07/11/2013 ROZALEN William L2 Génétique médicale T

GENETIQUE MEDICALE- ED Hérédité Mendélienne
07/11/2013
ROZALEN William L2
Génétique médicale
T. BUSA et J. BOUDJARANE
8 pages
ED Hérédité Mendélienne
A. Points de cours
La loi Hardy-Weinberg indique que : dans une population de dimension infinie, où les mariages se font au
hasard (on parle de panmixie), où il n'existe ni migration, ni sélection contre un phénotype particulier et où le
taux de mutations est constant, les proportions des différents génotypes restent constantes d'une génération à
l'autre.
Ainsi, si on prend un locus pouvant être occupé par 2 allèles : A et a (a étant muté).
La proportion de gènes A est p et la proportion de gènes a est q.
–La fréquence du génotype AA = p²
–La fréquence du génotype aa = q²
–La fréquence du génotype Aa = pq+qp = 2pq
Au total, p² + 2pq + q²= (p + q )² = 1
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Plan
A. Points de cours
B. Cas cliniques
I. Cas clinique 1
II. Cas clinique 2
III. Cas clinique 3
IV. Cas clinique 4

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Les unions possibles sont :
Bien évidemment ces tableaux ne sont pas à apprendre, et n'ont de toute façon pas été détaillés pendant le
cours.
On constate en tout cas, que la fréquence des génotypes reste inchangée, quelles que soient les unions :
AA: p4 + 2p3q + p2q2 = p2 ( p2 + 2pq + q2) = p2 NB : ( p2 + 2pq + q2) = 1
Aa: 2p3q + 4p2q2 + 2pq3 = 2pq (p2 + 2pq + q2)= 2pq
aa : p2q2 + q4 + 2pq3 = q2 ( p2 + 2pq + q2) = q2
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•Estimation de la fréquence des hétérozygotes
Dans le cadre d'une maladie autosomique récessive, la fréquence de la maladie est connue par le recueil des
données (et elle est égale à q²), mais on ne connaît pas la proportion d'hétérozygotes (car ils ne sont pas
reconnaissables ; ils ne présentent en effet pas de symptômes).
Les maladies génétiques étant souvent rares, on considère souvent que p=1 (puisque q est très petit)
Ainsi, la fréquence des hétérozygotes = 2pq est estimée à environ
2
√
q²
Exemples :
- La phénylcétonurie atteint 1/10 000 enfant.
La fréquence hétérozygote est donc : 2pq =
2
√
q²
=
2
√
1/10000
= 2x1/100 = 1/50
- La maladie de Morquio a une fréquence de 1/ 250 000.
La fréquence hétérozygote est donc : 2pq =
2
√
q²
=
2
√
1/250000
= 2x1/500= 1/250
Lors de l'examen, les nombres seront utilisés de sorte que l'on puisse facilement en trouver la racine, comme
dans ces exemples.
Plus la maladie est rare, plus la fréquence hétérozygote est rare.
On peut aussi estimer la fréquence des hétérozygotes dans les maladies récessives liées à l'X.
Fréquence de a (enfants mâles atteints) : pq2 + q3 + p2q + pq2 = q (pq + q2 + pq + p2) = q
Fréquence de Aa (enfants femelles hétérozygotes) : p2q + pq2 + p2q + pq2 = 2p2q + 2pq2 = 2pq (p + q) = 2pq
On rappelle que p+q = 1.
On constate qu'il y a 2 fois plus de femmes hétérozygotes (conductrices) que de garçons atteints.
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B. Cas cliniques
I. Cas clinique 1
Le patient E (carré noir à droite de D) est atteint d'une achondroplasie. C'est une maladie dominante à
pénétrance complète. Une mutation du gène FGFR3 est identifiée chez E et absente chez ses parents A et B.
Mr B et Mme C amènent en consultation H qui vient de naître et présente des signes de la maladie.
•Questions :
- Explication sur la transmission de la maladie.
- Comment expliquez-vous cet arbre généalogique ?
- Quel est le risque pour Mr D d'avoir un enfant atteint de cette maladie ?
•Réponses :
–Explication sur la transmission de la maladie
Il s'agit d'une maladie autosomique dominante ; elle est est donc liée à une mutation hétérozygote (sur un seul
des deux allèles). Ce type de mutation survient soit par transmission par un parent atteint, soit de novo.
–Comment expliquez-vous cet arbre généalogique ?
La mutation est germinale chez le père (Mr B) et il est porteur d'une mosaïque germinale (avec risque de
récidive faible). La mutation ne peut pas être somatique puisque le père n'est pas atteint.
–Risque pour Mr D d'avoir un enfant atteint de cette maladie
Mr D est un homme sain, il ne présente pas de risque de transmission.
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II. Cas clinique 2
La fille de Mr F présente une galactosémie (maladie récessive autosomique, de fréquence 1/40 000).
Les frères et oncles de Mme H présentent une myopathie de Duchenne (maladie récessive liée au
chromosome X)
•Questions :
- Quel risque ont monsieur G et madame H d'avoir un enfant atteint de galactosémie ?
- Quel risque ont-ils d'avoir un enfant atteint de myopathie de Duchenne ?
•Réponses
–Quel risque ont monsieur G et madame H d'avoir un enfant atteint de galactosémie ?
Il faut d'abord calculer les risques que les parents soient hétérozygotes.
Quel est le risque que G soit hétérozygote ? E et F sont forcément hétérozygotes puisque leur enfant est atteint.
La probabilité que la parent A ou B soit hétérozygote est de ½ (pour les deux).
Ainsi, la probabilité que G soit hétérozygote = probabilité que A soit porteur et qu'il transmette + probabilité
que B soit porteur et qu'il transmette, soit 1/2 x 1/2 + 1/2 x1/2 = 1/2. Son risque est donc 1/2 (comme ses
parents).
On écarte volontairement la probabilité que les deux parents transmettent le gène (que l'enfant soit homozygote
donc) car les chances sont trop faibles et donc négligeables (et surtout ça simplifie le calcul...).
Quel est le risque pour Mme H d'être hétérozygote ? Étant issue de la population générale, le risque est :
2
√
q²
=
2
√
1/40000
= 2x1/200 = 1/100.
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