L Aromatase, inhibiteurs de l’aromatase et cancers du sein : biologie

La Lettre du Sénologue • n° 45 - juillet-août-septembre 2009 | 11
DOSSIER THÉMATIQUE
L
e rôle des estrogènes dans la prolifération des
tumeurs mammaires hormonodépendantes a
été montré depuis de nombreuses années (1). Il
est aussi clairement établi que des taux élevés d’es-
trone et d’estradiol sont retrouvés dans les tumeurs
du sein de patientes ménopausées alors que l’activité
ovarienne a totalement cessé (2). Des estrogènes
continuent à être synthétisés chez ces patientes par
aromatisation des androgènes d’origine surrénalienne
grâce à une activité aromatase extra-ovarienne. Chez
la femme ménopausée, l’estrone (E1) est synthétisé à
partir d’androstènedione et peut ensuite être trans-
formé en estradiol (E2) par une 17ß hydroxystéroïde
déshydrogénase (3, 4).
L’aromatase est un complexe enzymatique essentiel,
responsable de la synthèse des estrogènes à partir
d’androgènes par décarboxylation du carbone 19
(C19) et aromatisation du cycle A du stéroïde.
Aromatase
L’aromatase, produit du gène CYP19, est un complexe
enzymatique essentiel dont le rôle dans la stéroïdo-
genèse est majeur. C’est une enzyme clé, catalysant
la dernière étape de la stéroïdogenèse, c’est-à-dire
la transformation des androgènes en estrogènes, en
particulier induisant l’aromatisation de l’andro-
stènedione en estrone et de la testostérone en
estradiol (figure). Chez les femmes non ménopau-
sées, la principale source d’estrogènes est l’ovaire ;
chez les femmes ménopausées, quand les ovaires ne
sont plus fonctionnels, une aromatisation se produit
dans le tissu adipeux, l’os, la peau mais aussi le tissu
mammaire normal ou tumoral. Classiquement, les
hormones stéroïdes exercent leur action au niveau
des tissus et organes cibles selon un mode endocrine,
après sécrétion et circulation dans le sang périphé-
rique où elles sont principalement sous forme liée
aux protéines plasmatiques (99 %). Seule une faible
fraction d’hormones actives parvient au niveau des
tissus cibles, définis par la présence de récepteurs
d’estrogènes et/ou de progestérone où elles exercent
leur activité sur un mode endocrine, paracrine ou
autocrine. Cependant, il a aussi été décrit en particu-
lier dans les cancers du sein, une sécrétion intracrine
d’estrogènes permettant d’exercer in situ leur effet,
bien que les concentrations d’estrogènes soient très
faibles (5).
Il n’existe qu’une seule enzyme catalysant les
estrogènes, l’aromatase, liée au réticulum endo-
plasmique. Elle est constituée d’un complexe enzy-
matique comprenant une hémoprotéine cytochrome
P450arom qui convertit un stéroïde en C19 (andro-
gène, le substrat majeur est l’androstènedione) un
stéroïde en C18 (estrogène) contenant un noyau
phénolique (A) et une NADPH-cytochrome P450
réductase qui transfère les équivalents réduits au
CYP450arom (6). Des travaux récents ont permis
de mieux comprendre le mécanisme d’action de
cette enzyme par l’analyse de sa structure en cris-
tallographie, montrant que l’aromatase appartient
à une famille de mono-oxygénases et oxyde, à la
suite d’une cascade de réactions, quelques substrats
androgéniques spécifiques en estrogènes (7). L’an-
drostènedione se lie étroitement et spécifiquement
au site actif de l’enzyme permettant la transforma-
tion de grandes quantités d’estrone.
Le gène codant pour l’aromatase (CYP19) est
situé sur le chromosome 15q21.1. Il est constitué
Aromatase, inhibiteurs
de l’aromatase et cancers
du sein : biologie
Aromatase, aromatase inhibitors and breast cancers: biological aspects
P. de Cremoux*
* Institut Curie, Paris.
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Points forts
Mots-clés
Aromatase
Estrogènes
Cancer du sein
Inhibiteurs
d’aromatase
Métabolisme
de 10 exons. La région codante est régulée par des
promoteurs distincts selon le tissu. Cette régulation
est complexe et des promoteurs spécifiques de tissus
ont été identifiés en amont du gène de l’aromatase.
Ces différents promoteurs incluent les promoteurs
PI.1, PI.3, PI.4, PI.6, PI.7 et PII. Le promoteur PI.1
est présent dans le placenta, alors que le PII est
retrouvé fréquemment dans le tissu ovarien et le
tissu mammaire. Le PI.3 est identifié dans le tissu
adipeux et dans le tissu tumoral mammaire. Les
autres promoteurs sont retrouvés dans les tissus
périphériques (8, 9).
Une activité aromatase est retrouvée dans le tissu
tumoral mammaire et son rôle dans la produc-
tion intratumorale d’estrogènes a été montré
(10). L’augmentation de l’activité aromatase dans
le tissu mammaire tumoral est associée à l’effet
prédominant du promoteur PII. En conséquence, la
production in situ d’estrogènes est régulée par les
glucocorticoïdes ainsi que par la prostaglandine E2
via les isoenzymes de la cyclo-oxygénase (COX-1
et COX-2).
Mode d’action des inhibiteurs
de l’aromatase
Le rôle des estrogènes dans la genèse des cancers
du sein et dans la prolifération des cancers du sein
hormono-sensibles est bien connu ainsi que l’effica-
cité de la privation estrogénique quelles qu’en soient
les modalités dans les traitements des cancers du
sein hormonodépendants. L’effet des estrogènes est
médié par leurs récepteurs nucléaires au niveau des
cellules cibles. En dehors des estrogènes circulants
a été montrée la sécrétion in situ d’estrogènes au
niveau du tissu tumoral et aussi en périphérie ; cette
sécrétion est assurée par les fibroblastes et préadi-
pocytes entourant les cellules épithéliales (11, 12).
Cependant, la qualité encore modeste des anticorps
utilisés fait soupçonner aussi la sécrétion au niveau
des cellules épithéliales tumorales (13, 14). De façon
intéressante, la quantité d’estrogènes au niveau
du tissu tumoral peut être très supérieure à celle
observée au niveau périphérique. Il a été décrit des
sécrétions in situ induisant une synthèse tumorale
Keywords
Aromatase
Estrogens
Breast cancers
Aromatase inhibitors
Metabolism
L’aromatase est l’enzyme clé de la synthèse des estrogènes endogènes chez la femme
Les inhibiteurs d’aromatase sont des molécules majeures dans le traitement des cancers du sein hormone-dépen-
dants.
La meilleure connaissance de la biologie de l’aromatisation des estrogènes au niveau des tissus cibles (normaux et
tumoraux) permet de mieux comprendre le mécanisme d’action des inhibiteurs d’aromatase ainsi que leurs effets
indésirables.
Highlights
Aromatase is the key enzyme
for estrogens synthesis in
women.
Aromatase inhibitors are major
treatment for hormone-depen-
dent breast cancers.
Comprehensive targeting
either in normal tissue or in
breast cancer cells lead to
better understand efficacy and
adverse side effects of aroma-
tase inhibitors.
Figure. Métabolisme des estrogènes.
GLANDE
SURRÉNALE
20,22 desmolase Cholestérol
Progestérone
17 0H progestérone
Androstènedione
Pregnenolone
17 0H Pregnenolone
Déhydroépiandrostérone Testostérone
Minéralocorticoïdes
Glucocorticoïdes
21 hydroxylase
11 hydroxylase
18 hydroxylase
21 hydroxylase
11 hydroxylase
17 hydroxylase
17.20 desmolase
17.20 desmolase
17 hydroxylase
AROMATASE
TISSU ADIPEUX
OVAIRES, SEIN...
Estrone Estradiol
17 cétostéroïde réductase
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DOSSIER THÉMATIQUE
dix fois supérieure à la concentration périphérique
d’estrogènes, et des rapports estradiol/estrone dans
le tissu tumoral deux à trois fois supérieurs chez les
femmes ménopausées que non ménopausées (15).
L’aromatase est l’enzyme clé unique de l’aromatisa-
tion des androgènes en estrogènes et constitue une
cible idéale de blocage périphérique et in situ de la
synthèse des estrogènes chez la femme ménopausée.
Les inhibiteurs de l’aromatase (IA) peuvent être
classés en deux groupes selon leur structure
chimique : les IA de type 1, stéroïdiens, et de type 2,
non stéroïdiens. Les IA de type 1 sont des analogues
du substrat, c’est-à-dire avec une structure andro-
génique, et se lient à l’enzyme de façon covalente.
Ils sont reconnus par le site actif de l’aromatase et
entrent en compétition avec son substrat naturel. Ils
se lient de façon irréversible à l’aromatase, et sont
ensuite convertis en substrats intermédiaires qui,
à leur tour, se lient de façon covalente au site de
liaison de l’enzyme, inactivant ainsi l’enzyme (16).
Il s’agit de l’exémestane. Les IA de type 2 se lient
de façon non covalente à l’enzyme – avec la partie
hème de l’enzyme – et occupent le site de liaison
du substrat, empêchant l’androgène de se lier à son
site catalytique. Cet antagonisme est réversible. Il
s’agit de dérivés triazoles : l’anastrozole et le létro-
zole (tableau).
Ces différences de structure chimique et de méca-
nisme d’action conduisent à quelques différences
d’effet dans les modèles expérimentaux. Il a été
montré dans des modèles de lignées de cellules
mammaires hormonodépendantes MCF7 transfec-
tées par le gène de l’aromatase, que l’exémestane
induisait une déstabilisation de la structure de l’aro-
matase et une augmentation de la dégradation de
l’enzyme par rapport aux cellules non traitées (17). En
revanche, les IA non stéroïdiens stabilisent l’aroma-
tase en entraînant une augmentation de l’expression
de ses ARN messagers (18-20). Cependant, dans
les études cliniques, il a été rapporté que les IA de
types 1 et 2 entraînaient une profonde inhibition de
la sécrétion d’estrogènes chez les patientes méno-
pausées. Les effets à long terme sont cependant peu
évalués. La puissance des différents IA en termes de
blocage de la synthèse d’estrogènes a été évaluée
in vitro. Certaines études rapportent une meilleure
efficacité du létrozole par rapport à l’anastrozole
et l’exémestane (21). Ces données sont supportées
par des dosages d’estrogènes circulants chez des
patientes ménopausées montrant la persistance
de bas niveaux d’estrone et d’estradiol chez les
patientes traitées par anastrozole, mais inférieurs
chez les patientes traitées par létrozole (22). Les
IA de troisième génération sont très spécifiques et
induisent une privation estrogénique profonde sur
les tissus cibles, induisant une inhibition de l’activité
aromatase de plus de 95 % et de plus de 99 % pour
le létrozole (23).
La structure androgénique de l’exémestane et de
son dérivé, le 17-hydroexémestane, pourrait faire
évoquer un effet bénéfique androgénique dans le
cancer du sein. En effet, le dérivé de l’exémestane
correspond à 15 % de la totalité de l’exémestane
circulant, et il se lie avec une haute affinité au niveau
des récepteurs des androgènes (24). Ces récepteurs
sont présents dans environ 60 % des cancers du sein
(25). Les androgènes exercent un modeste effet anti-
prolifératif dans les cancers du sein, cet effet est
médié par ses récepteurs spécifiques. Cependant,
il n’existe pas de preuve de ce concept en clinique
chez des patientes traitée par exémestane.
Autres effets
des inhibiteurs de l’aromatase
Les IA de troisième génération (anastrozole, létrozole
et exémestane) sont de puissants inhibiteurs de la
synthèse des estrogènes, entraînant une diminu-
tion d’environ 96 à 99 % de l’activité de l’enzyme
(26-28). Leurs effets liés à la privation estrogénique
se manifestent aussi au niveau de tissus cibles autres
que le sein, pouvant induire des effets secondaires
indésirables, en particulier au niveau osseux et du
métabolisme des lipides. Les estrogènes induisent
l’expression de l’ostéoprotégérine qui elle-même
inhibe la différenciation ostéoclastique induite par
rank ligand (29, 30). Par ailleurs, les estrogènes
inhibent l’apoptose des ostéoclastes (31). La priva-
tion estrogénique entraîne une disparition de ces
effets protecteurs sur l’os. La privation estrogénique
entraîne aussi la production de cytokines (IL1, IL6
et TNF) qui induisent une différenciation ostéoclas-
tique. Tous ces effets concourent à une augmen-
tation majeure de la résorption osseuse (32). Les
effets ostéoarticulaires des IA sont également liés à
la privation estrogénique induite par les IA, mais leur
mécanisme n’est qu’en partie élucidé. On retrouve
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Tableau. Inhibiteurs de l’aromatase.
DCI Nom
commercial
Structure Type
Exémestane Aromasine®Stéroïdienne 1
Anastrozole Arimidex®Non stéroïdienne 2
Létrozole Fémara®Non stéroïdienne 2
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Les inhibiteurs de l’aromatase dans le cancer du sein
DOSSIER THÉMATIQUE
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des récepteurs d’estrogènes (REα et en particulier
REβ) ainsi que d’aromatase au niveau des chondro-
cytes ainsi que dans la membrane synoviale (33),
montrant que le cartilage et les membranes syno-
viales sont aussi sous la dépendance des estrogènes.
Il a été montré une production in situ d’estrogènes
(E2) au niveau des chondrocytes et cette production
stimule la prolifération des chondrocytes et une
protection vis-à-vis de l’apoptose. Le létrozole inhibe
la sécrétion de E2 par les chondrocytes et inhibe la
prolifération des chondrocytes induits par E2 (34).
Dans des modèles in vivo (rats), les animaux ovariec-
tomisés ont une érosion du cartilage (35).
Évalué chez un modèle de rat femelle ovariecto-
misé par la quantification du cholestérol total, des
triglycérides et de l’activité lipoprotéine lipase,
l’anastrozole n’a aucun effet sur le métabolisme
des lipides (36). Une autre étude montre que l’exé-
mestane, et non le létrozole, diminue de façon signi-
ficative l’augmentation des taux de cholestérol et
de LDL-cholestérol induits par l’ovariectomie chez
ces mêmes rats (37). Les résultats montrent sur des
modèles précliniques des différences qui doivent
être confirmées chez l’homme.
Conclusion
Ces dernières années, les inhibiteurs spécifiques de
l’aromatase ont été un apport majeur dans le traite-
ment des cancers du sein hormonodépendant. Après
plusieurs années d’utilisation persistent encore des
questions quant à la stratégie d’utilisation de ces molé-
cules pour une meilleure efficacité en tenant compte
des effets secondaires indésirables à court et à long
termes. Les mécanismes d’action sont bien connus.
Cependant, de nombreux points restent encore à
élucider quant à la physiopathologie des effets indési-
rables de ces molécules, qui ne sont pas complètement
extrapolables directement d’une molécule à l’autre. ■
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