrum et le lait de
femmes traitées par l'azathioprine. Des effets nocifs sur le nouveau-né
ne pouvant être exclus, l'allaitement est contre-indiqué chez la femme
traitée par l'azathioprine.
EFFETS INDÉSIRABLES
Les effets indésirables les plus fréquents sont de nature
hématologique : leucopénie, thrombopénie, anémie, macrocytose,
mégaloblastose et hypoplasie médullaire. Ces effets sont dosedépendants et réversibles à l'arrêt du traitement.
Plus rarement, peuvent survenir :
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Troubles gastro-intestinaux (cf Posologie et Mode
d'administration) : nausées, vomissements, diarrhée sévère.
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Manifestations d'hypersensibilité : elles se traduisent
habituellement par de la fièvre associée le plus souvent à : vertiges,
arthralgies, vomissements, frissons, myalgies, éruption cutanée,
pancréatite, hépatite, troubles du rythme, pneumopathie, hypotension,
altération de la fonction rénale. Ces manifestations imposent l'arrêt
immédiat et définitif du traitement.
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Rares cas de maladie hépatique veino-occlusive fatale, décrits en
majorité chez les patients transplantés, traités de façon chronique par
l'azathioprine.
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Cholestase et altération de la fonction hépatique, habituellement
réversibles à l'arrêt du traitement.
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Alopécie, réversible dans la majorité des cas.
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Diminution de la résistance aux infections, notamment en cas
d'association avec des corticostéroïdes chez des patients transplantés.
SURDOSAGE
Symptômes :
Syndrome infectieux, ulcération buccale, ecchymose et hémorragie sont
les signes principaux d'un surdosage lié à une dépression médullaire,
maximale habituellement après 9 à 14 jours. Cette symptomatologie
traduit plutôt un surdosage chronique qu'un surdosage aigu.
Un seul cas a été publié à la suite de l'absorption accidentelle d'une
dose unique de 7,5 g d'azathioprine. Ce surdosage massif s'est traduit
par une symptomatologie discrète et rapidement r é v e r s i b l e :
vomissements et diarrhées dans les 6 à 8 heures suivant l'absorption,
leucopénie, élévation modérée de la SGOT et de la bilirubinémie, légère
altération de la fonction rénale.
Traitement :
Le traitement sera symptomatique avec lavage gastrique. Une dialyse
peut être effectuée.
PHARMACODYNAMIE
Immunosuppresseur (L : antinéoplasique et i m m u n o m o d u l a t e u r ) .
Le mécanisme d'action précis de l'azathioprine n'est pas élucidé. Imurel
est, comme la 6-mercaptopurine, un antimétabolite qui intervient au
niveau enzymatique du métabolisme des purines en inhibant la
biosynthèse des nucléotides normaux entrant dans la constitution des
acides nucléiques.
PHARMACOCINÉTIQUE
L'azathioprine est le dérivé nitro-imidazole de la 6-mercaptopurine.
L'azathioprine administrée par voie orale est rapidement et presque
complètement absorbée. Le taux plasmatique maximal est atteint
2 heures après administration orale.
L'azathioprine est rapidement dégradée dans le sang en 6mercaptopurine et en un dérivé méthylnitro-imidazole dont le
mécanisme d'action n'est pas clairement défini. La 6-mercaptopurine
est convertie dans la cellule en thiopurines dont l'acide thioinosinique
est le plus actif.
La demi-vie est de 4,5 à 5 heures.
L'élimination est urinaire sous forme, principalement, d'acide thiourique inactif.
L'azathioprine et ses métabolites passent dans le lait maternel et
traversent la barrière placentaire.
SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE
Pouvoir mutagène :
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Des anomalies chromosomiques ont pu être observées chez des
transplantés rénaux ; la relation de causalité n'est toutefois pas établie
(préexistence du même type d'anomalies chez certains de ces patients).
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Des anomalies chromosomiques spontanément régressives ont été
notées chez des enfants nés de mères transplantées.
Pouvoir cancérogène :
*
Le potentiel oncogène de l'azathioprine reste controversé ;
toutefois, le risque accru de tumeurs malignes (en particulier
lymphomes et cancers cutanés) chez les patients immunodéprimés est
établi.
Pouvoir tératogène :
*
Des études chez le rat, la souris et le lapin traités par
l'azathioprine à la dose de 5 à 15 mg/kg/jour pendant la période de
l'organogenèse ont montré, à des degrés variés, des anomalies foetales.
Chez le lapin, la tératogénicité a été démontrée à la dose de
10 mg/kg/jour.
*
Chez l'homme, la tératogénicité est équivoque.
Comme avec tout cytotoxique, des méthodes adéquates de
contraception devront être recommandées.
CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à l'abri de la lumière.
MODALITÉS DE MANIPULATION
Les comprimés d'Imurel doivent être manipulés avec précaution,
notamment par le personnel soignant (le moins possible en contact
avec les mains).
LISTE I
AMM
305 250.0 (1967, validée 1997).
Mis sur le marché en 1968.
PRIX :259,10 F (100 com p r i m é s ) .
Laboratoire Glaxo Wellcome
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cedex
Tél : 01 39 17 80 00. Fax : 01 39 17 17 58
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16
Information médicale : Tél : 01 39 17 86 33